Módulo 3 Nuevos anticoagulantes orales. Anticoagulantes orales: interacciones con fármacos y fitoterapia

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1 Módulo 3 Nuevos anticoagulantes orales Anticoagulantes orales: interacciones con fármacos y fitoterapia

2 Nuevos anticoagulantes orales Amparo Santamaria Ortiz RESUMEN Durante décadas hemos estado tratando la mayoría de los casos e indicaciones de anticoagulación con los antagonitas de la vitamina K (AVK). Sin duda, ahora estamos ante una nueva era de la anticoagulación, en la que irán apareciendo nuevos anticoagulantes orales que irán sustituyendo a los AVK. Ahora mismo ya se dispone de cuatro aprobados en el mundo, y el conocimiento de sus mecanismos de acción, interacciones y manejo resulta imprescindible para los médicos y el mundo sanitario en general. Actualmente están aprobados en diferentes indicaciones y países el dabigatrán, el rivaroxabán, el apixabán y el edoxabán. Existen otros en fase de desarrollo o fase de estudio clínico. En general, los datos aportados de estudios realizados con inhibidores orales del factor Xa (FXa) y con inhibidores de la trombina sugieren que tanto el FXa como la trombina son dos excelentes dianas terapéuticas para diseñar fármacos con potente acción anticoagulante. Así pues, en la actualidad no hay datos disponibles que demuestren que los inhibidores orales del FXa o los inhibidores orales de la trombina sean superiores los unos sobre los otros en términos de eficacia y seguridad. Es necesario que se realicen estudios que comparen unos inhibidores frente a los otros en una misma entidad clínica y en distintas situaciones (prevención tras cirugía, en cáncer, en tratamiento de fase aguda de enfermedad tromboembólica venosa, etc.) para poder extraer conclusiones firmes en relación con su eficacia y seguridad. En relación con el problema de los antídotos para estos nuevos fármacos antitrombóticos, el tema permanece abierto, ya que por el momento no se han encontrado antídotos específicos. Por lo que se refiere a la posibilidad de aparición de nuevos efectos adver- 1

3 2 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA sos, de forma tardía o en tratamientos de larga duración, la experiencia del ximelagatrán, en cuanto a su probable toxicidad hepática, nos debe hacer tomar una postura muy cautelosa ante estos nuevos fármacos antitrombóticos. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Los nuevos anticoagulantes orales (NAO) desarrollados pueden tener como dianas terapéuticas distintos estadios de la cascada de la coagulación 1-3. Se han desarrollado fármacos que inhiben la iniciación de la coagulación y cuya diana terapéutica es inhibir el complejo factor tisular-factor VII; entre estos fármacos cabe destacar el inhibidor de la vía del factor tisular recombinante y el factor VII recombinante activado con su centro activo bloqueado. Otros anticoagulantes desarrollados inhiben la propagación de la coagulación. Estos fármacos son capaces de inhibir el factor IXa, el FXa o sus respectivos cofactores, el factor VIIIa y el factor Va. Los inhibidores del FXa pueden ser directos o indirectos. Los inhibidores indirectos precisan unirse a la antitrombina y catalizar la reacción de inhibición entre la antitrombina y el FXa (fondaparinux, idraparinux, etc.) 3. Los inhibidores directos del FXa se unen directamente al centro activo del FXa (rivaroxabán, apixabán, etc). Los inhibidores indirectos del FXa tienen poca capacidad para inhibir el FXa unido a la fibrina y al FXa unido al complejo protrombinasa. Finalmente, hay otro grupo de nuevos anticoagulantes que tienen como diana terapéutica la trombina y, por lo tanto, atenúan la generación de fibrina (ximelagatrán, dabigatrán etexilato, etc.). La trombina puede inhibirse de forma indirecta y de forma directa. Los inhibidores indirectos de la trombina actúan catalizando la reacción de inhibición entre el cofactor II de la heparina y la trombina. Sin embargo, los inhibidores directos de la trombina se unen directamente a la trombina y bloquean sus interacciones con los sustratos específicos. En la figura 1 se pueden ver los diferentes mecanismos de acción biológicos de los NAO y se explican los factores diana de los diferentes NAO, aunque nos referiremos sólo a los NAO que están ya aprobados en España y Europa 1-3. RIVAROXABÁN Químicamente, el rivaroxabán es un derivado de la oxazolidinona y es un inhibidor directo del FXa activo por vía oral. Inhibe el FXa libre, el FXa unido a la fibrina y el FXa del com-

