actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares

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3 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares

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5 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares Director del libro Antonio Zarzuelo Zurita

6 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro y otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. Diríjase a FARMANOVA si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra. Derechos reservados 2009, respecto a la primera edición en español, por. FARMANOVA ISBN: Depósito legal: GR Edita: FARMANOVA Composición: Entórno Gr á f i c o S.L. - Maracena Impresión: Entórno Gr á f i c o S.L. IMPRESO EN ESPAÑA - PRINTED IN SPAIN

7 Presentación Es para mí un motivo de gran satisfacción poder presentar este libro, fruto de la colaboración que se ha establecido entre las Cooperativas Farmacéuticas englobadas en FARMANOVA y la Universidad de Granada, para la elaboración de una serie de libros dirigidos a la actualización en el tratamiento de diferentes patologías. Este segundo libro se centra en la actualización en el tratamiento de patologías cardiovasculares. Estas enfermedades son la principal causa de muerte en todos los países desarrollados. Concretamente en España, los trastornos cardiovasculares han supuesto un porcentaje superior al 35% del total de defunciones correspondientes al año Asimismo, son las patologías que dan lugar a más ingresos hospitalarios, con 1382 por cada habitantes (12,29% de los ingresos). Esto ha hecho que actualmente el arsenal terapéutico de medicamentos frente a la hipertensión, ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca o diabetes se haya ampliado mucho, apareciendo todos los años nuevos fármacos e incluso nuevos grupos terapéuticos. Por otra parte, las guías para el diagnóstico y tratamiento de estas patologías se están actualizando constantemente. El farmacéutico como miembro activo en el control de la salud de la población, debe mantenerse al día en todo lo relacionado con estos avances. Para llevar a cabo esta actualización y siguiendo el esquema del libro anterior, hemos establecido diferentes capítulos: - Fisiopatología de la enfermedad concreta, donde abordaremos su etiopatogenia y clínica. - Los principales fármacos, profundizando en los consejos que podemos dar al dispensarlos en la Farmacia. - Las guías de tratamiento actualizadas a este año. - Educación sanitaria, mediante la contestación a preguntas frecuentes que se realizan en la Oficina de Farmacia. - Planteamiento y resolución de varios casos prácticos relacionados con el trabajo del farmacéutico. Al igual que comentaba en el anterior libro, espero que este manuscrito cubra una mínima parte de las ilusiones que los autores y FARMANOVA hemos puesto en su realización. Antonio Zarzuelo Zurita

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9 Prólogo Hace un año y bajo la denominación de Grupo Cooperativo Novafar, pusimos en tus manos una obra que pretendía ayudar al profesional farmacéutico en la gestión sanitaria diaria de su Oficina de Farmacia, de una manera rápida y eficaz. Creo que esto se consiguió gracias al buen hacer de los autores de la obra, que supieron llevar de una manera sencilla, las dudas sobre la patología respiratoria y su tratamiento farmacológico, aplicadas al día a día en nuestras boticas. Después de pasado un año, hemos evolucionado en muchas cosas. Quizá la más significativa sea nuestro nuevo nombre. FARMANOVA. Más cerca de la farmacia, de los farmacéuticos a los cuales les entregamos nuestro trabajo y esfuerzo, intentando hacer más fácil, la cada vez más complicada gestión de la farmacia. Entre los servicios que farmanova ofrece a sus asociados los hay de gestión, fiscales, marketing, de imagen y en este caso que hoy nos ocupa, su formación. Y en vista del buen resultado de la pasada edición hemos recurrido de nuevo a profesores y cátedros universitarios, para que en esta ocasión nos ayuden con otra patología de elevada incidencia en nuestra población. Esta Actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares debe de encontrar su hueco en nuestras estanterías más cercanas con el fin de poder ser consultado a modo de guía rápida y así cumplir con su cometido, que el farmacéutico de manera eficaz y ágil, satisfaga las necesidades patológicas de los usuarios de las farmacias. De todas las farmacias, porque en FARMANOVA trabajamos por un modelo de farmacia como el actual, que aun con sus necesarias mejoras, sigue siendo el más válido para atender por igual al total de la sociedad nacional. Espero que esta nueva edición cumpla con las expectativas creadas. Que cumpla con los principios que predica FARMANOVA, el servicio por igual a la totalidad de nuestros socios, estén donde estén, sean como sean, igualdad y servicio para nuestra sociedad a través del colectivo farmacéutico. Antonio Mingorance Presidente Farmanova

