CRISIS ASMÁTICA SEVERA - Manejo en Terapia Intensiva -

Transcripción

1 CRISIS ASMÁTICA SEVERA - Manejo en Terapia Intensiva - Autores: Dr. Miguel Curone, Lic. Alfredo Kamegawa, Dr. Alejandro Gómez, Dr. Fernando Villarejo, Dr. Ignacio Moine, Dr. Juan José Varela. Avalado por el Comité de Docencia y Comité de Riesgo de Swiss Medical Group. Estas guías constituyen una serie de recomendaciones de tipo general que no reemplazan el buen juicio del médico en el tratamiento de cada caso en particular.

2 Definición: Desorden inflamatorio crónico e intermitente de la vía aérea en el cual muchas células y mediadores celulares juegan un rol. La inflamación crónica está asociada con una hiperrespuesta de la vía aérea, que lleva a episodios recurrentes de sibilancias, respiración corta, tos y alteraciones del tórax, particularmente en horario nocturno o temprano por la mañana. Estos episodios están habitualmente asociados con obstrucción de la vía aérea diseminada pero variable, la cual es frecuentemente reversible espontáneamente, o post tratamiento. Estado asmático: es el que no responde rápido a la terapéutica intensiva. Asma casi fatal: es la crisis asmática de riesgo casi vital (NFA); se refiere a una crisis asmática que progresa a Insuficiencia Respiratoria Aguda. Asma fatal: asociada con la insuficiencia respiratoria. Se produce un paro cardiorrespiratorio, anoxia cerebral, o una complicación por el tratamiento, por ej.: barotrauma, neumonía asociada al respirador, etc. Gravedad del asma: Se clasifica de acuerdo a la complejidad de tratamiento requerido para lograr un control adecuado de los síntomas, la terminología asma severa es confusa porque: severidad es también usado para describir la magnitud de la obstrucción de la vía aérea o de la intensidad de las sibilancias. Signos de severidad: Cianosis. Disnea, con fragmentación de la palabra y/o incapacidad de hablar. Tos inefectiva. Frecuencia respiratoria > 30 por minuto. Frecuencia cardiaca > 110 l por minuto. Pulso Paradojal > 25 mm Hg. PEF a 30% del máximo conocido o a 150 l/min, si no se conocen datos previos. Sibilancias o silencio auscultatorio. Alteración del estado de conciencia.

3 Valoración inicial: Antecedentes - ARM previa. Examen físico - Auscultación (pulmonar y cardiaca). Mecánica respiratoria (uso de músculos accesorios). Estado de conciencia (score coma de Glasgow). Monitoreo de signos vitales. PEF o FEV1. Saturación de oxígeno (transcutánea). Gases en sangre arterial, estado Acido / Base (en caso de urgencia). Rutina de laboratorio completa. Imágenes: radiografía de tórax y de senos paranasales. Presunción de foco infeccioso rinosinusal, tomar cultivos de secreciones y comenzar con ATB empíricos (aminopenicilinas vía endovenosa). Presunción de foco infeccioso pulmonar; típico y/o atípico; tomar cultivo de secreciones bronquiales por esputo y/ o aspiración bronquial, marcadores serológicos y comenzar tratamiento con ATB empíricos (Para mayor información, consulte la guía de Neumonía de la comunidad). Tratamiento inicial: Se coloca al paciente en posición adecuada (semi sentado, la cabeza en posición neutra o hiper- extensión). Paso 1 1. Oxígeno para lograr la saturación de O 2 > 90% (máscara Venturi entrega una concentración de entre 24% al 50% deo 2 ). 2. Terapia inhalatoria: Inhalar beta agonistas selectivos, de acción rápida continua por una hora; Salbutamol (de 0.5 a 10 mg/hs) máximo: 25 mg/hs. (Nivel de evidencia A).

4 Bromuro de Ipratropio en situaciones específicas, como ser: hipersecretores, limitación de uso de los B2 adrenérgicos (cardiopatías, reflujo gastroesofágico): 500µg/ vial SL al 0.02% (Nivel de evidencia B). 3. Glucocorticoesteroides sistémicos vía endovenosa si no hay respuesta inmediata, o si el paciente tomó recientemente glucocorticoides por vía oral, o si el episodio es grave (Hidrocortisona de 200 mg cada 6 hs. vía endovenosa). (Nivel de evidencia A). Respuesta clínica entre 6 y 12 hs. Paso 2 1, 2 y 3 más: 4. Teofilina. No se recomienda su uso de rutina, tiene un rol mínimo como broncodilatador y efectos colaterales graves. Solo en crisis graves que no responden al tratamiento habitual (Nivel de evidencia B). Dosis: 5 mg/kg en 20 minutos; endovenosa. 5. Sulfato de magnesio: inhlado-95 mg en 3 ml sol. salina o sol. al 3.2 % cada 20 minutos, total 4 dosis. Infusión: 1 a 2 gr cada 20 min (no recomendado). (Nivel de evidencia B). 6. Kinesioterapia respiratoria. 7. Evitar sedación (contraindicado en el tratamiento de una exacerbación).

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6 Todos los estudios están a favor de la ventilación mecánica no invasiva para evitar la ventilación mecánica invasiva en los pacientes con falla respiratoria hipercápnica, no hay evidencia actual sobre la falla respiratoria hipoxémica. Objetivos de la ventilación mecánica no invasiva (VNI): Los objetivos son: Aumentar la ventilación alveolar. Corregir los gases en sangre arterial. Disminuir el trabajo respiratorio, aliviar la sensación de disnea. Abolir la necesidad de intubación endotraqueal. Estos objetivos llevarían a una disminución de la frecuencia cardiaca y estabilidad hemodinámica. Además, la VNI permite la comunicación del paciente, así como preservar el mecanismo de la tos para eliminar secreciones, y conservar la vía oral para la alimentación. Estos últimos aspectos se consiguen mejor con el uso de la máscara nasal. Las complicaciones frecuentes son la aparición de lesiones por presión debido a la máscara, y la posibilidad de presentar aerofagia y gastroparesia. Las limitaciones más frecuentes son la intolerancia de la máscara, la presencia de fugas, alteraciones de la conciencia, agitación y dificultades para dormir. Las contraindicaciones para el uso de la ventilación no invasiva son la presencia de sinusitis, fractura de los huesos de la cara, lesiones en la laringe, tráquea o esófago, inestabilidad hemodinámica, isquemia miocárdica y arritmias graves. Preparación del paciente: Elegir la máscara que mejor se le adapte al paciente individual. Información sobre la técnica a emplear. Incorporar el cabezal a 45º y acomodar al paciente. Proteger con placas de hidrocoloides las zonas de presión sobre la cara. Retirar prótesis dentales. No es necesario colocar una sonda nasogástrica. Sujetar manualmente la máscara y observar la efectividad de la ventilación. Colocar el arnés cuando la ventilación sea efectiva, sin retirarnos.