4 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES 3 Vía intrínseca Vía extrínseca XII Inhibidores indirectos Xa «-parinux» XI AT IX Warfarina, acenocumarol VIII X V II Fibrinógeno VII Factor tisular Inhibidores directos Xa «-xabán» Inhibidores directos trombina «-gatrán» Coágulo Fibrina Figura 1. Dianas terapéuticas de los nuevos anticoagulantes orales. plejo protrombinasa. En función de la dosis administrada, prolonga el tiempo parcial de tromboplastina activada y el tiempo de protrombina. La inhibición del FXa es muy selectiva (Ki = 0,4 ± 0,02), competitiva y reversible, su biodisponibilidad por vía oral es de un 80%, su concentración máxima se alcanza a las 3 horas y su vida media varía entre 4-9 horas en un régimen de múltiples dosis y 7-17 horas en un régimen de dosis única. La eliminación del rivaroxabán se efectúa por un mecanismo dual, aproximadamente un 66% del fármaco se elimina directamente por el riñón sin sufrir cambios y el resto se elimina por vía intestinal con las heces (28%). La eliminación intestinal del rivaroxabán puede estar influenciada por la glucoproteína P, que es una proteína transportadora. Así pues, los inhibidores potentes de la glucoproteína P pueden dar lugar a un incremento de los niveles de rivaroxabán. El rivaroxabán es metabolizado en el hígado por el citocromo P3A4, CYP 2J2 y por otros mecanismos independientes del citocromo P450. En pacientes que tomen potentes inhibidores del citocromo 3A4 y de la glucoproteína P debe tenerse precaución, ya que la dosis de rivaroxabán puede verse incrementada. La absorción intestinal de rivaroxabán no se halla afectada por cambios en el ph gástrico; así pues, los fármacos antiácidos o los inhibidores H2 no afectan a la absorción intestinal de rivaroxabán. Tampoco se

5 4 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA han detectado cambios en la absorción del rivaroxabán producidos por la ingesta de alimentos. El rivaroxabán ha demostrado poca capacidad de interacción con fármacos habituales en pacientes mayores, como aspirina o antiinflamatorios tipo naproxeno o digoxina. La administración conjunta de rivaroxabán y enoxaparina implica un moderado aumento de la actividad anti-fxa, aproximadamente un 43-48%. También el tiempo de protrombina se prolonga un 38% cuando se administran conjuntamente el rivaroxabán y la enoxaparina. Estas modificaciones se consideran de poca relevancia y sugieren que el rivaroxabán y la enoxaparina se pueden administrar conjuntamente durante la terapia puente 1-5. APIXABÁN El apixabán es una pequeña molécula no peptídica, derivada del razaxabán, que inhibe de forma directa el centro activo del FXa. El apixabán es un inhibidor muy potente, selectivo y reversible del FXa (Ki = 0,08 nm), tanto en la forma libre como el unido a las mallas de fibrina y el unido al complejo protrombinasa. Este producto es activo por vía oral, se absorbe en el tracto gastrointestinal, tiene una biodisponibilidad superior al 50%, su máxima absorción se produce alrededor de las 3 horas y su vida media es de entre 9 y 14 horas. Los alimentos no afectan a la absorción del apixabán, se metaboliza en el hígado por la vía del citocromo CyP3A4 y por otras vías no dependientes del citocromo P450. El apixabán tiene una vía de excreción dual: un 25% se elimina por vía renal y el resto se elimina por vía fecal. El apixabán prolonga el INR (International Normatized Ratio) y el tiempo parcial de tromboplastina activada según la concentración plasmática del producto; no obstante, su efecto sobre estos tests es mínimo a concentraciones terapéuticas. Este producto se puede monitorizar con tests que miden la inhibición del FXa y con el tiempo de protrombina diluido. En la tabla 1 se presentan las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del apixabán en comparación con el rivaroxabán, el dabigatrán etexilato y el edoxabán EDOXABÁN Es otro fármaco inhibidor directo del FXa, y sus características farmacológicas se resumen en la tabla 1 10,11. DABIGATRÁN ETEXILATO El dabigatrán etexilato es un inhibidor directo y reversible de la trombina que se presenta en forma de profármaco activo por vía oral, que en el tracto gastrointestinal y por acción de diferentes esterasas se transforma en su forma activa, el dabigatrán 1-3,6.