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11 Tabla de contenido 1. Tratamaniento de las dislipemias... 1 I. introducción...1 I.1 TRANSPORTE DE LÍPIDOS PLASMÁTICOS...1 I.2 TIPOS DE DISLIPEMIAS...6 II. PROCESO ATEROGÉNICO...10 II.1 ATEROESCLEROSIS Y ATEROMA...10 II.2 PROCESO ATEROGÉNICO...10 III. FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES...13 III.1 ESTATINAS...13 III.2 EZETIMIBE...19 III.3 RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO...20 III.4 FIBRATOS...22 IV. tratamiento DE LAS DISLIPEMIAS...25 IV.1 ESTIMACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR (RCV)...25 IV.2 TRATAMIENTO...28 V. casos CLÍNICOS Tratamiento de la angina de pecho I. introducción...37 I.1 CONCEPTO Y EPÌDEMIOLOGIA DE LA CARDIOPATIA ISQUÉMICA. Y LA ANGINA DE PECHO...37 I.2 CLASIFICACIÓN DE LA ANGINA DE PECHO...38 II. FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA DE PECHO...39 II.1 ETIOPATOGENIA...39 II.2 FACTORES DE LOS QUE DEPENDE LA OFERTA Y LA DEMANDA DE OXÍGENO...40 II.3 FACTORES DE RIESGO...41 II.4 DIAGNÓSTICO DE LA ANGINA DE PECHO...43 III. FÁRMACOS ANTIANGINOSOS...47 III.1 β-bloqueantes...48 III.2 NITRATOS...50 III.3 ANTAGONISTAS DEL Ca...54 III.4 OTROS ANTIANGINOSOS...56 IV. PAUTAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA ESTABLE...57 IV.1 MEDIDAS GENERALES...57 IV.2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO...59 V. algunas PREGUNTAS FRECUENTES...66 VI. caso CLÍNICO Estilos de vida en la enfermedad cardiovascular I. introducción. ATEROESCLEROSIS Y TROMBOSIS...73 I.1 ATEROSCLEROSIS...73

12 XII tabla de contenido I.2 TROMBOSIS...76 II. efecto DE LA DIETA SOBRE LA ATEROGENESIS Y LA TROMBOSIS...76 II.1 GRASA SATURADA...77 II.2 GRASA INSATURADA...77 II.3 ÁCIDOS GRASOS TRANS...79 II.4 COLESTEROL Y FITOSTEROLES...80 II.5 HIDRATOS DE CARBONO Y FIBRA...80 II.6 PROTEÍNAS...81 II.7 ANTIOXIDANTES...81 II.8 ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B 12 Y VITAMINA B II.9 ALCOHOL...83 II.10 INGESTA CALÓRICA...83 III. efecto DE LA DIETA SOBRE LA HIPERTENSIÓN...84 IV. ejercicio, ESTRÉS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR...84 V. consideraciones FINALES...85 VI. algunas PREGUNTAS FRECUENTES...87 VII. caso PRÁCTICO Tratamiento de la hipertensión I. introducción...91 I.1 DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL...91 I.2 EPIDEMIOLOGÍA...92 II. consideraciones FISIOPATOLÓGICAS...92 II.1 ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL...92 II.2 LA HIPERTENSIÓN COMO FACTOR DETERMINANTE DEL RIESGO. DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR...93 II.3 CONSECUENCIAS FISIOPATOLÓGICAS...96 II.4 EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA...97 III. TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL III.1 TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO (MODIFICACIONES DE LOS HÁBITOS DE VIDA) III.2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO IV. PAUTAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN IV.1 ELECCIÓN DE ANTIHIPERTENSIVOS IV.2 SITUACIONES QUE FAVORECEN O CONTRAINDICAN EL USO DE ANTIHIPERTENSIVOS V. PREGUNTAS FRECUENTES VI. casos PRÁCTICOS Tratamiento de la insuficiencia cardiaca I. introducción I.1 DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA I.2 EPIDEMIOLOGÍA...132