7 Programación inicial del ventilador Modo CPAP, VNI. Fio2 para mantener una saturación arterial > de 90% Peep inicial de 4 cm H2O (modo CPAP) Trigger al nivel más sensible evitando el auto ciclado. A continuación se programa la presión para conseguir un Vt de 7 ml/kg, FR < 25 resp/min y confort del paciente. Se ajustan las alarmas del ventilador: Volumen minuto minimo: 5 L/min. Volumen minuto máximo: 15l/min. Frecuencia respiratoria máxima. 35 resp/min. Alarma de ventilación de apnea: No superior a 15 seg. Ventilación mecánica invasiva El asma aguda grave que precisa ventilación mecánica se encuentra entre las enfermedades más difíciles de tratar. El aumento de la resistencia de las vías aéreas debido a broncoespasmo, edema de la mucosa y secreciones espesas hace que el atrapamiento aéreo sea inevitable, y que se requiera presiones inspiraciones muy altas para suministrar el volumen circulante programado. De ahí que las principales preocupaciones durante la ventilación del estado asmático sean la peep i (auto peep) y el barorauma. Aunque se generan presiones pico muy altas, como consecuencia del aumento de la resistencia de la vía aérea y del uso de flujos inspiratorios elevados, aún debe mantenerse la presión meseta (pr. plateau) por debajo de 30 cm de H 2 O mediante la inducción de hipercapnia permisiva de ser necesario, ya que la posibilidad de desarrollar barotrauma y trastornos hemodinámicos sobrepasan los riesgos de la hiperventilación. La reducción del volumen circulante, el descenso de la FR, el acortamiento del tiempo inspiratorio mediante el incremento del flujo inspiratorio o el empleo del patrón de flujo constante reducirán la peep i, al prolongar el tiempo espiratorio. La aplicación de peep estaría indicada para contrarrestar la auto peep. Cuando la gravedad de la crisis asmática disminuye, puede cambiarse la modalidad a ventilación controlada por presión, ya que en este modo el tiempo inspiratorio no finaliza cuando se activa la alarma de alta presión, como ocurre con la ventilación controlada por volumen.

8 ANEXOS Anexo I: Ventilación mecánica NO invasiva en asma bronquial. Hay marcada evidencia que soporta el uso de ventilación no invasiva (VNI) en la exacerbación de EPOC. En las crisis de asma bronquial los trabajos son escasos, de pocos pacientes y resultados inconclusos. Las exacerbaciones en el asma suelen ser de diferente intensidad, y una evaluación o tratamiento inadecuado pueden conducir a una situación potencialmente letal. Las herramientas terapéuticas se basan principalmente en broncodilatadores y antiinflamatorios. Hay un grupo de pacientes, principalmente aquellos con severa obstrucción, que generan flujos muy bajos y presentan una actividad de los músculos respiratorios disminuida por fatiga; en quienes existe un tiempo limitado de manejo antes de que sobrevenga el paro respiratorio. A su vez, estos flujos respiratorios muy bajos limitan la efectividad del tratamiento inhalatorio. En este contexto de deterioro inminente, donde podemos aplicar VNI, no como una opción a la ventilación invasiva sino como un paso previo a la misma. Efectos de la VNI en el asma bronquial: Fisiopatología: Las ventajas del tratamiento broncodilatador inhalado en asma agudo han sido ya demostradas. Uno de los inconvenientes en las crisis severas, es lograr una distribución adecuada de la medicación inhalada en la vía aérea de estos pacientes con muy bajos flujos respiratorios. Mientras el paciente es tratado con VNI, la medicación nebulizada lograría una mejor distribución en el árbol bronquial. Además, la VNI protege de los efectos deletéreos sobre la ventilación de la oxigenoterapia y el tratamiento ansiolítico de ser necesario. En VNI se adecúan presiones inspiratorias y espiratorias. Las inspiratorias (PSV o IPAP según el aparato respirador que se utilice) optimizan el volumen corriente, controlan o estabilizan la hipercapnia y apoyan los músculos inspiratorios evitando su fatiga. Las presiones espiratorias (CPAP o EPAP), mejoran la desigualdad ventilación perfusión y actúan sobre el inicio de la inspiración compensando el auto peep, y de esta manera disminuyendo el tiraje y el esfuerzo muscular.

9 Auto peep es la presión positiva alveolar al final de la espiración, en estos pacientes asmáticos con crisis severas, se produce por el volumen de aire atrapado en los pulmones debido a espiraciones incompletas, producto de la elevada resistencia de la vía aérea a los flujos espiratorios, con necesidad de terminar la espiración e inspirar antes de vaciar completamente el aire previamente inspirado. Este aire retenido en los alvéolos que produce presión positiva alveolar, lleva a que al iniciar la inspiración para lograr flujo de la boca hacia los alveolos, sea necesario un esfuerzo inspiratorio importante que venza inicialmente la presión positiva, generada por el aire retenido en los alveolos (auto peep), para recién luego lograr negativizar la presión alveolar y generar así flujo inspiratorio. Este primer momento, donde el esfuerzo inspiratorio intenta bajar la presión alveolar, sin lograr aun negativizarla y generar el flujo correspondiente, se traduce clínicamente en tiraje. La maniobra de asistir con presión espiratoria no invasiva el inicio de la inspiración, en el paciente asmático, es sumamente delicada y variable. En estos pacientes despiertos no se puede medir el auto peep, y una presión espiratoria mayor que el auto peep incrementaría el atrapamiento aéreo del paciente. En VNI se debe evaluar clínicamente la presencia y severidad del auto peep, la manera es determinando la presencia o no de tiraje y la coordinación del paciente con el gatillado de la máquina. Pero como anticipamos, estos pacientes presentan rápida mejoría o deterioro intratratamiento por lo que la presión espiratoria necesaria puede variar en más o menos. Se aconseja ventilar con VNI estos pacientes permitiendo un mínimo tiraje, asegurarnos mantenernos bajo los niveles de auto peep. Con respecto a la interfase se recomienda usar máscaras faciales, ya que se adecuan mejor al paciente en insuficiencia respiratoria severa y nos permiten nebulizar los medicamentos. Evidencia de utilización Un reciente análisis Cochrane concluyo que la evidencia para el uso de VNI en asma aguda es promisoria pero controvertida. La British Thoracic Society Standards of Care Committee refiere que la VNI no debería ser usada rutinariamente en asma agudo, pero que se podría considerar intentarla en pacientes que no responden prontamente al tratamiento convencional.