6 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES 5 Tabla 1. Comparación de las características de los nuevos anticoagulantes orales Fármaco Ribaroxabán Apixabán Edoxabán Dabigatrán Clase de fármaco Inhibidor directo Xa Inhibidor directo Xa Inhibidor directo Xa Inhibidor directo IIa Unión a proteínas (%) > Biodisponibilidad (%) >60 6 T máx (h) Vida media (h) Excreción renal (%) Dializable Improbable Improbable Improbable Sí Metabolismo CYP 30% CYP3A4,CYP2J2 15%CYP3A4 >4% CYP3A4 No Trasporte P-glucoproteína Sí Sí Sí Sí Como hemos indicado, la bioconversión del dabigatrán etexilato en dabigatrán activo tiene lugar en el tracto gastrointestinal: el producto entra en la vena porta en una combinación del profármaco y fármaco activo, y en el hígado la bioconversión en fármaco activo se completa y aproximadamente un 20% del producto se conjuga y se elimina por vía biliar. El sistema del P450 no interviene en el metabolismo del dabigatrán etexilato, con lo que el riesgo de interacción entre fármacos es baja. Después de ser administrado por vía oral, el dabigatrán etexilato tiene una biodisponibilidad del 6,5%. El dabigatrán es un potente inhibidor directo y competitivo de la trombina, no de estructura de pequeño péptido, que específicamente y de forma reversible inhibe a la trombina libre y la trombina unida a la fibrina del coágulo. Su acción sobre la trombina es altamente selectiva y superior a la de los inhibidores de serinproteasas (serpinas) fisiológicas. Bajo el punto de vista farmacocinético, después de su administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente, de modo que se alcanza una concentración máxima a las 2-4 horas de su administración. La vida media del fármaco es aproximadamente de 8 horas después de una administración única y de horas después de múltiples administraciones. La vida media del dabigatrán es independiente de la dosis. Alrededor del 80% del fármaco es eliminado de forma inalterada por vía renal, y el resto se elimina