13 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares XIII II. consideraciones FISIOPATOLÓGICAS II.1 ETIOLOGÍA II.2 DIAGNÓSTICO III. tratamiento DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA III.1 TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO III.2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO IV. PAUTAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA cardiaca IV.1 OBJETIVOS PARA EL MANEJO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA IV.2 ESTRATEGIA DEL TRATAMIENTO IV.3 ORGANIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA AGUDA V. algunas PREGUNTAS FRECUENTES VI. casos PRÁCTICOS Tratamiento del ictus I. introducción I.1 CONCEPTO DE ICTUS Y EPIDEMIOLOGÍA I.2 TIPOS DE ICTUS II. CoNcEPTOS FISIOPATOLÓGICOS DEL ICTUS II.1 ETIOPATOGENIA II.2 FACTORES DE RIESGO VASCULAR II.3 CLÍNICA III. FÁRMACOS ANTITROMBóTICOS III.1 INTRODUCCIÓN III.2 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS III.3 ANTICOAGULANTES ORALES IV. PAUTAS GENERALES EN LA PREVENCIÓN DEL ICTUS IV.1 PREVENCIÓN PRIMARIA IV.2 PREVENCIÓN SECUNDARIA V. algunas PREGUNTAS FRECUENTES VI. caso CLÍNICO ANEXO FÁRMACOS QUE REDUCEN EL EFECTO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES FÁRMACOS QUE AUMENTAN EL EFECTO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES ALIMENTOS Y PLANTAS MEDICINALES QUE INTERACCIONAN CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES Generalidades de diabetes. Tratamiento de la Diabetes mellitus tipo I. introducción I.1 CONCEPTO I.2 CLASIFICACIÓN DE DIABETES MELLITUS II. FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES II.1 DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES...205

14 XIV tabla de contenido II.3 COMPLICACIONES DE LA DIABETES II.4 SEGUIMIENTO DEL CONTROL DE LA DIABETES III. objetivos DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y METODOS HIGIéNICO-DIETéTICOS PARA SU TRATAMIENTO III.1 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO III.2 MEDIDAS HIGIéNICO-DIETéTICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES IV. tratamiento DE LA DIABETES TIPO IV.1 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LA INSULINA IV.2. TIPOS DE INSULINA IV.3 USO DE LA INSULINA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES V. PREGUNTAS FRECUENTES VI. caso CLÍNICO Tratamiento de la diabetes mellitus tipo I. introducción I.1 concepto I.2 EPIDEMIOLOGÍA II. consideraciones FISIOPATOLÓGICAS DE LA DIABETES MELLITUS TIPO II.1 ETIPOPATOGENIA II.2 FACTORES DE RIESGO II.3 DIAGNÓSTICO III. antidiabéticos ORALES III.1 SULFONILUREAS III.2 BIGUANIDA III.3 INHIBIDORES DE LAS α-glucosidasas III.4 GLITINIDAS III.5 TIAZOLIDINDIONAS (GLITAZONAS) III.6 INCRETINAS IV. PAUTAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES. MELLITUS TIPO IV.1 MEDIDAS GENERALES IV.2 TRATAMIENTO INICIAL CON MONOTERAPIA IV.3. TERAPIA ASOCIADA TRAS EL FRACASO DE LA MONOTERAPIA INICIAL IV.4 TRATAMIENTO TRAS EL FRACASO DE LA TERAPIA ASOCIADA DE DOS FÁRMACOS IV.5 TERAPIA CON INSULINA VI. casos CLÍNICOS...262