10 Conclusiones La VNI no está indicada para utilizar de rutina en crisis asmática, y su utilidad se limitaría a ciertos casos cuidadosamente seleccionados por personal experimentado con claros conocimientos fisiopatológicos, experiencia en su uso y en condiciones de estrecha vigilancia, para asegurar NO retrasar el inicio de VM invasiva. En líneas generales se evaluaran pacientes con condiciones no más que moderadas ; FR de 25 a 30 por minuto, empleo de músculos accesorios, dificultad en el habla, etc.; ph de 7.25 a 7.35 y PCO2 de 45 a 55 mm Hg. Excluir pacientes con fracaso respiratorio agudo inminente, con incapacidad de proteger su vía aérea. Anexo II: Ventilación mecánica invasiva en asma bronquial. En los últimos años el pronóstico de los cuadros severos de asma ha mejorado, disminuyendo el número de complicaciones y muertes. Esto es particularmente aplicable a los pacientes sometidos a ventilación mecánica Invasiva a partir de la utilización de nuevas modalidades ventilatorias, como la hipoventilación controlada. De acuerdo a diferentes datos publicados, entre el 4 a 7% de los asmáticos hospitalizados deben ingresar a la UCI y de ellos, entre un 10 y 30% requerirán intubación endotraqueal y ventilación mecánica. La mortalidad hospitalaria en este grupo de pacientes oscila entre un 7 y 10%; desde que se aplican estas nuevas formas de ventilación. Es importante destacar que, en aquel enfermo que requirió ventilación mecánica invasiva, este sólo antecedente será suficiente para considerar las futuras exacerbaciones que pudiera padecer como potencialmente severas y eventualmente mortales. Fisiopatología: Los objetivos claves de la ventilación mecánica son procurar una adecuada oxigenación y mantener en un nivel aceptable el grado de atrapamiento aéreo que lleva a la hiperinsuflación dinámica cuyas consecuencias deletéreas son la principal causa de morbilidad - mortalidad de estos pacientes (más que la enfermedad en sí misma).

11 La hiperinsuflación dinámica se produce como consecuencia del aumento en la resistencia al flujo espiratorio, la cual es significativa en asmáticos con obstrucción severa, y esto hace que dicho flujo sea más lento, no permitiendo la salida de todo el aire de los alvéolos durante la fase espiratoria, y que el pulmón alcance su volumen de reposo normal a nivel de la CRF, comenzando la inspiración siguiente. El gas atrapado genera presión adicional al final de la espiración, llamada peep intrínseca (peep i ) o auto peep. Por la hiperinsuflación cae la distensibilidad pulmonar, aumenta la presión de retroceso elástico, aumenta la carga umbral inspiratoria y hay aplanamiento diafragmático. Todo ello impone un aumento significativo del trabajo respiratorio. Otro efecto de la hiperinsuflación es el aumento del espacio muerto (Vd/Vt), responsable en parte de la hipercapnia que presentan estos pacientes. Las consecuencias más temidas son la hipotensión arterial severa, por disminución del retorno venoso, y el barotrauma. Indicaciones de asistencia respiratoria mecánica: Las indicaciones precisas de la Asistencia Respiratoria Mecánica Invasiva son las situaciones de coma y paro respiratorio (o cardiorrespiratorio). Sin embargo, y dependiendo del juicio clínico, su utilización no debiera retrasarse en caso de que se percibiera falta de respuesta rápida al tratamiento acompañada de los signos que presagian paro respiratorio tales como: bradicardia, alteración del estado mental (confusión, somnolencia), signos de agotamiento diafragmático (respiración paradojal), tórax silente o alteración gasométrica severa (hipoxemia refractaria a la administración de oxígeno o hipercapnia con acidosis). Algunos autores opinan que, aunque el paciente presente hipercapnia, es posible retrasar la intubación siempre que conserve el sensorio y tenga capacidad de realizar esfuerzos inspiratorios. En estos pacientes una prueba de ventilación no invasiva (VNI) puede intentarse antes de llegar a la ventilación convencional. Intubación traqueal: La intubación del asmático es una circunstancia clave y deben tenerse en cuenta varios aspectos al momento de realizarla.

12 En este sentido hay que tratar de utilizar el tubo de mayor calibre posible ya que hará resistencia en serie con las vías aéreas, de tal manera que si se coloca un tubo muy pequeño se corre riesgo de que incremente el atrapamiento aéreo o hiperinsuflación dinámica. Un tubo grande facilita además, la remoción de secreciones. Siempre que sea posible se usará la vía oro-traqueal, ya que en los asmáticos es frecuente la existencia de sinusitis o pólipos nasales por lo que no es conveniente la intubación naso traqueal. Es común que durante este procedimiento se pueda generar hipotensión por una interacción entre la hiperinsuflación dinámica, hipovolemia (común en las crisis asmáticas severas por la disminución del aporte vía oral y el aumento de las pérdidas insensibles) y drogas sedantes (que son relajantes del músculo liso y disminuyen la actividad simpática). Prevenir la hipotensión administrando 1-2 L de solución de cristaloides puede ser, por consiguiente, una buena medida. Es conveniente que la intubación se lleve a cabo bajo laringoscopía directa con sedación profunda (con midazolan, propofol, etc.) y, si se requiere, usar relajantes musculares de acción fugaz (succinilcolina). Luego de la intubación, la ventilación manual no debe ser muy enérgica dado que puede agravar la hiperinsuflación dinámica. Si se ventila con una frecuencia respiratoria relativamente alta, antes de que termine de salir el aire de la ventilación precedente, estará ingresando aire nuevamente. Sedación y relajación del paciente ventilado: (Para mayor información, consulte la guía de Sedación, analgesia, bloqueo neuromuscular y delirium en UCI) En el pasaje de la ventilación manual a la ventilación mecánica deben mantenerse las medidas destinadas a evitar la hiperinsuflación y sus consecuencias deletéreas. Esta modalidad ventilatoria protectiva no resulta confortable para el paciente despierto, por lo que una adecuada sedación juega un rol fundamental. La sedación permite, más allá de una mejor adaptación del paciente a la ventilación, un menor consumo de oxígeno y una menor producción de anhídrido carbónico por disminución del trabajo de los músculos respiratorios. La asistencia respiratoria mecánica y demás maniobras invasivas que habitualmente se implementan en los pacientes críticos generan estímulos dolorosos, es por ello que estos

