MANEJO DE INFECCIONES VIRALES BASADO EN EVIDENCIAS

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1 ACTUALIZACIONES MANEJO DE INFECCIONES VIRALES BASADO EN EVIDENCIAS Dras. Rosa Bologna, María Teresa Rosanova INTRODUCCION El objetivo de esta actualización es concentrarnos en algunos principios generales y controversias de diagnóstico y tratamiento en infecciones virales que son comunes en la práctica diaria. Diagnóstico de infecciones virales Las infecciones virales pueden ser diagnosticadas sobre la base de la clínica, a través de la detección del virus o la respuesta inmunológica (serología). El diagnóstico clínico puede ser adecuado en infecciones con un exantema característico como general es lento y costoso. Es posible acelerar el diagnóstico utilizando técnicas virales rápidas, como en cadera de la polimerasa (PCR), para detectar galovirus o virus respiratorios. Las técnicas rápidas son útiles cuando es necesario indicar un tratamiento, como es el caso del herpes en un recién nacido. La serología pueden ser útil en algunas infecciones pero tiene sus limitaciones. A modo de ejemplo, la serología para citomegalovirus en el recién nacido, infección congénita. En algunos casos la serología puede ser como en el diagnóstico de rubéola, Las respuestas de IgG generalmente toman entre 2 y 3 semanas, por lo cual se requieren muestras pareadas. Servicio de Control Epidemiológico e Infectología. Hospital de Pediatría Juan P Garrahan. 1. Infección por citomegalovirus La infección por citomegalovirus puede ser congénita o adquirida. El virus puede producir una infección latente y reactivarse, en particular cuando hay alteraciones de la inmunidad celular. a. Infección congénita Se trata de la infección congénita más frecuente (3-12 por 1000 recién nacidos vivos). La infección habitualmente es asintomática en el nacimiento y se espera que 6-23% de los asintomáticos y 22 a 65% de los niños sintomáticos desarrollen sordera neurosensorial. Alrededor del 10% de los niños presentan síntomas en el nacimiento, que pueden incluir retardo de crecimiento intrauterino, microce- purpúrico secundario a plaquetopenia, coriorretinitis, hepatosplenomegalia e ictericia. El diagnóstico puede realizarse por la presencia de viruria en el primer mes de vida. En ocasiones se puede documentar el diagnóstico de CMV congénito por la detección de ADN de CMV a través de la PCR realizada en el cartón de pesquisa neonatal. Tratamiento: Todos los estudios fueron realizados en niños sintomáticos. En el trabajo de Kimberlin poacusia en un 84% de los pacientes tratados con antivirales; a su vez, en ninguno de los que recibió tratamiento se evidenció empeoramiento de su audición versus 41% en el grupo control. Los antivirales más empleados son: - Ganciclovir 12 mg/kg/día IV dividido en 2 dosis durante 6 semanas (AI) o - Valganciclovir 32 mg/kg/día por vía oral dividido en 2 dosis durante 6 semanas (Recomendación de expertos) Infecciones virales 177

2 El tratamiento puede asociarse con neutropenia en el 20 a 68%, que responde con la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos o la suspensión del tratamiento. b. Infección adquirida perinatal Actualmente se recomienda el tratamiento en los casos de enfermedad grave con neumonía, hepatitis, encefalitis o plaquetopenia persistente (AII). - Ganciclovir 12 mg/kg/día IV dividido en 2 dosis durante días (AI) o - Valganciclovir 32 mg/kg/día por vía oral dividido en 2 dosis durante días. c. Infección por CMV adquirida o reactivación El virus CMV puede causar enfermedad frente a la infección primaria o por reactivación. La presentación depende de la edad y de la presencia de inmunocompromiso. La mayoría de las infecciones son asintomáticas o leves y autolimitadas. Dichas un cuadro de tipo mononucleósico. Los pacientes con defectos en la inmunidad celular, pueden presentar neumonitis, retinitis o colitis. El tratamiento no es necesario en niños inmunocompetentes, a diferencia de los huéspedes