15 1 Tratamiento de las dislipemias Antonio Zarzuelo Zurita (Catedrático de Farmacología) Fermín Sánchez de Medina López Huertas (Profesor Titular de Farmacología) I. INTRODUCCIÓN I.1 TRANSPORTE DE LÍPIDOS PLASMÁTICOS I.1.1 LIPOPROTEÍNAS El colesterol y los triglicéridos son lípidos absolutamente necesarios para el organismo. En este sentido, el colesterol forma parte de las membranas celulares y es el punto de partida para la síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroideas como los corticoides o las hormonas sexuales, mientras los triglicéridos son una de las principales fuentes de energía para el organismo. Fosfolípidos Colesterol libre Lipoproteína Lipoproteína Colesterol esterificado Triglicéridos Figura 1 Estructura lipoproteína. Los fosfolípidos forman una monocapa en la que se encuentra insertado el colesterol no esterificado. Las proteínas se sitúan preferentemente en el exterior, aunque pueden ocupar todo el espacio de la monocapa fosfolipídica e incluir parte de su estructura en el núcleo hidrofóbioco. Por último tanto los triglicéridos como el colesterol esterificado se sitúan en el interior (núcleo hidrofóbico) de la lipoproteína.

16 2 Tratamiento de las dislipemias El problema es que tanto el colesterol como los triglicéridos son sustancias insolubles en agua, por lo que para ser transportados por el plasma van unidos a fosfolípidos y proteínas específicas o apolipoproteínas, formando macrocomplejos hidrosolubles, denominadas lipoproteínas (figura 1). En función de su estructura, densidad y acción biológica se diferencian 4 tipos de lipoproteínas (figura 2): - Quilomicrones, son las de mayor tamaño y menor densidad, se forman en el intestino y transportan las grasas de la dieta - VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad, transportan los triglicéridos y el colesterol sintetizado en el hígado hacia los tejidos periféricos. - LDL-C, lipoproteínas de baja densidad, representa el principal sistema de transporte de colesterol hacia las células de los tejidos periféricos. - HDL-C, lipoproteínas de alta densidad, que transportan el colesterol de los tejidos al hígado para su excreción a través de la bilis. Quilomicron y quilomicron remanente (1000 nm) VLDL (70 nm) IDL (40 nm) LDL (20 nm) HDL (10 nm) 75% TG 5% colesterol 80% TG 20% colesterol 50% TG 50% colesterol 20% TG 80% colesterol 5% TG 95% colesterol Figura 2 Tipo de lipoproteínas I.1.2 TRANSPORTE LÍPIDOS INTESTINO-HÍGADO La ingesta diaria de grasa es de g y la de colesterol de 0,6-0,8 g. Para su absorción, el colesterol se emulsiona en el intestino por los ácidos biliares formándose unas micelas lipídicas que se absorben por el enterocito gracias a unos transportadores específicos, recientemente descubiertos. En el interior del enterocito el colesterol se esterifica y tras unirse a los triglicéridos y a las apolipoproteínas se forman los quilomicrones, que a través de la linfa pasan a la circulación sistémica.

17 E actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares 3 Intestino Tejido adiposo A B-48 C B-48 A C E E LPL AG Quilomicrón C, colesterol, fosfolípidos HDL B-48 Otros tejidos Hígado Quilomicrón remanente Figura 3 Metabolismo de los quilomicrones. Una vez formados en el intestino, los quilomicrones se vierten a la linfa, desde donde pasan a la sangre por el conducto torácico. Los quilomicrones circulantes interaccionan principalmente con las HDL, produciéndose intercambio de elementos superficiales, especialmente apoproteínas. Los quilomicrones adquieren apoc y apoe transformándose en quilomicrones maduros. A continuación la lipoproteín lipasa (LPL) de los capilares vecinos al tejido adiposo hidroliza los triglicéridos y los ácidos grasos resultantes son utilizados por lo adipocitos para sintetizar triglicéridos. El proceso lipolítico continúa en tanto que los quilomicrones conserven apoc-ii. Al avanzar la lipolisis y disminuir el tamaño de las partículas, los componentes superficiales, entre los que se encuentra esta apoproteína, son transferidos a las HDL. Las partículas residuales reciben el nombre de remanentes de los quilomicrones o, simplemente, remanentes y son captadas prácticamente en su totalidad por el hígado (figura 3). I.1.3 TRANSPORTE LÍPIDOS HÍGADO-TEJIDO-HÍGADO Aproximadamente el 80% del colesterol endógeno es sintetizado en el hígado y se libera a la circulación en forma de VLDL. El colesterol se sintetiza a partir del acetilcoenzima A, siendo la enzima limitante de la síntesis la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA-reductasa), que convierte la 3-HMG-CoA en ácido mevalónico. Los triglicéridos se sintetizan en el retículo endoplásmico y, gracias a una proteína microsomial de transferencia (MTP) se unen a la apo-b100, incorporan el colesterol y se forman las VLDL