7 6 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA por vía biliar. Debido a esta alta eliminación por vía renal, este fármaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [ACr] < 30 ml/min). La concentración máxima de dabigatrán y el área bajo la curva (AUC) son proporcionales a las dosis administradas, por lo que su perfil farmacocinético es lineal y su efecto anticoagulante predecible. INDICACIONES DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES EN LA ACTUALIDAD PREVENCIÓN DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN PACIENTES ADULTOS SOMETIDOS A CIRUGÍA ELECTIVA DE REEMPLAZO DE CADERA O RODILLA Los fármacos aprobados actualmente para dicha indicación son el rivaroxabán, el dabigatrán, el apixabán (en España) y el edoxabán (en Japón) Hay que hacer una mención especial del edoxabán, ya que los estudios se relizaron en población japonesa y taiwanesa a la que se había realizado una artroplastia de cadera, y los estudios apoyaron la aprobación de edoxabán en Japón en marzo de 2010 para la prevención de tromboembolismo venoso tras cirugía ortopédica mayor. En los estudios, el tratamiento con edoxabán se inició entre 6 y 24 horas después de la cirugía, mientras que el tratamiento con enoxaparina comenzaba entre 24 y 36 horas después de la cirugía, de acuerdo con el estándar de tratamiento en Japón. En la tabla 2 se describen las diferentes pautas de los NAO de profilaxis en cirugía ortopédica y su manejo en función de situaciones clínicas especiales PREVENCIÓN DE ICTUS Y EMBOLIA SISTÉMICA EN PACIENTES ADULTOS CON FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR, CON UNO O MÁS FACTORES DE RIESGO Entre los factores de riesgo se encuentran los siguientes: ictus, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica previa; fracción de eyección ventricular izquierda < 40; insuficiencia cardíaca congestiva clase II de la New York Heart Association (NYHA); edad 75años; edad 65 años con uno de los siguientes factores de riesgo: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión. Actualmente hay dos fármacos (el dabigatrán etexilato y el rivaroxabán) aprobados para esta indicación A continuación los explicamos más específicamente:

8 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES 7 Tabla 2. Indicaciones y manejo en la prevención de enfermedad tromboembólica en reemplazo de cadera o rodilla N Apixabán Dabigatrán etexilato Rivaroxabán Inicio del tratamiento 2,5 mg/12 h a las h tras cirugía 110 mg (un comprimido) 1-4 h tras cirugía (la mitad de la dosis habitual) y continuar con 220 mg/día 10 mg (un comprimido) a las 6-10 h tras cirugía (dosis habitual) y continuar con 10 mg/día Insuficiencia hepática Contraindicado ALT > 2 LSN: contraindicado Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía Anestesia epidural Iniciar 5 h tras la retirada del catéter Catéter permanente (analgesia): contraindicado Catéter x anestesia: primera dosis a las 2 h tras retirada. Continuar con pauta de administración normal Catéter permanente (analgesia): retirada 18 h tras última dosis y siguiente dosis a las 6 h de la retirada Catéter x anestesia: primera dosis 6-10 h tras cirugía (se mantiene pauta de administración normal) Ajuste de dosis si IR Precaución en IR IR moderada y >75 años: tras IQ iniciar 75 mg/día a las 1-4 h tras cirugía y continuar 150 mg/día No es necesario ajuste de dosis en IR moderada Precaución en IR grave, no administrar en Cl Cr < 15 ml/min ALT: alanina aminotransferasa; IQ: intervención quirúrgica; IR: insuficiencia renal; LSN: límite superior de la normalidad.

9 8 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA DOSIFICACIÓN EN FUNCIÓN DEL FÁRMACO Y SITUACIONES CLÍNICAS ESPECÍFICAS EN ESTA INDICACIÓN Rivaroxabán 14 Dosificación: la dosis recomendada es de 20 mg/día. Recomendaciones en situaciones específicas: en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían estar aumentadas significativamente, lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. No se recomienda su uso en pacientes con un ACr < 15 ml/min. El rivaroxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con un ACr de entre 15 y 29 ml/min. El Xarelto debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr de 30 a 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. Dabigatrán 13 Dosificación: la dosis recomendada es de 150 mg/12 horas. Recomendaciones en situaciones específicas: dabigatrán etexilato, 110 mg/12 horas en los siguientes casos: 1. En pacientes ancianos (entre 75 y 80 años): individualizar según criterio médico, en función del riesgo hemorrágico frente al tromboembólico. 2. A partir de los 80 años de edad. 3. En pacientes con tratamiento concomitante con verapamilo. 4. En pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico. 5. En pacientes con insuficiencia renal moderada (30-50 ml/min). TRATAMIENTO DE TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y PREVENCIÓN DE RECURRENCIA DE TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR TRAS UN EPISODIO DE TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN ADULTOS El único fármaco aprobado en Europa actualmente para esta indicación es el rivaroxabán 15. En inicio de tratamiento de trombosis venosa se recomienda una dosis de 15 mg/12 horas los primeros 21 días, y pasar posteriormente a 20 mg/día. En cuanto a la prevención de recurrencia, la dosis sería de 20 mg/día.