13 enfermos requieren también de medicamentos con capacidad analgésicas tales como los opiáceos, morfina y derivados. Siempre que sea posible, la relajación muscular debe ser evitada en el asmático ventilado. La relajación muscular suele asociarse de manera significativa con miopatía, en la que posiblemente también interactúen las altas dosis de esteroides. Esta situación puede derivar en una prolongación de la ventilación mecánica con dificultad en la desvinculación, o en rehabilitaciones posteriores muy prolongadas. De ser necesaria la relajación, la cual siempre debe ir acompañada de una buena hipnosis para que el paciente no perciba la parálisis, se pueden utilizar drogas conocidas como bloqueantes neuromusculares de acción intermedia tales como el Pancuronio, Vecuronio, Atracurio o Cisatracurio, siendo más conveniente éste último debido a que genera menos cantidad de un metabolito potencialmente tóxico como es la laudanosina. Además produciría menor liberación de histamina. Los relajantes musculares pueden administrarse en bolos intermitentes o en infusión endovenosa continua. Esta última modalidad requiere que los relajantes musculares sean interrumpidos periódicamente (cada 4 ó 6 hs) para evitar acumulación de droga. Por la misma razón, un período de interrupción diario es necesario cuando se usan sedantes en altas dosis. Programación del respirador: Una vez conseguida la adaptación paciente - respirador, la modalidad ventilatoria protectiva (para evitar la hiperinsuflación en niveles peligrosos), estará destinada a proporcionar el tiempo suficiente para que se pueda exhalar la mayor cantidad aire posible de los alvéolos durante la fase espiratoria. Ello puede lograrse aumentando el tiempo espiratorio (TE) mediante volúmenes corrientes (Vt) bajos, frecuencias respiratorias bajas y/o acortando el tiempo inspiratorio (TI) a través del aumento en la velocidad del flujo inspiratorio (FI), el cual varía según se usen ondas de flujo cuadradas o desaceleradas. Puede suceder que cuando se aumente la velocidad de FI, aumente la presión pico de la vía aérea. Esto no implica riesgo de barotrauma ya que la misma no refleja la presión de los alvéolos (a diferencia de la presión plateau). Si bien varios autores recomiendan la onda de flujo constante, la desacelerada permitiría una distribución del aire más uniforme. La efectividad del aumento de velocidad del flujo inspiratorio disminuye a medida que disminuye la ventilación minuto.

14 Parámetros de ventilación seguros, según diferentes publicaciones, para un adulto promedio, serían por ejemplo: Volumen corriente de 5-8ml / Kg de peso, frecuencia respiratoria entre 8 a 14 respiraciones por minuto y un FI entre 60 y 100 L/min. Cuando se usan ondas de flujo cuadradas las velocidades de flujo equivalentes a programar serán menores. Los modos ventilatorios recomendados para iniciar la ventilación son los controlados por volumen o presión. Si bien este último es preferido por algunos autores, ya que permite controlar la presión alveolar minimizando los riesgos de auto-peep y barotrauma, tiene la desventaja de que necesita un control cercano del volumen corriente espirado (que puede variar rápidamente por cambios en la resistencia de la vía aérea, neumotórax, atelectasias, etc.) y también podría predisponer a la asincronía paciente-respirador. La FiO2 será del 100% cuando se conecta el paciente al respirador, pero luego se disminuirá al nivel necesario para mantener una saturación de oxígeno de 92% o mayor. El uso de peep extrínseca es de utilidad discutida en el asma. En líneas generales no se recomienda usarla ya que puede favorecer la hiperinsuflación. Con esta modalidad ventilatoria es probable, aunque no siempre ocurre, que aumente la PaCO2. Esto recibe el nombre de hipercapnia permisiva, pudiendo permitirse niveles de PaCO2 cercanos a los 80 mmhg, siempre que el incremento del anhídrido carbónico no ocurra de manera abrupta. Esto debe cuidarse especialmente en aquellos pacientes que hayan sufrido paro cardiorrespiratorio, hipotensión o hipoxemia severas que puedan haber generado edema cerebral post anóxico e hipertensión endocraneana. La hipercapnia de los asmáticos también puede ser consecuencia del aumento del espacio muerto por la hiperinsuflación dinámica. Tampoco resulta significativamente deletéreo para el enfermo un ph arterial de 7,15-7,20. A la acidosis respiratoria aguda puede agregarse un componente metabólico relacionado con un incremento del ácido láctico. El mecanismo fisiopatogénico responsable es motivo de controversia. No tendría que ver con la hipotensión, la hipoxemia o el trabajo de los músculos respiratorios aumentado, sino más bien con que las dosis altas de ß agonistas estimulan la glucógenolisis, la gluconeogénesis y la lipólisis con producción depiruvato y lactato.