18 4 Tratamiento de las dislipemias nacientes. Posteriormente fijan las apo-e y apo-c, también sintetizadas en el hígado, formando las VLDL que salen a circulación sistémica. En los capilares sanguíneos del músculo estriado y del tejido graso, las VLDL sufren el ataque de las lipoproteinlipasas (LPL), que hidrolizan los triglicéridos y libera ácidos grasos, que son captados por estos tejidos. De esta forma las VLDL se transforman en IDL (de muy corta semivida) y estos en las LDL. Por tanto las LDL proceden de las VLDL (figura 4). E B-100 C B-100 Tejido adiposo VLDL C E VLDL LPL AG C, colesterol, fosfolípidos Rec E/B100 AG HDL Rec E/B100 Rec E Lipasa E IDL B-100 B-100 Otros tejidos Rec E/B100 Oxidación LDL Macrógafos Figura 4 Metabolismo de las VLDL. Las VLDL se forman en el hígado y sufren un proceso de maduracón en el que interaccionan con HDL adquiriendo apo C y E. En el proceso lipolítico, los triglicéridos de las VLDL maduras gracias a la acción de la LPL son transformados en glicerol y ácidos grasos. Éstos últimos son absorbidos por el tejido adiposo y músculo estriado. Las partículas remanentes de las VLDL se denominan IDL. Éstas son el resultado de la pérdida de apo C. Las IDL pueden ser captadas por el hígado gracias a que conservan la apo E o pueden transformarse en LDL por acción de la lipasa hepática. Finalmente las LDL son captadas por tejidos periféricos que expresen receptores E/B100. Ya que el proceso de captación es lento las LDL pueden sufrir procesos de oxidación. El 70% del colesterol plasmático se encuentra en las LDL circulantes. Las apo-b100 de las LDL son reconocidas por los receptores de las membranas celulares, produciendo su endocitosis al interior celular, donde son atacadas por enzimas lisosomiales, formándose colesterol libre. La reducción en la expresión de los receptores para las LDL, la presencia de receptores no funcionantes o defectos del dominio de la apo-b100, que se fija al receptor, inhiben la endocitosis de las LDL, aumentado los niveles plasmáticos de las LDL-C, siendo responsables de la hipercolesterolemia familiar. La densidad de receptores para las LDL está regulada por las necesidades celulares. Así:

19 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares 5 - Un aumento de los niveles intracelulares de colesterol inhibe la expresión del gen que codifica la síntesis de receptores para las LDL e inactiva la HMG-CaA-reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol. - Por el contrario, una disminución de los niveles celulares de colesterol activan los factores de transcripción, denominados proteínas de elementos de unión reguladores de esterol (SREBP), que aumentan la expresión de los receptores para las LDL y la captación celular, normalizándose los niveles intracelulares de colesterol. Las LDL desempeñan un importante papel en el proceso aterogénico, pero para ello deben sufrir un proceso previo de oxidación. Las LDL-ox son captadas por los macrófagos convirtiéndose en células espumosas, responsables de la progresión de la placa de ateroma. Finalmente, las HDL se sintetizan en el hígado y en el intestino, pero también en la sangre circulante a partir de los fosfolípidos y las apo-ai, apo-.cii y apo-e que se liberan durante la hidrólisis de los quilomicrones y VLDL por la LPL. Estas HDL captan el colesterol libre de la superficie de las membranas celulares, mediante la interacción de unos receptores que se acoplan a la apo-ai y lo lleva al hígado para ser eliminado. Este receptor permite el paso de colesterol desde las células espumosas de la pared arterial hacia las HDL, de forma que su sobreexpresión disminuye el riesgo de ateroesclerosis, mientras que su supresión lo acelera. Intestino Tejidos Hígado Colesterol Fosfolípidos Colesterol Acidos grasos Glicerol Lisolecitina Lipasa HDL nacientes HDL2 (ricas en TG) LCAT CETP LCAT HDL3 HDL2 (ricas en CE) Colesterol Fosfolípidos Tejidos Otras lipoproteínas Figura 5 Metabolismo de las HDL. Las HDL se forman en el hígado y en el intestino. Inicialmente son en general pobres en lípidos y captan colesterol y fosfolípidos a partir de las lipoproteínas ricas en triglicéridos o de los tejidos transformándolos posteriormente en colesterol esterificado por la acción de la lecitin colesterol acil transferasa (LCAT). Al incrementar su contenido en lípidos se incrementa su tamaño. Las partículas más pequeñas se conocen como HDL3 y las más grandes, como HDL2. La proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) realiza el intercambio de colesterol esterificado por triglicéridos de manera que las HDL se enriquecen progresivamente en triglicéridos. Las HDL2 ricas en triglicéridos constituyen un buen sustrato para la lipasa hepática, que hidroliza dichos triglicéridos así como los fosfolípidos superficiales, favoreciendo la cesión de colesterol al interior de las células hepáticas, junto a glicerol, ácidos grasos y lisolecitina.

