Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

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1 Febrero Volumen II Ficha Dabigatrán (DCI) nº 48 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Eficacia La eficacia clínica de dabigatrán en la profilaxis de eventos tromboembólicos tras cirugía electiva de rodilla y cadera es no-inferior a la mostrada por enoxaparina a dosis y duración de tratamiento habitual en Europa y en nuestro país (40 mg/24 h). Sin embargo, el efecto profiláctico de dabigatrán fue significativamente inferior a las pautas de enoxaparina usadas en Estados Unidos (30 mg/12 h). En la actualidad hay nuevos estudios en marcha para evaluar en un mayor número de pacientes este dato. La dosis de dabigatrán de 150 mg/12 h Seguridad resultó en una tasa de infartos cerebrales y embolismos sistémicos significativamente menor que warfarina en pacientes con fibrilación auricular y factores de riesgo de infarto cerebral (riesgo relativo = 0,66). Esta indicación todavía no ha sido aprobada por las autoridades sanitarias por lo que es necesario esperar a que finalice el proceso de evaluación de esta nueva indicación y se libere toda la información relativa al mismo para hacer una evaluación de la eficacia del fármaco en estas condiciones. En los ensayos clínicos el efecto adverso más frecuente fue el sangrado (14%) siendo graves en menos del 2% de los casos. Estas frecuencias no difirieron significativamente de las observadas con enoxaparina. La frecuencia de abandono del tratamiento por eventos adversos y de eventos adversos distintos del sangrado fue similar a la observada en los grupos control. Indicaciones Autorizadas Las indicaciones autorizadas de dabigatrán en nuestro país son la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia programada de rodilla y de cadera. Aspectos farmacoeconómicos El coste diario del tratamiento con dabigatrán es de 5,52 euros (PVP+IVA) mientras que el coste diario de enoxaparina es de 4,43 euros. El Instituto Nacional para Salud y Excelencia Clínica (NICE) ha considerado a dabigatrán como una opción terapéutica con una relación coste-efectividad similar Aportaciones principales Su administración es oral lo que podría representar una ventaja en algunos pacientes en el momento del alta hospitalaria pero por otro lado esta vía de administración puede resultar problemática en un postoperatorio inmediato complicado con íleo y/o vómitos. No es esperable diferencias en eficacia y seguridad con enoxaparina. No se dispone de antídoto en caso de a otros tratamientos como las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y fondaparinux en la prevención primaria de cirugía mayor ortopédica en el Reino Unido. hemorragias graves. Es posible que dabigatrán represente en el futuro una alternativa eficiente (no necesidad de monitorización analítica) a warfarina en condiciones distintas a la prevención del TEV tras una artroplastia para las que todavía no se dispone de aprobación por las autoridades sanitarias.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2010 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Baixauli Fernández, Vicente Broseta Solaz, Rocío Caja Calvo, Marta Clérigues Belloch, José E. Cortijo Gimeno, Julio Díaz Mondejar, Rosa Fluixà Carrascosa, Carlos Grau Rubio, Mª Antonia Horga De la Parte, José F. Jiménez Arenas, Víctor Montagud Penadés, Emilia Morcillo Sánchez, Esteban Payá Peris, Miguel Sánchez Alcaraz, Agustín Trillo Mata, José Luis Zapater Hernández, Pedro Autor: Pedro Zapater Hernández. Unidad de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC 2. Fecha de la evaluación Febrero Fecha de comercialización Abril Condiciones de prescripción y dispensación Con receta médica. Incluída en el sistema de financiación del SNS con aportación reducida. Farmacocinética El dabigatrán etexilato es un profármaco que no muestra ninguna actividad farmacológica. El dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente, tras su administración oral, en dabigatrán, que es la forma activa en plasma, por hidrólisis catalizada por esterasas. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán fue del 6,5% 1. Tras la administración oral del dabigatrán etexilato en voluntarios sanos se alcanza una concentración plasmática máxima (Cmax) de dabigatrán entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración 3. Esta absorción se retarda en las 24 horas posteriores a una intervención quirúrgica (la Cmax se retrasa hasta las 6 horas de la administración), se piensa que debido a factores como la anestesia y la paresia gastrointestinal 1. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar la Cmax 1. El área bajo la curva de concentraciones plasmáticas respecto al tiempo (AUC) y la Cmáx son proporcionales a la dosis. Dabigatrán muestra una baja unión a las proteínas plasmáticas (34%-35%) y su volumen de distribución es de L, indicando una distribución tisular moderada. La semivida de eliminación de dabigatrán fue de horas en voluntarios sanos y de horas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor 1. Un 85% del fármaco se elimina en orina en forma inalterada, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular. El resto del fármaco sufre metabolismo conjugándose y formando 4 acilglucurónidos farmacológicamente activos 1. Condiciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Mecanismo de acción Dabigatrán es un inhibidor no peptídico, directo, competitivo y reversible de la trombina, enzima que cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. Dabigatrán inhibe tanto la actividad de la trombina libre circulante en el plasma como la unida a fibrina en el coágulo. Dado que la trombina permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. Dabigatrán inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina. 1,2. Eficacia Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras cirugía ortopédica: La eficacia de dabigatrán en la prevención del tromboembolismo venoso tras cirugía ortopédica se ha estudiado en tres grandes ensayos clínicos en fase III. En los tres ensayos clínicos se usó como variable principal (Tromboembolismo venoso (TEV) total) una variable compuesta por el desarrollo de episodios de Trombosis Venosa Profunda (TVP) proximal o distal asintomáticas diagnosticados por venografía, TV sintomáticas confirmadas por ecografía, venografía o autopsia, Embolismos Pulmonares (EP) y muertes por cualquier causa durante el periodo de tratamiento. Otras variables estudiadas como secundarias han sido: TEV mayor o grave que es una variable com- * Productos comercializados en la fecha de evaluación 03 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 puesta de TVP proximal + EP + TVP relacionado con mortalidad; TVP sintomática que es una variable compuesta de TVP proximal o distal sintomática + EP sintomática mortal o no mortal; Sangrados mayores considerando como tales aquellos que causaron la muerte, una caída superior a 2 g/dl de hemoglobina, exigieron transfusión sanguínea, obligaron a suspender el tratamiento o a la reintervención quirúrgica y sangrados menores o sangrados que no cumplían los criterios de sangrados mayores. En los tres estudios se excluyeron los pacientes con diátesis hemorrágicas, problemas de coagulación, historia de enfermedad craneal, cirugía mayor, enfermedad cardiovascular, historia de infarto de miocardio, HTA no controlada en los últimos 3 meses, sangrados gastrointestinales o urogenitales en los últimos 6 meses, alteraciones hepáticas, Insuficiencia renal con creatinina < 30ml/min, en tratamiento con AINE de acción prolongada y embarazo. En los tres se permitió el uso concomitante de AAS a dosis <160 mg/ día y de coxibs. a. El ensayo RE-NOVATE 4 fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, controlado con enoxaparina, doble ciego de no inferioridad en el que se valoró, en pacientes con cirugía de prótesis total de cadera, la diferencia en riesgo absoluto (incidencia TEV con dabigatrán - enoxaparina) considerando como no inferior el tratamiento con dabigatrán si el límite superior del intervalo de confianza al 95% era inferior a 7,7%. En total se aleatorizaron pacientes a recibir diariamente 220 mg de dabigatrán oral (N=1.157), 150 mg de dabigatrán oral (N=1.174) o 40 mg subcutáneos de enoxaparina (N=1.162), aunque el número de pacientes final en el que se evaluó la variable primaria de eficacia al disponer de una venografía valorable fue de 880, 874 y 897, respectivamente. La mediana de duración del tratamiento anticoagulante fue de 33 días. Un total de 53 pacientes en el grupo tratado con la dosis de 220 mg de dabigatrán experimentó un episodio tromboembólico venoso y/o muerte lo que significa un 6,0% de los pacientes incluidos en este grupo (IC95%: 4,5-7,6%). Este porcentaje no fue significativamente diferente al de los grupos tratados con dabigatrán 150 mg (8,6%; IC95%: 6,7-10,4%) y enoxaparina (6,7%; IC95%: 5,1-8,3%). El estudio concluyó la existencia de equivalencia terapéutica entre los tres grupos de tratamiento de acuerdo al valor delta establecido en el protocolo. No se observaron diferencias significativas en el número de TEV graves, muertes de cualquier causa y muertes asociadas a TEV. La frecuencia de sangrados mayores no fue significativamente diferente con unas frecuencias de sangrado del 2 y 1,3% en los grupos tratados con dabigatrán 220 y 150 mg y del 1,6% con enoxaparina. Tampoco hubo diferencias significativas en el número de sangrados menores (6,1, 6,2 y 6,4%, respectivamente). Tanto el número de pacientes tratados que experimentó un evento adverso grave (8, 8 y 7%, respectivamente) como el número de pacientes que tuvo que abandonar el tratamiento por los eventos adversos (6, 8 y 6%, respectivamente) fue similar en los tres grupos. b. El estudio RE-MODEL 5 estudió el efecto de dabigatrán en pacientes sometidos a cirugía de prótesis total de rodilla. Se trata de un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y de no inferioridad que en este caso asume un margen delta del 9,2% en la variable principal. En total se aleatorizaron 2101 pacientes a recibir tratamiento diario con dabigatrán etexilato 150 mg (N=708) y 220 mg (N=694) o enoxaparina subcutánea 40 mg (N=699) durante 6-10 días. La variable principal se registró en el 40,5% (N=213) de los pacientes tratados con la dosis de 150 mg de dabigatrán, el 36,4% (N=183) de los tratados con la dosis de 220 mg y en el 37,7% (N=193) de los que recibieron enoxaparina. Nuevamente, se concluyó la equivalencia terapéutica entre los tres tratamientos analizados. No se observaron diferencias en el número de episodios de sangrado mayor (1,5, 1,3 y 1,3%). c. El estudio RE-MOBILIZE 6 comparó la administración de dabigatrán a dosis de 220 y 150 mg diarios con el efecto de una dosis de 30 mg de enoxaparina subcutánea administrada dos veces al día (dosis estándar en EEUU) durante días en pacientes con cirugía de prótesis total de rodilla. La primera dosis de dabigatrán se administró entre 6 y 12h tras la cirugía mientras que la primera dosis de enoxaparina se administró entre 12 y 24h tras la cirugía. Se reclutaron pacientes y se aleatorizó un total de pacientes. Finalmente se estudió la variable principal de eficacia TEV total en 1896 pacientes (Dosis 150 mg N=877; Dosis 220 mg N=862 pacientes; Enoxaparina N=876). La variable principal ocurrió en el 31.1% de los pacientes tratados con la dosis de 220 mg de dabigatrán, el 33.7% de los pacientes que recibieron la dosis de 150 mg, y el 25.3% de los tratados con enoxaparina. En el estudio se demuestra la inferioridad de dabigatrán 220 mg diarios frente a enoxaparina 30 mg dos veces al día con una reducción absoluta de riesgo de 5,8% (IC 95% 0,8- Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 04

5 10,8%) estando el margen superior del IC 95% por encima del límite de no inferioridad fijado en el 9,2% para la variable principal del estudio. No hubo diferencias significativas en las variables secundarias entre los grupos estudiados. Se ha completado un segundo ensayo clínico norteamericano en pacientes con artroplastia total de cadera (RE-NOVATE 2) comparativo de 220 mg diarios de dabigatrán con una dosis diaria de 40 mg de enoxaparina y se está a la espera de la publicación de los resultados. Estudio de la eficacia de dabigatrán en otras indicaciones: En la actualidad se están llevando a cabo o se han publicado resultados de varios ensayos clínicos en fase III en los que se compara la eficacia de dabigatrán con warfarina 7. En el estudio RECOVER, actualmente en marcha, se ha incluido un total de pacientes que han sufrido un episodio de TEV a los que se trató durante la primera semana tras su episodio con una heparina de bajo peso molecular y con warfarina o dabigatrán (según aleatorización) siguiendo a partir del día 8 tratamiento y hasta 6 meses con la medicación oral 8. Resultados de este estudio muestran que dabigatrán (150 mg/12 h) presenta una eficacia comparable a warfarina (INR 2,0 3,0) en la prevención del TEV y las muertes relacionadas con el mismo (2.4% vs. 2.1%, HR = 1,10, IC95% 0,65 1,84). También fue comparable la cifra de sangrados mayores en el grupo de dabigatrán (20 pacientes, 1,6%) y warfarina (24 pacientes, 1,9%). Un segundo ensayo clínico (RECOVER II) de