15 Monitorización del atrapamiento aéreo Es conveniente vigilar algunos parámetros que son directamente proporcionales a la hiperinsuflación, tales como la peep i o auto peep y la presión plateau (PPl). La peep i representa la presión de los alvéolos al final de la espiración y se obtiene ocluyendo el puerto espiratorio en este momento del ciclo respiratorio, o sea al final de la espiración (Maniobra estática de medición). La presión plateau estima la presión alveolar al final de la inspiración y se determina a través de una pausa inspiratoria (de al menos 0.4 seg.) al final de la inspiración. Ambas mediciones (peep i y PPl) debieran evaluarse con el paciente relajado. Estos parámetros pueden verse afectados por la distensibilidad de la caja torácica o por la existencia de sectores de la vía aérea muy obstruidos que no se comuniquen con la vía aérea central; a pesar de dichas limitaciones es aconsejable mantener una PPl < 30 cmh2o y una peep i < 15 cmh2o. Otra manera de cuantificar la hiperinsuflación dinámica es con la medición del volumen de final de inspiración (VEI) que corresponde al volumen de aire espirado luego de una apnea de al final de una inspiración (suma el volumen corriente ofertado durante la inspiración precedente más un volumen adicional resultante de la hiperinsuflación por encima de la CRF). Conviene que el VEI esté por debajo de 1,4 L en un adulto promedio. Esta medida es poco utilizada ya que requiere de un paciente relajado y de un espirómetro de volumen. También es posible cuantificar la peep i a través de la nueva tecnología de los respiradores microprocesados. Formas prácticas de sospechar la presencia de hiperinsuflación, son: Auscultación de sibilancias hasta el final de la espiración, o auscultar el inicio de la inspiración antes de finalizar la espiración previa. Observar la onda de flujo espiratorio cuando se inicia la fase inspiratoria en la curva en las curvas flujo/ tiempo o flujo/ volumen.

16 Terapia farmacológica y otras medidas terapéuticas durante la ventilación mecánica invasiva Durante la ventilación mecánica debe continuarse el tratamiento farmacológico (B2 agonistas, anticolinérgicos, esteroides sistémicos). La utilización de medicación inhalatoria en aerosol encuentra varias barreras para llegar al sector de la vía aérea en el que resulta útil, como pueden ser el tubo endotraqueal, los circuitos del respirador, el calor y la humedad en dichos circuitos, etc. La manera ideal de administrar este tipo de terapia sería con aerocámara ubicada a unos 15 cm del tubo endotraqueal, utilizando entre 4 y 6 disparos de broncodilatadores cada 4 hs, aunque pueden llegar a ser necesarios de 8 a 12 disparos por hora (dosis mayores que las de los pacientes no intubados). Tener presente que los nebulizadores presentan mayores riesgos de contaminación bacteriana. La humidificación es un aspecto muy importante y se prefieren los humidificadores activos. Los intercambiadores de calor y humedad pueden agregar resistencia y aumento del espacio muerto al circuito. No deben practicarse aspiraciones si no se observan secreciones, y no están aconsejadas algunas maniobras kinésicas como la percusión torácica. Retirada de la Ventilación Mecánica Invasiva A medida que mejora el paciente el soporte ventilatorio debe ser gradualmente retirado, reprogramando el respirador a modos de ventilación asistidos, procurando que el esfuerzo del paciente sea mínimo y que no se presente asincronía, lo que permitirá retirar la sedación. Cuando el enfermo comienza con esfuerzos inspiratorios espontáneos se puede utilizar presión de soporte (PSV), sin embargo esta modalidad ventilatoria puede resultar inconveniente ya que no todos los respiradores proveen una velocidad de flujo que se adapte a las demandas ventilatorias de este tipo de pacientes, los que además suelen prolongar excesivamente el tiempo inspiratorio, y ello puede derivar en asincronía. Una vez interrumpida la sedación suele haber excitación, intolerancia al tubo o reagudización de la crisis por lo que es conveniente que este período dure lo menos posible.

17 Si se hace una prueba con tubo en T, previa a la extubación, la misma no debe prolongarse demasiado ya que puede implicar un trabajo respiratorio excesivo por la resistencia adicional que impone el tubo endotraqueal. La duración promedio de esta prueba pudiera rondar los 30 minutos. Durante las horas posteriores a la extubación la vigilancia debe ser estrecha porque pueden presentarse exacerbaciones precoces, laringoespasmo u otras complicaciones. Conclusiones La exacerbación severa de asma con necesidad de ventilación mecánica invasiva es una situación potencialmente reversible, sin embargo la aplicación de modalidades ventilatorias no adecuadas puede derivar en niveles importantes de morbilidad y mortalidad. Es clave, entonces, que quien esté a cargo del tratamiento de estos pacientes entienda los mecanismos que llevan al atrapamiento aéreo e hiperinsuflación dinámica y su monitorización a fin de limitar sus consecuencias deletéreas. Anexo III: Situaciones especiales - Asma y embarazo El asma bronquial es la complicación respiratoria más frecuente en el curso del embarazo y afecta del 0.4 al 1.3 % de las gestantes. Muchos autores refieren que la tercera parte de las pacientes asmáticas empeoran durante la gestación, la falta de control durante el mismo puede producir tanto complicaciones fetales como maternas. La mayoría de los medicamentos para el asma son seguros durante el embarazo, y un buen control del asma reduce los riesgos de exacerbaciones graves a niveles habituales. Disnea, tos y sibilancias espiratorias son síntomas habituales. La presencia de silencio auscultatorio implica mayor broncoespasmo. Con el esfuerzo espiratorio se agrega el pulso paradojal y taquicardia. La hipocapnia persistente condiciona alcalosis respiratoria, con niveles de ph >7.48, resulta en disminución del flujo útero-placentario por vasoconstricción; pero cuando la pco2 aumenta a valores de mm Hg se relaciona con la hipo ventilación alveolar, y comienza a desarrollarse acidosis respiratoria. El mejor método objetivo para evaluar la gravedad de una crisis, es el pico flujo espiratorio (PEF). Estos valores no se modifican durante todo el embarazo y no difiere de los valores en no gestantes.