20 6 Tratamiento de las dislipemias Una vez que el colesterol está en las HDL es esterificado por la acción de la lecitinacolesterol-aciltransferasa (LCAT), proceso que requiere la presencia de apo-ai como cofactor (figura 5). Por ello, los pacientes con déficit en las apo-ai o con defectos en la LCAT presentan bajos niveles de HDL-C, con un alto riesgo de padecer cardiopatía isquémica en edad temprana. I.2 TIPOS DE DISLIPEMIAS Las dislipemias son alteraciones en el metabolismo lipídico que cursan con un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos o de ambos. Las dos clasificaciones más utilizadas son: la fenotípica, por su utilidad en la formación de un criterio general, y la clasificación etiopatogénica, más detallada, que facilita el diagnóstico y su tratamiento. I.2.1 CLASIFICACIÓN FENOTÍPICA DE LAS DISLIPIDEMIAS La clasificación fenotípica de las dislipepias las indicamos en la tabla 1 y figura 6. Tabla 1 Clasificación según Fredrickson de las hiperlipoproteminemias más frecuentes. Tipo de hiperlipoproteinemia Tipo I Tipo IIa Tipo IIb Tipo III Tipo IV Tipo V Denominación Alteraciones analíticas Hipertrigliceridemia exógena TG > 1000 mg/dl Hipercolesterolemia (CT>300 mg/dl) Hiperlipemia combinada CT ytg Disbetalipoproteinemia CT y TG ( mg/dl) Hipertrigliceridemia endógena TG ( mg/dl) Hiperlipemia mixta CT(>300 mg/dl) TG(>1000 mg/dl) Existen quilomicrones en ayunas Aumentan las LDL Aumentan las LDL y las VLDL Aparecen lipoproteínas remanentes (beta-vldl) Aumentan las VLDL Aparecen quilomicrones y aumentan las VLDL

21 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares 7 Tejidos periféricos IV LPL III βvldl IDL LDL IIa Tejido adiposo VLDL IIb apo B Col Col TG IV LPL I βvldl RM III Hígado QM Intestino Figura 6 I.2.2 Dislipemias. En números romanos se indica el tipo de dislipemia según la clasificación de Fredrickson. Además, se indica el tipo de partícula o lípido que se encuentra incrementado. Ver conjuntamente con la tabla 1. CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA DE LAS DISLIPIDEMIAS I.2.2.a dislipemias primarias En este caso los trastornos lipídicos tienen una base genética. Se clasifican en: 1.- Hipercolesterolemia aislada. Las hipercolesterolemias puras (sin aumentos adicionales de triglicéridos) se caracterizan porque el aumento del colesterol total se debe al incremento en las concentraciones plasmáticas de las LDL. Se incluyen: - Hipercolesterolemia familiar monogénica (la más importante), se caracteriza por un aumento de las LDL-C, debido a una deficiente respuesta de los receptores LDL. Los niveles de triglicéridos son normales. Se corresponde con el fenotipo IIa y cursa con suero transparente. - Hipercolesterolemia poligénica. Los niveles de colesterol son menos elevados que en el caso anterior y están implicados diversos defectos genéticos relacionados con su metabolismo. 2.- Hipertrigliceridemia aislada. El aumento de los triglicéridos sanguíneos en ausencia de hipercolesterolemia se debe al incremento en las concentraciones de quilomicrones y/o de VLDL. La mayoría de las veces se deben a causas ambientales aunque existen algunas enfermedades de origen genético bien establecidas:

22 8 Tratamiento de las dislipemias - Hipertrigliceridemia familiar, en la que suele existir un aumento de triglicéridos entre mg/dl y revela un incremento en la producción de las VLDL. Se debe a un fallo en la LPL de los tejidos periféricos y se corresponde con el fenotipo IV. Cursan con suero turbio. - Deficiencia familiar en la LPL y de la apo-cii (actúa como cofactor de la LPL en el adipocito), de herencia autosómica recesiva con niveles de triglicéridos superiores a 800 mg/dl e indican que se encuentran elevadas los quilomicrones (fenotipo I). Aparece anillo cremoso en el sobrenadante. - Hiperlipemia mixta familiar o hiperlipemia familiar, de herencia autosómica dominante, debido a un aumento de apo CIII (impide la unión de apo E al receptor). Produce un aumento de quilomicrones y VLDL (fenotipo tipo V) y se manifiesta con suero turbio y anillo cremoso sobrenadante. 3.- Hiperlipemia combinada. Se manifiesta con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, cursa con suero turbio. La más importante es la hiperlipemia familiar combinada con aumento de las LDL y VLDL (fenotipo IIb). Existe un sobreexpresión de la apo-b100 lo que lleva a una mayor producción de las VLDL y en consecuencia de las LDL-C. I.2.2.b dislipemias secundarias Las alteraciones genéticas son responsables solamente de una parte del total de los trastornos del metabolismo lipídico. En muchos casos las dislipemias son secundarias a otras enfermedades, medicamentos o hábitos de vida, especialmente el tipo de alimentación. Es frecuente que en un mismo individuo existan alteraciones genéticas, generalmente poco importantes, y que el cuadro dislipémico se agrave por la concurrencia de otras causas adquiridas de la enfermedad. A continuación se describirán brevemente algunas de estas dislipemias. Dislipemias secundarias a la diabetes. La diabetes mal controlada, especialmente la de tipo II, suele acompañarse de hipertrigliceridemia (por aumento de VLDL), presencia de LDL densas y disminución de las HDL. Es bien conocido que la insulina activa a la LPL e inhibe a la lipasa del tejido adiposo. Además, la insulina inhibe la síntesis de apob-100 y activa la de apoc-iii (un inhibidor de la LPL) en el hígado. Lógicamente, la falta de actividad insulínica se reflejará en un aumento de la producción de VLDL (debido al mayor aporte de ácidos grasos procedentes del tejido adiposo y a una mayor síntesis de apob-100) y una menor metabolización (debido a la menor actividad de la LPL) (figura 7). Otra alteración que se produce en el paciente diabético mal controlado es la glicosilación excesiva de muchas apoproteínas. Concretamente, este proceso se produce intensamente sobre la apob-100, lo que dificulta su reconocimiento por los receptores correspondientes. Además, puede facilitar la captura de las lipoproteínas por los macrófagos ya que en estas células existe un receptor específico para los productos avanzados de la glicosilación. Tanto la diabetes de tipo II como la resistencia a la insulina están involucradas en el llamado síndrome metabólico (antiguamente llamado síndrome X) en el que coexisten