10 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES 9 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME CORONARIO AGUDO RECIENTE El rivaroxabán está pendiente de aprobación en Europa 16. La dosis de inicio de tratamiento en pacientes con síndrome coronario agudo es de 2,5 mg/12 horas. CONTRAINDICACIONES Y EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIFERENTES NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES RIVAROXABÁN 1-6 CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS 1. No se recomienda su uso en pacientes con un ACr < 15 ml/min. 2. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 3. Hemorragia activa, clínicamente significativa. 4. Hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia. 5. Embarazo y lactancia. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Utilización con precaución en las siguientes situaciones clínicas: 1. En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (clasificada como Child Pugh B), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden estar significativamente aumentadas, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. El rivaroxabán puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía. 2. Pacientes con aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo: Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos. Hipertensión arterial grave y no controlada. Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa. Úlcera gastrointestinal reciente. Retinopatía vascular.

11 10 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente. Anomalías vasculares intramedulares o intracerebrales. Cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente. 3. En pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán podrían estar aumentadas significativamente, lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Debe utilizarse con precaución en pacientes con un ACr de 15 a 29 ml/min, así como en los pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr de 30 a 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. EFECTOS ADVERSOS El rivaroxabán puede tener efectos secundarios, como comezón o espasmo muscular. El rivaroxabán impide la coagulación de la sangre en forma normal, de modo que el sangrado podría tardar más de lo normal en detenerse; por ello aparcen como efectos adversos los secundarios a sangrados. Algunos efectos secundarios pueden ser graves y en la mayoría de los casos debidos a sus efectos antioagulantes, por lo que pueden empeorar cualquier situación clínica de sangrado, como es la aparición de heces negras, con aspecto de alquitrán o sanguinolentas, hematuria, hemoptisis, hematemesis, epistaxis, gingivorragias u otras afecciones debidas a empeoramiento de la aparición de hemorragias intracraneales espontáneas o traumáticas, como la clínica de mareos o desvanecimiento, visión borrosa, dolor en un brazo o una pierna, o de anemia por sangrado, como cansancio o debilidad. DABIGATRÁN ETEXILATO 12 CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS 1. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 2. Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min). 3. Hemorragia activa clínicamente significativa. 4. Lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia. 5. Alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia.

12 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia o insuficiencia hepática en pacientes con elevación de las enzimas hepáticas más de dos veces el límite superior de la normalidad. 7. Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Se especifica precaución en su uso en los siguientes casos: en pacientes con peso corporal < 50 kg o > 110 kg se recomienda una estrecha monitorización clínica, en pacientes con riesgo hemorrágico importante, como insuficiencia renal moderada (ACr = ml/min), enfermedades o procesos con riesgos hemorrágicos especiales (trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos, trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas, enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa, hemorragia gastrointestinal reciente, biopsia reciente o traumatismo mayor, hemorragia intracraneal reciente; cirugía cerebral, espinal u oftálmica, endocarditis bacteriana). APIXABÁN 7 CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS 1. Hipersensibilidad. 2. Sangrado activo. 3. Hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado. 4. Embarazo y lactancia. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Se especifica precaución en su uso en los siguientes casos: en pacientes con riesgo de hemorragia (trastornos hemorrágicos, enfemedad gastrointestinal ulcerosa activa, endocarditis bacteriana, trombocitopenia, trastornos plaquetarios, antecedente de ictus hemorrágico, hipertensión arterial grave no controlada y cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente); en insuficiencia renal no está recomendado si Clcr < 15 ml/min, y precaución si Clcr = ml/min. Tampoco está recomendado en insuficiencia hepática grave y se recomienda precaución en insuficiencia hepática leve a moderada y en pacientes con enzimas hepáticas elevadas o bilirrubina total > 1,5 del límite superior de la normalidad.