18 FARMACOCINÉTICA La embarazada que cumple los signos de severidad, ingresa a UCI. El objetivo es asegurar la oxigenación materna, no usar depresores del estado de conciencia y del centro respiratorio. El tratamiento de urgencia se basa en Beta agonistas selectivos inhalados y corticoides y no difiere del indicado en mujeres no gestantes. La ausencia de respuesta al tratamiento define la presencia mal asmático. Anexo IV: Fármacos Los Beta 2 agonistas selectivos de acción corta inhalados son el tratamiento de elección de la crisis asmática (Evidencia A). Se recomienda su uso en altas dosis y administrados de forma precoz y repetida; dosis e intervalos de la administración dependerán de la gravedad y respuesta del paciente. Aproximadamente el 70% de los casos responde al tratamiento con beta2 agonistas al cabo de 1 hora. SALBUTALMOL Nivel de evidencia A FARMACODINAMIA: Receptor beta2 selectivo de acción corta. Acción BD por estimulación selectiva de los receptores beta adrenérgicos, vía adenilciclasa, incrementando el AMP-cíclico y 5-AMP; en pulmones, útero y músculo liso vascular. Acción BD por relajación del músculo liso bronquial. Ver Anexo V. Absorción: Gradual desde la mucosa respiratoria, sin embargo es mayormente deglutido y absorbido por el tracto GI. Distribución: No cruza la barrera HME. Metabolismo: Hepático, a componentes inactivos. Excreción: Rápida en orina y heces. El 70% sin cambios en orina, más metabolitos. Un 10% en las heces. Vida media de eliminación es de aproximadamente 4 hs. Contraindicación: Hipersensibilidad a la droga y/o componentes. Tener precaución en desórdenes cardiovasculares, diabetes mellitus, hipertiroidismo o respuesta inusual a adrenérgicos. Test de laboratorio: Puede producir aumento transitorio de las glucemias e hipokalemia. Reacciones adversas: Hipersensibilidad, hipokalemia, síndrome simpaticomimético. Sobredosis: Usar beta bloqueantes selectivos, como ser metoprolol. Hemodiálisis no es apropiado. Dosis: Nebulización: 0.25 a 5 mg cada 4 a 6 hs. (20 gotas= 1 ml = 5 mg). Forma continua: 0.5 a 10 mg/ hs. Dosis máxima: 25 mg/ hora. MDI (aerosol), 4 a 6 puff / cada 4 a 6 hs.

19 FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA BROMURO DE IPRATROPIO Nivel de evidencia B FARMACODINAMIA: Acción anticolinérgica por antagonismo y bloqueo del receptor colinérgico-muscarínico sobre el músculo liso bronquial, lo cual previene el incremento intracelular de los niveles de GMP-cíclico. Ver Anexo V. Posee además acción sinérgica con los B2-agonistas; siempre se debe utilizar en combinación. (Nivel de Evidencia B). Absorción: Efecto sitio específico local, no es absorbido dentro de la circulación sistémica. Efectos comienzan a los minutos, por lo que no debe usarse como único BD. Distribución: Local. Metabolismo: Hepático, vida media de eliminación de 2 hs. Excreción: La mayor parte de la dosis es excretada sin cambios en las heces. Contraindicación: Hipersensibilidad a atropina y derivados; hipersensibilidad a lecitina de soja o alimentos referidos con soja o maní. Tener precaución en glaucoma de ángulo cerrado, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical. Test de laboratorio: Ningún efecto reportado. Reacciones adversas: Síntomas anticolinérgicos. Sobredosis: No es bien absorbido sistémicamente después del uso en aerosol. Dosis: Nebulizaciones: 500 µg (vial) con salbutamol. MDI 4 a 6 puff cada 4 a 6 hs. CORTICOIDES: HIDROCORTISONA - Nivel de evidencia A FARMACODINAMIA: Adrenocorticoide con propiedades glucocorticoideas y mineralocorticoidea. Modulan (+) el R beta2 y ( ) el R alfa. El mecanismo de acción molecular es a través de estimulación de receptores glucocorticoides, lo cual produce una alteración en la producción de RNA mensajero que aumenta o disminuye la síntesis proteica. Por esta regulación del GEN y síntesis proteica su efecto clínico NO es inmediato y aparentemente requiere de varias horas para ser expresado. Absorción: Rápida después de vía oral o endovenosa. Efecto pico en 1 a 2 hs. Distribución: Rápida remoción sanguínea, distribuido a órganos sólidos. Se une a proteínas plasmáticas, solo la forma libre es ACTIVA. Cruzan la barrera placentaria y aparecen en la leche materna. Vida media biológica es de 8 a 12 hs. Metabolismo: Hepático a glucurónido y metabolitos sulfato. Excreción: Metabolitos inactivos y cantidades no metabolizadas son excretadas por riñón. Pequeñas cantidades por las heces. Contraindicación: Enfermedad ulcerosa gastrointestinal, desórdenes tromboembólicos, psicosis, algunas infecciones virales y granulomatosa, diabetes e hipotiroidismo. Test de laboratorio: Pueden incrementar los niveles de glucosa y colesterol y disminuir los niveles de potasio y calcio en sangre. Alteran los test de función tiroidea. Reacciones adversas: Convulsiones, insuficiencia cardiaca, TVP, pancreatitis, úlcera péptica, insuficiencia suprarrenal aguda por incremento de stress en casos de uso crónico. Dosis: Hidrocortisona, dosis de 200 mg cada 6 hs., vía endovenosa; en bolo lento; o equivalente en infusión continua. Prednisona, dosis 1mg/kg por 48 hs, luego plan de disminución progresiva. Mantenimiento: manejar dosis de acuerdo a respuesta.

20 FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA METILXANTINAS: TEOFILINA - Nivel de evidencia B FARMACODINAMIA: Actúan por inhibición de la fosfodiesteraza, elevando el AMP-cíclico celular o antagonizando los receptores de adenosina bronquiales. Ver Anexo V. Poseen poco efecto BD, solo con dosis elevadas, cercanas al efecto tóxico. Incrementan la sensibilidad del centro respiratorio medular al CO 2 y reducen los episodios de apneas Previenen la fatiga muscular, especialmente la diafragmática. Poseen efecto diurético y estimulante miocárdico. Como BD, se indica en crisis graves que no responden al tratamiento habitual o cuando la severidad aconseje el uso de varios fármacos. Absorción: Bien absorbido por vía oral. Distribución: A través del líquido extracelular, equilibrio líquido-tejidos en una hora de una carga endovenosa. Nivel terapéutico de 10 a 20 mcgr/ml. Metabolismo: 90% hepático a componentes inactivos. Vida media de 7 a 9 hs. en adultos; disminuye a 4 hs. en tabaquistas. Excreción: 10% en orina sin cambios, resto metabolitos. Contraindicación: hipersensibilidad a componentes con xantinas ulcus péptico y convulsiones. Test de laboratorio: puede incrementar los niveles de ácidos grasos libres en plasma. Reacciones adversas: convulsiones, arritmias cardiacas, paro respiratorio. Sobredosis: Para la vía oral usar carbón activado y catártico. Hemoperfusión con columna de carbón activado para uso parenteral. Dosis: Parenteral, dosis de carga: 4.7 mg/kg (equivalente a 6 mg/kg de aminofilina anhidra) endovenosa lenta. Mantenimiento: 0.55 mg/kg /hs= 0.7 mg/kg/hs de aminofilina por 12 hs. Luego disminuir a 0.40mg/kg/hs= 0.5mg/kg/hs de aminofilina. Efecto: Vía endovenosa es inmediato. SULFATO DE MAGNESIO Nivel de evidencia B FARMACODINAMIA: Broncodilatación y reducción del broncoespasmo inducido por la histamina. Acción sobre el receptor colinérgico, liberando el pool de acetilcolina presináptico lo cual bloquea la placa post-sináptica del receptor muscarínico, disminuyendo la formación de GMP cíclico. Ver Anexo V. Sumado a los efectos anteriores, tiene efectos depresores sobre el SNC y el sistema respiratorio, posee efecto vasodilatador periférico pudiendo producir hipotensión arterial en dosis elevadas, también bloquea la transmisión neuromuscular. Absorción: Rápida vía endovenosa o IM Distribución: A través de todo el cuerpo. Metabolismo: No posee. Excreción: Sin cambios en orina y leche materna. Contraindicación: Bloqueo cardiaco o IAM. Usar con precaución en insuficiencia renal y durante el parto. Test de laboratorio: La infusión disminuye los niveles de calcio. Reacciones adversas: Depresor del SNC y del SNP; colapso circulatorio, parálisis respiratoria, hipocalcemia, hipotermia. Sobredosis: ARM y calcio e/v para revertir la depresión respiratoria y el bloqueo cardiaco. Dosis: 40 (25/75) mg/kg en infusión endovenosa lenta 30 min dosis máxima 2 g 95 mg en 3 ml de sol. salina, nebulizar cada 20 mi; total 4 dosis.