características similares está realizándose en estos momentos. Otros dos estudios están en marcha para evaluar la eficacia de dabigatrán en la prevención secundaria del TEV (estudios REMEDY comparativo con warfarina y RESONATE comparativo con placebo). La eficacia de dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces al día) para prevenir accidentes isquémicos cerebrales se ha comparado con warfarina (INR=2-3) en un gran ensayo clínico aleatorizado y abierto (se conocía los pacientes tratados con warfarina que se ajustaba en función del INR aunque se hizo un doble ciego para las dos dosis de dabigatrán) conocido como estudio RELY 9. En este ensayo se aleatorizaron un total de pacientes con fibrilación auricular demostrada mediante ECG en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio y al menos una de las siguientes características: infarto cerebral o accidente isquémico transitorio previo, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 40%, categoría II o superior de la clasificación de la New York Heart Association de los síntomas de insuficiencia cardíaca en los 6 meses previos al screening, y edad mayor o igual a 75 años o entre 65 y 74 años si además el paciente padece diabetes mellitus, hipertensión arterial, o enfermedad arterial coronaria. Se excluyó a los pacientes con enfermedad valvular cardiaca grave, infarto cerebral en los 14 días previos o infarto cerebral grave en los 6 meses anteriores al screening, condiciones que aumenten el riesgo de hemorragia, un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml por minuto, enfermedad hepática activa, y embarazo. El estudio se diseñó como un estudio de no inferioridad en el que la variable primaria era una variable combinada de todos los episodios de infarto cerebral y/o embolismo sistémico (definido como una oclusión vascular aguda de una extremidad y órgano documentada mediante técnicas de imagen, cirugía o autopsia). La mediana de seguimiento de los pacientes aleatorizados fue de 2 años. La mitad de los pacientes habían recibido antes de su inclusión tratamiento con antagonistas de la vitamina K. No hubo diferencias significativas en las características basales clínicas, demográficas y de tratamiento de los pacientes incluidos en los tres grupos de tratamiento. Los infartos cerebrales o embolismos sistémicos se produjeron en 182 pacientes tratados con 110 mg/12 h de dabigatrán (1,53% por año), en 134 pacientes tratados con 150 mg/12 h (1,11% por año), y 199 pacientes tratados con warfarina (1,69% por año). La dosis de dabigatrán de 110 mg/12 h fue no inferior a warfarina de acuerdo con el criterio de equivalencia establecido en el protocolo del estudio (el límite superior del intervalo de confianza al 97.5% del riesgo relativo de presentar un infarto cerebral o un embolismo sistémico con dabigatrán comparado con warfarina debe ser inferior a 1.46) y además se asoció a una menor tasa anual de sangrado mayor (3,36% con warfarina vs 2,71% con dabigatrán 110 mg/12 h, P=0,003). La dosis de 150 mg/12 h de dabigatrán resultó en una tasa de infartos cerebrales y embolismos sistémicos significativamente menor que warfarina (riesgo relativo = 0,66; intervalo de confianza 95%, 0,53-0,82), y no hubo diferencias significativas en el riesgo de sangrado mayor (3,36% con warfarina vs 3,11% con Dabigatrán 150 mg/12 h, P=0,31). La dispepsia fue el único efecto adverso que significativamente apareció con mayor frecuencia en el grupo tratado con dabigatrán. La dispepsia ocurrió en 348 pacientes (5,8%) tratados con warfarina y en 707 (11,8%) y 688 pacientes (11,3%) tratados respectivamente con 110 mg/12 h y 150 mg/12 h de dabigatrán (P<0,001 para ambas comparaciones). Se hizo un 05 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 especial seguimiento de las cifras de transaminasas debido a los problemas hepáticos con otro inhibidor de la trombina, el ximelagatrán, y no se observaron diferencias entre los grupos estudiados. El efecto de dabigatrán (cuatro dosis: 50, 75, 110 y 150 mg, administradas dos veces al día) sobre el desarrollo de sangrados (mayores o menores) cuando se añade al tratamiento antiagregante doble con clopidogrel y aspirina en pacientes que han sufrido en días previos (media 7,4 días) un síndrome coronario agudo con o sin elevación del ST, se ha estudiado en un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo (estudio REDEEM). En este estudio se incluyó un total de pacientes a los que se ha tratado durante 6 meses. Los resultados preliminares de este estudio comunicados en la Reunión de la Sociedad Americana del Corazón que tuvo lugar en noviembre de 2009 muestran una relación en la frecuencia de sangrado de cualquier tipo con la dosis de dabigatrán que va desde una frecuencia del 2,4% en los tratados con placebo al 7,8% en los que recibieron dabigatrán 150 mg/12 h. Los resultados definitivos de este estudio están pendientes de publicación 10. Indicaciones autorizadas y pauta terapéutica Las indicaciones autorizadas en nuestro país son 1 : 1. Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia de rodilla programada - dosis recomendada de 220 mg una vez al día administrados en 2 cápsulas de 110 mg. 2. Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia de cadera programada - dosis recomendada de 220 mg una vez al día administrados en 2 cápsulas de 110 mg. En ambos casos, el tratamiento debe iniciarse por vía oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realización de la cirugía con una única cápsula y debe continuarse posteriormente con 2 cápsulas una vez al día durante 10 días en el caso de artroplastia de rodilla y durante días en la artroplastia de cadera. Si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día. Seguridad En un análisis de pacientes incluidos en ensayos clínicos de prevención del TEV en cirugía ortopédica, de los cuales fueron tratados con 150 mg ó 220 mg diarios de dabigatrán, 389 recibieron dosis inferiores a 150 mg diarios y recibieron dosis superiores a 220 mg diarios, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron episodios de sangrado que aparece en aproximadamente un 14% de pacientes 1. La frecuencia de sangrados mayores es menor del 2% 1. Estas frecuencias no difirieron significativamente de las observadas con enoxaparina. Esta cifra de sangrados mayores fue del 2,71% con dabigatrán 110 mg/12 h y no diferente de warfarina en el estudio RELY en pacientes con fibrilación auricular y riesgo de accidente cerebovascular 9. La frecuencia de abandono del tratamiento por eventos adversos y de eventos adversos distintos del sangrado fue similar a la observada en los grupos control excepto en el caso de dispepsia que ocurrió en el 5,8% de pacientes tratados con warfarina frente al 11,8% y 11,3% en los tratados respectivamente con 110 mg/12 h y 150 mg/12 h de dabigatrán (p<0,001 para ambas comparaciones) 9. Contraindicaciones y precauciones especiales Dabigatrán está contraindicado en las siguientes situaciones 1 : Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Hemorragia activa clínicamente significativa. Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia. Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia. Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia. Tratamiento concomitante con quinidina. Debe tenerse especial precaución en su uso en: 1. Insuficiencia hepática: los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 LSN se excluyeron de los ensayos clínicos. El valor de ALT debe determinarse como parte de la evaluación preoperatoria estándar y no se recomienda usar dabigatrán en pacientes con valores de ALT > 2 LSN. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 06

7 2. Riesgo hemorrágico: se recomienda una estrecha monitorización clínica en busca de signos de sangrado o anemia durante todo el periodo de tratamiento. Debe tenerse en cuenta que las concentraciones plasmáticas de dabigatrán pueden elevarse cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de la glicoproteína P como verapamilo o amiodarona, en pacientes con insuficiencia renal moderada, y en pacientes con un peso inferior a 50 Kg y ancianos en los que los datos disponibles son limitados. En todas estas situaciones el incremento de concentraciones del fármaco puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia. Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia. Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con dabigatrán o en caso necesario deben usarse las menores dosis eficaces y extremarse la monitorización clínica de posibles sangrados. 3. Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos: los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán disponibles en estos pacientes son limitados. 4. Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar: no puede excluirse la aparición de hematomas epidurales o espinales que pueden producir parálisis a largo plazo o permanente, al utilizar de forma concomitante dabigatrán y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de aparición de estos efectos adversos raros puede ser mayor con el uso de catéteres epidurales permanentes tras una intervención o el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia. No se recomienda el uso de dabigatrán en pacientes a los que se administra anestesia mediante catéteres epidurales permanentes tras una intervención. 5. Cirugía de fractura de cadera: Nno se dispone de datos sobre el uso de dabigatrán en estos pacientes por lo que no se recomienda su uso. 6. Colorantes: las cápsulas duras de contienen un colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alérgicas. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes 1 Hasta el momento sólo se dispone de datos de estudios de interacciones realizados en adultos. 1. Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios: no se recomienda el uso concomitante con heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. La heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido. 2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): un estudio muestra que las concentraciones plasmáticas de Dabigatrán y diclofenaco administrados simultáneamente no sufrieron alteraciones. Sin embargo, debido al riesgo de hemorragia, especialmente con AINE con semividas de eliminación >12 horas, se recomienda una estrecha vigilancia en busca de signos de hemorragia. 3. Inhibidores de la proteína transportadora glicoproteína-p: dabigatrán etexilato es un sustrato de la glicoproteína-p. La posible interacción se ha estudiado con: a. Amiodarona: el AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en un 60% y 50% respectivamente al administrarse conjuntamente con una dosis de 600 mg de amiodarona. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción. La dosis debe reducirse a 150 mg diarios de dabigatrán en pacientes que reciban amiodarona de forma concomitante. b. Verapamilo: aal administrar dabigatrán etexilato (150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la Cmax y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en función del tiempo de administración y de la formulación de verapamilo. Cuando se administra simultáneamente dabigatrán con verapamilo se requiere un control clínico exhaustivo en busca de signos de sangrado y anemia. La dosis debe reducirse a 150 mg diarios de dabigatrán en pacientes con función renal normal que reciban verapamilo de forma concomitante y a 75 mg diarios si el paciente presenta insuficiencia renal moderada. c. Claritromicina: al administrar claritromicina (500 mg 2 veces al día) simultáneamente con dabigatrán etexilato a voluntarios sanos, se observó un aumento del 19 % en el AUC y del 15 % en la Cmax sin relevancia para la seguridad clínica. Sin embargo, no se puede excluir una interacción clínica relevante particularmente en pacientes con alteración leve a moderada de la función renal. d. El inhibidor de la glicoproteína-p quinidina está contraindicado. 07 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 4. Inductores de glicoproteína-p: rifampicina o Hierba de San Juan (Hypericum performatum) pueden disminuir las concentraciones de dabigatrán. 5. Digoxina: en un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar dabigatrán conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en las concentraciones de dabigatrán. 6. Inhibidores de la bomba de protones: al administrar dabigatrán conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se administraron simultáneamente con dabigatrán en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre la hemorragia o la eficacia. 7. Ranitidina: la administración de ranitidina conjuntamente con dabigatrán no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán. Consumo La gráfica 1 representa el coste que ha supuesto la prescripción de dabigatrán a través de receta médica durante el período comprendido entre diciembre de 2008 y febrero de La gráfica 2 muestra las DHD (DDD x 1000 habitantes/día) para dabigatrán en el mismo periodo. Gráfica 1. Coste en euros de las dispensaciones de dabigatrán realizadas a través de receta médica con cargo a la Conselleria de Sanitat. Período: diciembre febrero Farmacoeconomía El coste diario del tratamiento con Dabigatrán es de 5,52 euros (PVP+IVA) tanto si se usa la dosis de 150 mg/día como la de 220 mg/día (indicada en Ficha Técnica). El coste diario del tratamiento con enoxaparina es de 4,43 euros. Tabla 1. Coste total del tratamiento con Dabigatrán en las indicaciones autorizadas. Gráfica 2. DHD dispensadas a través de receta médica en la Comunitat Valenciana con cargo a la Conselleria de Sanitat. Período: diciembre febrero Tras una evaluación farmacoeconómica de modelización a partir de los resultados de los ensayos clínicos, el instituto NICE ha considerado a dabigatrán como una opción terapéutica con una relación coste-efectividad similar a otros tratamientos como las HBPM y fondaparinux, para la prevención primaria de cirugía mayor ortopédica en el Reino Unido 11. No se han publicado evaluaciones farmacoeconómicas en nuestro medio. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 08

9 Lugar del producto en la terapéutica Dabigatrán ha demostrado un beneficio/riesgo muy similar a enoxaparina en el tratamiento de la profilaxis del tromboembolismo venoso en cirugía electiva de rodilla y cadera. Los resultados del ensayo RE-MO- BILIZE, llevado a cabo en EEUU donde la pauta de enoxaparina es de 30mg/12h, superior a la pauta europea de 40 mg/24 h, no demostró la no-inferioridad de dabigatrán frente a enoxaparina lo que ha hecho que el fármaco todavía no se haya aprobado en EEUU y Canadá pendiente de los resultados de los estudios todavía en marcha. Su administración es oral lo que podría representar un problema en el postoperatorio inmediato si aparecen en vómitos y por otro lado podría representar una ventaja en algunos pacientes en el momento del alta hospitalaria. Las contraindicaciones y precauciones que son necesario adoptar en pacientes tratados con Dabigatrán son tantas o más que las que se deben adoptar con enoxaparina. En casos de hemorragia grave no se dispone de antídoto mientras que para las HBPM se dispone del sulfato de protamina. Los resultados de eficacia y seguridad de dabigatrán en otras situaciones clínicas como pacientes con fibrilación auricular y riesgo de accidente cerebro vascular son prometedores planteando la posibilidad de que el fármaco sea una alternativa eficiente (no necesidad de controles bioquímicos) comparado con el tratamiento actual, warfarina, aunque esta indicación no ha sido por el momento aprobada en ningun país. Dabigatrán es un fármaco aún en desarrollo, pues se siguen realizando ensayos clínicos de seguridad a largo plazo y también en otras indicaciones, que por el momento y en las indicaciones aprobadas no aporta mejoras frente al tratamiento disponible aunque estas mejoras podrán venir con futuras nuevas indicaciones. 4. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatrán etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet. 2007; 370: Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral Dabigatrán etexilate vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MO- DEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007; 5: Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. Oral thrombin inhibitor Dabigatrán etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty. 2009; 24: Garcia D, Libby E, Crowther MA. The new oral anticoagulants. Blood 2010; 115: Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ, et al. Dabigatrán etexilate versus warfarin in the treatment of venous thromboembolism. N Eng J Med 2009;361. Published online 6 December Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatrán versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Pérez de Islaa L, Bayes-Genisa A, Sanchisa J, Herasb M. Resumen de los ensayos clínicos presentados en las Sesiones Científicas Anuales de la American Heart Association (Orlando, Estados Unidos, de noviembre de 2009). Rev Esp Cardiol 2010; 63: NICE technology appraisal guidance 157. Dabigatrán etexilate for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement surgery in adults. Issue date: September Review date: June Disponible en uk/ta157 Clasificación del avance terapéutico No avance terapéutico Bibliografía 1. Ficha técnica de Pradaxa. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Información disponible en 2. Mackman N, Becker RC. DVT: a new era in anticoagulant therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of Dabigatrán etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007; 64: Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

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