13 12 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA REACCIONES ADVERSAS En total, el 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de apixabán dos veces al día presentó reacciones adversas. Como en el caso de otros anticoagulantes, durante el tratamiento con apixabán pueden aparecer sangrados en presencia de factores de riesgo asociados, como lesiones orgánicas con tendencia a sangrar. Las reacciones adversas frecuentes fueron anemia, hemorragias, contusiones y náuseas. Las reacciones adversas deben interpretarse dentro del entorno quirúrgico. NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES EN LA MUJER EN FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA RIVAROXABÁN Fertilidad. No se han realizado estudios específicos con rivaroxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto. Embarazo. No hay datos suficientes relativos al uso de rivaroxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Debido a la posible toxicidad reproductiva, el riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que el rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán. Lactancia. No se dispone de datos sobre el uso de rivaroxabán en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que el rivaroxabán se excreta en la leche. Por lo tanto, el rivaroxabán está contraindicado durante la lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento. DABIGATRÁN ETEXILATO Fertilidad. No hay datos disponibles en humanos. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de una disminución en las implantaciones y un incremento en la pérdida preimplantación a 70 mg/kg (lo que representa un nivel de exposición plasmática cinco veces mayor en comparación con el de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No hubo influencia sobre la fertilidad masculina. En ratas y conejos, a dosis que fueron tóxicas para

14 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES 13 las madres (lo que representa un nivel de exposición plasmática de cinco a diez veces mayor en comparación con el de los pacientes), se observaron una disminución del peso corporal fetal y de la viabilidad embriofetal junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio prenatal y posnatal se observó un aumento en la mortalidad fetal a dosis que fueron tóxicas para las crías (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática cuatro veces superior al observado en pacientes). Embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de dabigatrán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos. Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. El dabigatrán no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Lactancia. No existen datos clínicos sobre el efecto del dabigatrán en el lactante durante el período de lactancia. El período de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con dabigatrán. APIXABÁN Embarazo. No existen datos sobre la utilización de apixabán en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda tomar apixabán durante el embarazo. Lactancia. Se desconoce si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que el apixabán se excreta en la leche. En la leche de ratas se observó una alta relación de leche/plasma materno (C máx alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir o suspender el tratamiento con apixabán. Fertilidad. En los ensayos en animales dosificados con apixabán no se observaron efectos sobre la fertilidad. Sin embargo, en las crías hembras de ratas preñadas tratadas con apixabán hubo una disminución en el apareamiento y la fertilidad. BIBLIOGRAFÍA 1. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs. Chest. 2008;133:234S-256S. 2. Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:380-6.

15 14 ANTICOAGULANTES ORALES: INTERACCIONES CON FÁRMACOS Y FITOTERAPIA 3. Buller HR, Cohen AT, Davidson B, Davidson B, Decousus H, Gallus AS, et al. Extended prophylaxis of venous thromboembolism with idraparinux. N Engl J Med. 2007;357: Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, et al. Rivaroxaban versus Enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358: Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358: Eriksson BJ, Dahl OE, Buller HR. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost. 2005;3: Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM; ADVANCE-3 Investigators. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363(26): Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P; ADVANCE-2 investigators.apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375(9717): Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358: Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. A dose-ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty. J Thromb Haemost. 2010;8(11): Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al.oral direct factor Xa inhibition with edoxaban for thromboprophylaxis after elective total hip replacement. A randomised doubleblind dose-response study. Thromb Haemost. 2010;104(3): Altman R, Vidal HO. Battle of oral anticoagulants in the field of atrial fibrillation scrutinized from a clinical practice (the real world) perspective. Thromb J. 2011;9: Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al; RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010;376(9745): Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10): EINSTEIN Investigators; Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26): Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al.; ATLAS ACS 2 TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19.