21 Anexo V:

22 RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO INICIAL DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA (VM) EN ASMA BRONQUIAL Determinación del peso corporal ideal (PCI) o predicho para programación del volumen corriente o tidal (VT) en ml/kg. Fórmula de PCI: Hombres: ,91 (centímetros de altura - 152,4) Mujeres: 45,5 + 0,91 (centímetros de altura - 152,4) Conceptos básicos: En el estado asmático los intentos de corregir la acidosis respiratoria por aumentos del volumen minuto (V E ) pueden llevar a una marcada hiperinsuflación dinámica (DHI): pacientes asmáticos severos respirando espontáneamente llevan la ventilación corriente ( tidal ) cerca de la capacidad pulmonar total (CPT) y durante la VM, los volúmenes pulmonares pueden aumentar aún más. La DHI ocurre cuando el tiempo espiratorio (T E ) es insuficiente en virtud de las condiciones mecánicas imperantes, que impiden la exhalación completa del VT, con un incremento del volumen pulmonar tele-espiratorio (EELV), siendo su correlato la peep intrínseca (peep i ). En principio este mecanismo es adaptativo (el aumento del volumen pulmonar progresivo resultante lleva a un incremento del flujo espiratorio de gas en virtud de una mayor fuerza de retroceso elástico), pero finalmente expone al enfermo a complicaciones derivadas de la sobredistensión alveolar (barotrauma e hipotensión). En esta situación, salvo contraindicaciones formales (hipertensión endocraneana, inestabilidad hemodinámica por acidosis o isquemia miocárdica - no relacionada al mismo atrapamiento aéreo), se adoptará una estrategia de hipercapnia permisiva con tolerancia a la acidemia (ph >7,2). Una estrategia de hipercapnia permisiva requiere de profunda sedación, y probablemente en fases iniciales también de fármacos para bloqueo neuromuscular. Estos últimos deben tratar de limitarse en el tiempo por el riesgo de miopatía asociada.

23 Programación inicial de VM con ventilación mandatoria continua (CMV) en control de volumen (VCV): Frecuencia respiratoria (FR): 8-12 ciclos/min. Volumen corriente o tidal (VT): 6-8 ml/kg de peso corporal ideal. Flujos inspiratorios: L/min. Onda desacelerada o cuadrada. Tiempo espiratorio (T E ) 4 seg. Peep E : 0 cm H 2 O. FiO 2 : titulada a SaO 2 >90%. Notas sobre la programación inicial: El determinante crítico de la DHI en un paciente asmático ventilado es el tiempo espiratorio. Mantener un volumen minuto respiratorio (V E ) de ml/kg/min en líneas generales, que suele corresponder a valores <10 L/min en sujetos de 70 Kg, con Ppl 30 cmh 2 O y PH >7.2. Con bajos valores de V T, la FR se convierte en el principal determinante del tiempo espiratorio (T E ), variable clave en tanto de su prolongación depende en forma principal la reducción de la DHI. La prolongación del TE a valores 4 seg. con volumen minuto 10 l/min tiene efectos poco significativos en tanto en esta condición los flujos tele-espiratorios son muy bajos. De la misma manera, el incremento de los flujos inspiratorios tiene poco impacto cuando se enfrenta la situación de flujos tele-espiratorios muy bajos. La reducción marcada del T I (0,6-0,8 seg.) debe evitarse para no inducir hipoventilación extrema. La elección del perfil de onda (a idéntico VT y T I la onda cuadrada genera PIP menores que la desacelerada) probablemente tenga poca relevancia en virtud del alto componente resistivo de la PIP que no reflejaría las presiones alveolares promedio.

24 Monitoreo y regulación de la ventilación: objetivos Presión inspiratoria pico (PIP): algunos investigadores sugieren mantener valores < 50 cm H 2 O (en virtud de heterogeneidad de las constantes de tiempo con unidades rápidas que pueden experimentar mayor insuflación que el promedio de las mismas), pero otros consideran que gran parte de la misma resulta de la resistencia de la vía aérea (Raw) y no se transmite a los alvéolos. Presión plateau (meseta)-ppl: valores 30 cmh 2 O (ideal <25 cm H2O) con ph >7,2. Pplat >30 cmh 2 O con ph >7,2: reducir ventilación minuto, V E (primariamente FR). ph <7,2 y Pplat <25 cmh 2 O: aumentar ventilación minuto, V E (primariamente FR). ph >7,2 y Pplat cmh 2 O: sin cambios Peep i : el menor valor posible sin condicionar acidemia extrema; precaución con valores >5-8 cmh2o. Volumen a fin de inspiración (VEI): <20 ml/kg -la suma del volumen atrapado (Vatrap) o volumen a fin de espiración (VEE) MAS el VT- medido con una exhalación sin actividad propia del paciente en una interrupción de la ventilación de seg. Mensajes claves El objetivo no es normalizar la pco2 sino retornar el ph hacia límites normales; cuando la hiperinsuflación dinámica constituya un problema, y en tanto no existan contraindicaciones formales, se adoptará una estrategia de hipercapnia permisiva con tolerancia a la acidemia (ph >7,2). En casos de acidemia extrema y presiones elevadas, considerar buffers (CO3HNa) y eventualmente métodos de circulación extracorpórea. El empleo de Heliox o de fibrobroncoscopía son opciones sugeridas también en la literatura. El principal determinante de la DHI es la ventilación minuto (VE = VT x FR). Un alto flujo inspiratorio o una onda cuadrada no ofrecerían ventajas adicionales cuando la VE ya ha sido limitada. Con bajos VT, la reducción de la FR prolonga la significativa variable TE.