inmunocomprometidos. En los niños con infección HIV, quimioterapia y trasplantados, se aconseja el tratamiento y, en situaciones individualizadas, la prevención. Se ha demostrado que el uso de sólidos disminuye el riesgo de enfermedad por CMV (RR 0,42, IC 95% ,52). Una opción frente a en la detección temprana de la infección a través de la carga viral de CMV y la administración del tratamiento en forma previa a la aparición de los síntomas. Las drogas y dosis recomendadas son: - Ganciclovir 10 mg/kg/día IV dividido en 2 dosis durante 14 a 21 días. - Valganciclovir 900 mg cada 12 horas por vía oral en adolescentes o - Foscarnet 120 mg/kg/día IV frente a la sospecha de resistencia o toxicidad con las otras drogas. - Ganciclovir 5 mg/kg/día IV. La duración es variable y depende del grado de inmunosupresión (AII). 2. Infecciones por el virus herpes simple a. Herpes neonatal La infección herpética neonatal es una entidad poco frecuente pero que se asocia a alta morbilidad y mortalidad, que puede ser disminuida si se trata en forma temprana. En general se asocia al herpes genital primario en la madre y, muy raramente, a la reactivación en una mujer con herpes recurrente. La cesárea disminuye pero no elimina el riesgo de infección neonatal. El mayor problema radica en que sólo el 25% de las mujeres con herpes genital primario se encuentran sintomáticas en el momento del parto. La enfermedad neonatal usualmente se presenta en las 3 primeras semanas de vida. Puede manifestarse como formas localizadas en piel y mucosas (vesículas o conjuntivitis), neumonitis, encefalitis o enfermedad diseminada. El pronóstico varía sustancialmente entre la enfermedad localizada en piel y mucosas, comparada con las otras localizaciones, en particular en la encefalitis y el cuadro diseminado. En este último caso la mortalidad es cercana al 50% y la mitad de los sobrevivientes puede presentar secuelas neurológicas. El diagnóstico debe ser realizado en forma urgente para iniciar el tratamiento antiviral. Se pueden utilizar técnicas rápidas las vesículas, secreciones conjuntivales o nasofaringe y en líquido cefalorraquídeo. En presencia de neumonitis, los estudios pueden realizarse en secreciones nasofaríngeas o aspirado endotraqueal. La serología no es útil para el diagnóstico rápido. En el caso de no contar con métodos rápidos, se recomienda tomar las muestras correspondientes e iniciar el tratamiento en forma empírica. Tratamiento: los estudios de farmacocinética han demostrado que en el neonato se requieren dosis altas de aciclovir para obtener concentraciones útiles de la droga. Aciclovir 20 mg/kg/ cada 8 horas por vía IV durante 14 días para la enfermedad localizada vs. 21 días para la encefalitis o la enfermedad diseminada (AII). Realizar control de PCR en el líquido cefalorraquídeo y continuar con el tratamiento hasta que el resultado sea negativo. En todos los casos es necesario continuar con tratamiento supresivo aciclovir a dosis de 300 mg/ m2 cada 8 horas, por vía oral durante 6 meses para evitar la recurrencia (AI). Dado que la aparición de neutropenia es frecuente, es importante realizar controles de hemograma durante el tratamiento supresivo. b. Estomatitis herpética La infección herpética primaria puede ser asintomática o causar gingivoestomatitis. La edad de aparición más frecuente es entre los 6 meses y los 2 años. Suele acompañarse de dolor intenso, el dolor y adenopatía satélite dolorosa. Tratamiento: existe un estudio aleatorizado que demostró que la administración de aciclovir redujo la duración de las lesiones orales (4 días versus 178 Medicina Infantil Vol. XXI N 2 Junio 2014

3 beber (3 días versus 7 días). La excreción viral se redujo de 5 días a 1 día. - Aciclovir mg/kg/día dividido en 3 o 4 dosis, por vía oral durante 5-7 días (AII) o - Aciclovir 15 mg/kg/ día dividido en 3 dosis por vía IV hasta que tenga buena tolerancia oral y pueda continuar por dicha vía. c. Herpes labial recurrente Alrededor del 20% de los adultos presentan herpes labial recurrente que comienzan habitualmente en la infancia. La lesión típicamente es mucocutánea, a diferencia de las aftas orales que ocurren dentro de la cavidad oral. - para reducir la frecuencia de los episodios. Está indicada en casos de episodios muy frecuentes o invalidantes. - Aciclovir 20 mg/kg cada 8 o 12 horas (máximo 400 mg) durante 6 12 meses, a reevaluar según evolución. d. Herpes genital El herpes genital es adquirido por vía sexual, por lo cual deben explorarse otras infecciones de transmisión sexual frente al diagnóstico. El diagnóstico puede realizarse a través de la presencia de vesícu- Tratamiento: se ha demostrado que el aciclovir reduce la duración de los síntomas sistémicos y la excreción viral en el primer episodio. - Aciclovir 10 mg/kg (máximo 400 mg) cada 8 horas por vía oral, durante 7 días (AI) o - Valganciclovir 1 g cada 12 horas por vía oral durante 7 días (AI) o - Famciclovir 250 mg cada 8 horas por vía oral durante 7 días (AI). e. Encefalitis herpética Se estima que la incidencia de encefalitis herpética en niños es alrededor de 3 por niños. El diagnóstico debe sospecharse siempre frente a la presencia de una encefalitis con signos focales. La en el líquido cefalorraquídeo es mayor de 90%. Tratamiento: En lactantes mayores de 4 meses y hasta los 12 años: - Aciclovir 20 mg/kg vía IV cada 8 horas durante 21 días (AIII). Niños mayores de 12 años: - Aciclovir 10 mg/kg vía IV cada 8 horas durante días (AIII). 3. Infecciones por el virus varicela zoster a. Varicela En la mayoría de los casos la varicela es leve producen complicaciones graves, pero dada la frecuencia de la infección en una población no inmunizada, el impacto en la morbilidad es elevada. Los huéspedes inmunocomprometidos, en humoral, tienen mayor riesgo de complicaciones y mortalidad. Algunas condiciones implican mayor riesgo de complicaciones, a saber: 1. Recién nacido menor de 3 semanas de vida. 2. Niños mayores de 12 años y adultos. 3. Embarazadas. 4. Segundo caso familiar. 5. Huésped inmunocomprometido. Tratamiento: no está recomendado de rutina en niños inmunocompetentes, Aciclovir 80 mg/kg/día (máximo 3.2 g/día) por vía oral durante 5 días (AI) Varicela con enfermedad progresiva (infección cutánea diseminada, hepatitis, neumonía o encefalitis) o herpes zoster diseminado: - aciclovir 30 mg/kg/día dividido en 3 dosis por vía IV durante 7 a 14 días según evolución (AI). Herpes zoster Es una enfermedad poco frecuente en la infancia. La tasa de incidencia de zoster ajustada según edad muestra que la menor incidencia ocurre en menores de 5 años (20 por personas/año) y la más elevada en adolescentes (63 por personas/años). La tasa en mayores de 75 años es 4,5 por personas/año. Se asocia en particular a la presencia de inmunosupresión secundaria a quimioterapia o a la infección HIV. La aparición de herpes zoster en los primeros años de vida puede ser secundaria a la ocurrencia de varicela durante el embarazo. También se ha planteado que la presencia de títulos elevados de ción de la varicela en el período postnatal y cursar en forma asintomática, con mayor riesgo de aparición posterior de herpes zoster. El herpes zoster oftálmico puede comprometer la visión ocular a cualquier edad. Sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los pacientes pueden tener complicaciones, como queratitis, episcleritis o iritis. El tratamiento antiviral reduce la frecuencia de complicaciones de 50% a 20-30%. Los pacientes con zoster oftálmico deben ser evaluados por un oftalmólogo, en lo posible con experiencia en el manejo de enfermedades corneales. Tratamiento: está recomendado en el herpes zoster oftálmico y en el huésped inmunocomprometido. La ruta de administración y la dosis depende de la gravedad del cuadro y el grado de inmunosupresión del paciente. - Aciclovir 30 mg/kg/día dividido en 3 dosis por vía IV durante 7 a 14 días según evolución (AI) o Infecciones virales 179

4 - Aciclovir 80 mg/kg/día (máximo 3,2 g/día) por vía oral durante 5 días (AI). ducirse con la vacunación que debe realizarse en forma anual, dada la mutación anual del virus. Está indicada la inmunización de niños entre 6 meses y 2 años de edad y todos aquellos que presentan enfermedades de base que implican riesgo elevado de presentarse en forma similar otras infecciones virales. Es conveniente que la decisión del tratamiento con antivirales, se base en la documentación de Tratamiento: los inhibidores de la neuraminidasa -como el oseltamivir- tienen actividad contra las ce- los niños sin enfermedades de base disminuye el tiempo de duración de la enfermedad y las complicaciones, como la otitis media aguda. Es importante que el tratamiento sea indicado en forma temprana (dentro de las 48 hs de aparición de los síntomas). La aparición de resistencia es un problema y puede ocurrir durante el tratamiento. La amantadina y la rimantadina no son efectivas en la actualidad debido prácticamente universal. INDICACIONES Tratamiento: - La dosis recomendada es: por vía oral durante 5 días. - < 15 kg: 30 mg cada 12 horas por vía oral; kg: 45 mg cada 12 horas por vía oral; kg: 60 mg cada 12 horas por vía oral; - >40 kg: 75 mg cada 12 horas por vía oral - 75 mg cada 12 horas por vía oral Zanamivir: > 7 años: 10 mg en forma inhalada, cada 12 horas durante 5 días nicas de alto riesgo (individualizada) ganización Mundial de la Salud desalientan la utili- post-contacto ya que gran parte de los casos detectados de resistencia antiviral se han asociado a este uso. contacto deberán ser evaluados en base a cada caso o situación y estarán restringidos a aquéllos que presenten factores de riesgo de complicaciones Las drogas y dosis recomendadas son: das como tratamiento pero en una dosis diaria. La duración recomendada es de 7 días. - < 15 kg: 30 mg por vía oral; kg: 45 mg por vía oral; kg: 60 mg por vía oral; - >40 kg: 75 mg por vía oral mg por vía oral Zanamivir: > 7 años: 10 mg en forma inhalada, durante 7 días. LECTURA RECOMENDADA - Pancholi P, Wu F, Della-Latta P. Rapid detection of cytomegalovirus infection in transplant patients. Expert Rev Mol Diagn 2004;4: Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cy tomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143: Smets K, De Coen K, Dhooge I et al. Selecting neonates with congenital cytomegalovirus infection for ganciclovir therapy. Eur J Pediatr 2006; 165: Española de Infectología Pediátrica sobre el diagnóstico y el tratamiento de la infección congénita por citomegalovirus. An Pediatr Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol. 2009;46 Suppl 4:S22-6.doi: /j.jcv Meine Jansen CF, Toet MC, Rademaker CM, et al. Treatment of symptomatic con genital cytomegalovirus infection with valganciclovir. J Perinat Med 2005:33: Helantera I, Koskinen P, Finne P et al. Persistent cytomegalovirus infection in kidney allografts is associated with inferior graft function and survival. Transpl Int2006; 19: preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;(4): Art No CD Kotton CN, KumarD, Caliendo AM, et al. Updated International Consensus Guidelines on the Management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation Society International CMV Consensus Group. Transplantation 2013; 96: Flagg EW, Weinstock H. Incidence of neonatal herpes simplex virus infections in the United States, Pediatrics. 2011; 127: e1 8. high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics. Aug 2001;108: Whitley RJ, Kimberlin DW. Herpes simplex encephalitis: children and adolescents. Semin Pediatr Infect Dis. Jan 2005;16: ety of America. The management of encephalitis: clinical practice guidelines. Clin Infect Dis Aug 1;47: Guidelines Development and Stakeholder Groups. Management tion Group national guidelines. J Infect. 2012;64: Kimberlin DW. Herpes simplex virus infections in neonates and early childhood. Semin Pediatr Infecí Dis 2005;16: ; 365: Medicina Infantil Vol. XXI N 2 Junio 2014

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