23 actualización al tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares 9 alteraciones lipídicas con hipertensión arterial y un estado procoagulante. Las alteraciones lipídicas son semejantes a las que se acaban de describir y se atribuyen básicamente a la resistencia a la insulina. A) Normal HIGADO TG VLDL B Insulina Acidos grasos VLDL LPL + Insulina TEJIDO ADIPOSO Acidos grasos Lipasa - Insulina TG B) Diabetes HIGADO TG VLDL B-100 Acidos grasos VLDL TEJIDO ADIPOSO Acidos grasos TG Lipasa Figura 7 Dislipemias secundarias a la diabetes. Se muestra (A) el efecto de la insulina sobre el metabolismo de las VLDL en condiciones normales (inhibición de la producción de apo B100 hepática, inhibición de la lipasa de tejido adiposo e incremento de la actividad lipoprotein lipasa (LPL)) y (B) las consecuencias de la deficiencia en insulina (aumento de apo B-100 hepática, activación de la lipasa de tejido adiposo e inhibición de la actividad LPL). Dislipemias secundarias a enfermedades renales. En los pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis es frecuente la aparición de hipertrigliceridemia (fenotipo IV de Fredrickson: aumento de VLDL) probablemente por la existencia de hiperinsulinemia. En el síndrome nefrótico son característicos los fenotipos IIa (aumento de LDL, hipercolesterolemia) y IIb (aumento de LDL y VLDL, hiperlipemia combinada) debido a la síntesis incrementada de apob-100. Esta proteína es de gran tamaño molecular. El aumento de su síntesis forma parte de la respuesta generalizada del hígado de sintetizar proteínas grandes frente a la pérdida renal de proteínas pequeñas. Dislipemias secundarias a enfermedades hepáticas. La insuficiencia hepática puede producir deficiencias en la síntesis de LCAT, lo que origina un cuadro dislipémico con bajas concentraciones de c-hdl. Cuando la insuficiencia es muy grave, se puede alterar la síntesis de todo tipo de lipoproteínas, originándose un cuadro general de hipolipoproteinemia. En las enfermedades biliares puede originarse una lipoproteína especial, la LpX, formada casi exclusivamente por colesterol y fosfolípidos, ya que estas dos sustancias se acumulan en el hígado debido a la colestasis.

24 10 Tratamiento de las dislipemias Dislipemias secundarias a enfermedades tiroideas. El efecto principal del hipotiroidismo se produce sobre las LDL, que son captadas más lentamente (probablemente por una menor síntesis de sus receptores), originando generalmente un fenotipo IIa (aumento de LDL, hipercolesterolemia). Inversamente, el hipertiroidismo puede producir hipocolesterolemia. También se ha descrito una disminución de la actividad LPL en los hipotiroideos, lo que puede explicar la aparición de otros fenotipos. Dislipemias secundarias a medicamentos. Existen muchos medicamentos que pueden originar alteraciones en el metabolismo de las lipoproteínas. Así, los beta-bloqueantes (especialmente los no selectivos) y la isotretinoína elevan sobre todo los triglicéridos. Los diuréticos tiazídicos, los corticosteroides y la ciclosporina elevan el colesterol y los triglicéridos. La metil-dopa produce una disminución ligera de las HDL. Las alteraciones lipídicas producidas por los anticonceptivos orales son más complejas. Los estrógenos suben los triglicéridos pero disminuyen el colesterol de las LDL y aumentan el colesterol de las HDL. Los progestágenos no afectan a los triglicéridos pero disminuyen el colesterol de las HDL y aumentan el colesterol de las LDL. Es interesante destacar que los antagonistas alfa-adrenérgicos disminuyen los triglicéridos y el colesterol total, aumentando el colesterol de las HDL. II. PROCESO ATEROGÉNICO II.1 ATEROESCLEROSIS Y ATEROMA La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema cardiovascular caracterizada por la acumulación de varios tipos de células (macrófagos y células sanguíneas) y la deposición de lipoproteínas (grasa), productos de desecho, productos sanguíneos y carbohidratos en la íntima de la pared arterial. Los depósitos arteriales así formados son las placas de ateroma, las cuales pueden darse en distintos estadíos. El resultado es, inicialmente, la reducción del lumen de la arteria y de su elasticidad, y posteriormente una cierta inestabilidad y propensión a la ruptura, que de producirse da lugar a procesos trombóticos potencialmente fatales (figura 10). En cualquier caso, la aterosclerosis es un proceso inevitable, consustancial al proceso de envejecimiento y, por tanto, natural. Sin embargo, su progresión y agravamiento sí pueden ser modificados en beneficio de la salud. II.2 PROCESO ATEROGÉNICO El proceso aterogénico puede dividirse en las siguientes fases: III.2.1 INICIACIÓN DE LA LESIÓN: FORMACIÓN DE LA ESTRÍA GRASA La placa de ateroma se forma como consecuencia de la deposición y acumulación en la íntima arterial de lipoproteínas químicamente modificadas (principalmente LDL), y de la reacción inflamatoria subsiguiente.