25 En general, los cambios de la peepi se correlacionan con la Pplat, sin embargo se destaca que en relación a la peepi: Se requiere una pausa tele-espiratoria de al menos 2-3 segundos para evitar subvalorarla (peepi estática ). En ocasiones se observan evidencias radiológicas de hiperinflación con elevadas Pplat, a pesar de cifras inesperadamente bajas de peepi a bajas FR; este fenómeno dependería del cierre de vías aéreas que evitan su determinación correcta ( hidden auto-peep ). La actividad muscular del paciente puede llevar a sobreestimación grosera de la peepi no dependiente de DHI. Ventilación no invasiva La ventilación no invasiva (VNI) es extremadamente discutible en pacientes con AB que amenaza la vida y sólo debería instrumentarse en casos cuidadosamente seleccionados, por personal altamente experimentado con la técnica y en condiciones de estrecha vigilancia, para asegurar no retrasar el inicio de la VM invasiva. En líneas generales, se evaluarán pacientes con condiciones no más que moderadas (FR 25-30/min, empleo de músculos accesorios y dificultad para hablar), ph 7,25-7,35 y pco mmhg. Excluir pacientes con fracaso respiratorio agudo inminente, con incapacidad de proteger vía aérea, secreciones copiosas o inestabilidad hemodinámica.

26 Recomendaciones médico-legales: Una historia clínica (HC) mal confeccionada puede generar la falsa impresión de que lo actuado por el médico fue incorrecto o insuficiente, aunque el profesional realmente se haya manejado acorde a las buenas prácticas médicas. Ante un eventual cuestionamiento por supuesta mala praxis, tales defectos en la HC suelen repercutir desfavorablemente, tanto para el profesional tratante como para la institución en donde fue atendido el paciente. Recomendaciones generales: Especificar claramente las condiciones clínicas del paciente al momento del ingreso y en cada uno de los controles médicos realizados. Evitar en la medida de lo posible la modalidad de confeccionar una sola evolución medica escrita por día. Las evoluciones médicas deben ser legibles y tener siempre consignada la fecha y horario de la misma, con firma y sello del profesional. Registrar siempre los resultados de los estudios complementarios solicitados, como también la opinión de las eventuales interconsultas realizadas por otros especialistas. Evitar incoherencias o diferencias groseras entre lo escrito por los médicos en la HC y lo consignado por el personal de enfermería. En aquellos casos que corresponda, solicitar por escrito el Consentimiento Informado del paciente y/o familiar representante. Si el paciente o el representante del mismo se niegan a aceptar la internación o la indicación de algún procedimiento diagnostico o terapéutico, no olvide instrumentar de manera correcta y oportuna el formulario de rechazo terapéutico o el de egreso voluntario sin alta médica, según corresponda. Tenga en cuenta que en el caso de menores de edad o adultos que no se encuentren en situaciones de tomar decisiones respecto a su salud, sus representantes no deberían tomar decisiones arbitrarias e irrazonables que vayan en contra de la opinión médica y del mejor interés del paciente. Ante estas situaciones consulte inmediatamente con la Gerencia de Riesgo y Calidad Médica.

27 Si durante la internación el paciente presentara alguna complicación, las evoluciones médicas escritas en relación a la misma deben dejar constancia que dicha complicación fue detectada y tratada en correcto tiempo y forma. No utilizar la historia clínica como campo de batalla entre colegas médicos. Evite criticar o cuestionar por escrito las conductas o decisiones de otros profesionales. Al momento del alta o derivación a otro sector, especificar cuáles son las condiciones clínicas del paciente y las indicaciones médicas brindadas. Confeccionar una clara y completa epicrisis. Evitar la herramienta de cortar y pegar diferentes partes de las evoluciones médicas. Esto último suele ser insuficiente y generalmente se presta a errores y confusiones en cuanto a la cronología de los hechos.

28 Lecturas sugeridas: GINA, up date 2014.GLOBAL STRATEGY FOR ASTHMA MANAGEMENT AND PREVENTION PHYSIOLOGICAL BASIS OF VENTILATOR SUPPORT (John Marini, Arthur Slutsky). MECHANICAL VENTILATION (Mc Intyer). NEJM 2010; 363: Emergency treatment of asthma (Stephen). CLINICAL REV.ALLERG INMUNOL. (2012; 43: 30-44).The critically ill asthmatic from ICU to discharge). RESPIRATORY CARE.May 2014 vol 59 n 5-Utilization of mechanical ventilation for asthma exacerbations :Analysis of a national database. Darioli R, Perret C. Mechanical controlled hypoventilation in status asthmaticus. Am Rev Respir Dis 1984; 129: Leatherman JW, McArthur C, Shapiro RS. Effect of prolongation of expiratory time on dynamic hyperinflation in mechanically ventilated patients with severe asthma. Crit Care Med 2004; 32: Leatherman JW, Ravenscraft SA. Low measured auto-positive end-expiratory pressure during mechanical ventilation of patients with severe asthma: hidden auto-positive endexpiratory pressure. Crit Care Med 1996; 24: Leatherman JW. Mechanical Ventilation for Severe Asthma. Respir Care 2007; 52: Medhoff MD. Invasive and noninvasive ventilation in patients with asthma. Respir Care 2008; 53; Oddo M, Feihl F, Schaller M-D, Perret C. Management of mechanical ventilation in acute severe asthma: practical aspects. Intensive Care Med 2006; 32: Tuxen DV, Lane S. The effects of ventilatory pattern on hyperinflation, airway pressures, and circulation in mechanical ventilation of patients with severe air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1987; 136: