Nuevos antibióticos en la lucha contra la infección peritoneal, más allá de las recomendaciones de las guías clínicas

Transcripción

1 Nuevos antibióticos en la lucha contra la infección peritoneal, más allá de las recomendaciones de las guías clínicas Mª José Fernández Reyes (Hospital General de Segovia)

2 Cada centro debe examinar su propio La peritonitis siguen causando una gran morbilidad en DP patrón de infección, microorganismos causales y sensibilidades y adaptar los Contribuye a mortalidad en un 16% casos protocolos necesarios para las condiciones Es causa de abandono de la técnica y de fallo de membrana locales. Un tratamiento empírico-precoz, según protocolo adaptado a cada centro es la base del exito.

3 TRATAMIENTO EMPÍRICO PRECOZ Poner Cocrhane base de datos posiblemente lo mejor demostrado es : VANCOMICINA (mejor que cefalosporinas para gram +) y cefalosporina de 3ª (ceftazidima) Antibióticos INTRAPERITONEAL (no mejoría de continuo vs intermitente).

4 INVESTIGACIONES FUTURAS Son urgentes estudios farmacocinéticos de los nuevos antibióticos y para las nuevas soluciones Investigar el papel del biofilm Nos estamos basando sólo en CMI. Está la superamos altamente cuando usamos antibióticos por vía intraperitoneal pero puede haber actividad alterada en los líquidos de diálisis o en el entorno intraperitoneal.

5 Peritonitis refractarias por resistencia a antibióticos Enterocos Estafilococos Aureus Recaídas y repetidas por biofilm Experiencias clínicas en tratamientos con nuevos antibióticos CIM y CMEB Nuevos antibióticos : Daptomicina Estudios de seguridad Estudios farmacocinéticos: compatibilidad y estabilidad Estudios de eficacia in vitro

6 ENTEROCOCOS

7 La incidencia de peritonitis por enterococo está aumentando Secundarias a foco abdominal y está asociada a otros gérmenes. Busqueda de foco y retirada de catéter Primaria asociada a la DP por contaminación de orificio y catéter o a contaminación de la boca: Importante la identificación y antibiograma Todos los enterococos fecalis sensibles y todos los faecium resistentes a ampicilinaen las no asociadas a otros gérmenes monitorizar resistencias : En resistentes a Ampicilina recomiendan Vancomicina En resistentes a vancomicina dice pensar en linezolid o quinupritindalfopristin

8 Tasa de resistencia a Vancomicina de Enterococos en EEUU Arias y col Clinical Infect Dis 2012;54;Suppl3:S233

9 Nos recuerda que es difícil distinguir enterococo fecalis de Faecium pero muy diferentes en virulencia y sensibilidades Tendencia a formar biofilm Alternativas futuras a VRE: Linezolid aprobado pero dudas sobre su eficacia, no bactericida y poca evidencia clínica Quinupristin dalfopristin activo frente faecium pero no fecalis Daptomicina posiblemente en combinación

10 QUÉ EVIDENCIA EXISTE ACTUALMENTE DEL TRATAMIENTO DE LAS PERITONITIS CON QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN? Se une al ribosoma e inhiben la síntesis de proteínas Suele ser activo enterococo faecium pero el Enterococo fecalis suele ser resistente Intravenosos 7.5mg/kg metabolismo hepático no ajuste en ERC Mala difusión a peritoneo si se utiliza i.v Irritación venosa se recomienda vía central Mialgias y aumento CPK y muchas interaciones medicamentosas Se ha utilizado intraperitoneal (25mg/L+250mg/12 i.v) en tres peritonitis por enterococo resistente a vancomicina, pese a la respuesta en los 3 casos se retiró catéter Lancet 1994; 344:1025 6

11 QUÉ EVIDENCIA EXISTE ACTUALMENTE DEL TRATAMIENTO DE LAS PERITONITIS CON LINEZOLID? Aprobado para tratamiento de enterococo resistentes a vancomicina Bacteriostático (inhibe síntesis de proteínas) No probado intraperitoneal

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13 LINEZOLID en enterococo resistente a vancomicina Enterococo faecium Linezolid 600mg/12h i.v Reconocen que linezolid i.p no ha sido probado Enterococo faecium resistente a ampi y vanco y sensible a dapto y linezolid El 8º día se cambia tratamiento inicial cefazolina y cefta por linezolid 600mg/12 h iv. El día 11º líquido claro. En el día 14 líquido claro se cambia linezolid 600mg/12 oral completando 3 semanas de tratamiento. No efectos secundario 5 meses después libre de recaídas

14 QUÉ EVIDENCIA EXISTE ACTUALMENTE DEL TRATAMIENTO DE LAS PERITONITIS POR ENTEROCOCO Y STAFILOCOCO AUREUS CON DAPTOMICINA?

15 CARACTERÍSTICAS DE DAPTOMICINA Lipopéptido Mecanismo de acción en 3 fases: -Unión e inserción en la membrana citoplasmática -Oligomerización y formación de canales -Despolarización y muerte celular Actividad frente a bacterias Gram Positivas Posología : 4-6mg/Kg de peso cada 24 horas. Inestable en GLUCOSA pero con actividad ph independiente. Administración Intraperitoneal de Daptomicina

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17 Concentración Intraperitoneal de Daptomicina tras administración IV.

18 International Journal of Antimicrobial Agents. October 2008; 32 (4): Analysis of plasma and peritoneal fluid concentrations of daptomycin in a patient with Enterococcus faecium peritonitis Paciente con perforación intestinal Sepsis enterococo faecium FRA ccr19ml/min (evitar vancomicina) DAPTOMICINA de 4mg/Kg cada 48 horas durante los primeros 6 días (mientras FRA) Luego cada 24 horas hasta completar 14 días de tratamiento Administración Intraperitoneal de Daptomicina

19 Uso de Daptomicina IP para tratamiento de peritonitis por enterococo asociadas a diálisis peritoneal.

20 Varón 66 años Peritonitis por enterococo faecium resistente a vancomicina (CMI>32µg/mL) susceptible to linezolid, Q/D, daptomicina (MIC<4 mg/ml), tetracycline, and cloranfenicol Daptomicina 15mg/kg i.p (en 2000ml de glucosa al 2.3%) una vez a la semana ponen un total de 2 dosis No recaídas No efectos secundarios Hassoun y col. PDI. 2009; 29( 6):

21 Daptomicina IP a choque 100mg/L y mantenimiento 20 mg/l de cada recambio (cada 4 horas) durante 14 días. Objetivo: superar concentraciones intraperitoneales 5 veces por encima de la CMI de Enterococo para Daptomicina (4mg/L). Se administró en Glucosa y la inestabilidad no provocó perdida de eficacia. Administración Intraperitoneal de Daptomicina

22 DAPTOMICINA 20MG/L (40MG POR CAMBIO )DURANTE 14 DÍAS

23 ESTAFILOCOCO AUREUS

24 Daptomicina IP para Terapeutic Serum concentrations of daptomicyn after intraperitoneal administration y a patient with peritoneal dialysis-associated peritonitis tratamiento de peritonitis por stafilococo aureus Paciente en diálisis peritoneal Catéter central para Nutrición parenteral con infección stafilococo aureus que provoca sepsis (retirada) Estudio farmacocinético : niveles sérico de daptomicina superiores a CMI todo el tiempo Peritonitis stafilococo aureus tras retirada de catéter(imposibilidad vía) Daptomicina 7mg/kg(280mg) i.p /24h Journal Antimicrob Chemother 2010

25 Daptomicina en peritonitis por stafilococo aureus Peritonitis por estafilococo aureus Meticilin Resistente (SAMR) No respuesta a 14 días de tratamiento con vancomicina i.p Daptomicina 100mg/L choque+20mg/l cambio +Rifampicina 0ral 300mg/12hora. Resuelta sin recaidas Blood Purif. 2011;32(4):

26 Peritonitis refractarias por resistencia a antibióticos Enterocos Estafilococos Aureus Recaídas y repetidas por biofilm Experiencias clínicas en tratamientos con nuevos antibióticos CIM y CMEB Nuevos antibióticos : Daptomicina Estudios de seguridad Estudios farmacocinéticos: compatibilidad y estabilidad Estudios de eficacia in vitro

27 EL PROBLEMA DEL BIOFILM Administración Intraperitoneal de Daptomicina

28 Es suficiente con medir la Concentración inhibitoria mínima (CMI)? Perit Dial Int 2010;30: Administración Intraperitoneal de Daptomicina

29 Perit Dial Int 2010;30:

30 Administración Intraperitoneal de Daptomicina Perit Dial Int 2010;30:

31 Era efectiva cuando se utilizaba i.p hasta en un 70% de recaídas de peritonitis por estafilococos en los que se sospecha biofilm Paiva A y cols Perit Dial Int 1998(18): No es estable en medio básico RIFAMPICINA EN BIOFILM Richards GK y col.perit Dial Int,1993(13)Suppl_2, S341-S344 La podemos utilizar oral (600mg/24h) disminuye recaídas Estudios in vitro la daptomicina ha mostrado mayor eficacia en la erradicación de SAMR en biofilm que otros antibióticos como linezolid, rifampicina y vancomicina International Journal of Antimicrobial Agents.2009;33:

32 ADMINISTRACIÓN INTRAPERITONEAL DE DAPTOMICINA. NUESTRA EXPERIENCIA Peritonitis recurrente por S. Epidermidis con sospecha de biofilm García-López L, Gómez Sayago L, Fernández-Reyes MJ.. Nefrología 2011;31(3):375-6

33 Varón de 61 años de edad ERCA 2001 En DP desde 2006 Pauta de DPA con día húmedo icodextrina. 3 episodios de peritonitis en 2008 Retirada del catéter en 2009 Mayo del 2010 PERITONITIS: tratamiento empírico con vancomicina y tobramicina IP

34 ADMINISTRACIÓN IP de DAPTOMICINA EN NUESTRO PACIENTE Mayo 2010 Junio 2010 Julio 2010 Sin RECAIDAS Staphilococcus Epidermidis (CMI Vancomicina=2) Y Streptococcus Viridans (sólo sensible carbapenem) ADMON. IP de: Vancomicina 2g semanales (3 semanas)+imipenem/ 24h durante 14 días. Buena Respuesta Staphilococcus Epidermidis (CMI Vancomicina=2 ) ADMON. IP de: Vancomicina 2g semanales Buena Respuesta sospecha BIOFILM DAPTOMICINA Fuera de Indicación ADMON IP de DAPTOMICINA: dosis de choque de 200mg (en solución DP) seguido de 40 mg /recambio del líquido IP (4 veces al día) durante 10 días SELLADO CATÉTER: 350mg en 7mL durante 12h una vez a la semana durante un mes Administración Intraperitoneal de Daptomicina

35 Varón de 79 años de edad CAPD. Peritonitis por estafilococo epidermidis buena respuesta inicial con vancomicina i.p (CMI=2) Recaída a la semana de finalizar tratamiento. Vancomicina + rifampicina oral buena respuesta Segunda recaída: daptomicina 4mgr/kg/48 horas 10 días buena respuesta y no más recaídas a los 4 meses.

36 Peritonitis resistente por stafilococo capitis Sospecha de biofilm Daptomicina 5mg/Kg /48horas Concentración media de daptomicina intraperitoneal 3mg/L Buena respuesta clínica, los autores sospechan que el germen tenía alta sensibilidad Administración Intraperitoneal de Daptomicina

37 Peritonitis recaída de peritonitis por stafilococo epidermidis con sospecha de biofilm Intentan tratamiento con daptomicina i.v con respuesta parcial Finalmente Daptomicina i.p 200mg choque+ 40mgr/cambio (14 días) más sellado resolviendose Confimarían mejor la vía i.p que la i.v

38 POR QUÉ NO UTILIZAMOS LINEZOLID No caso de peritonitis tratadas con linezolid i.p Menos activo para biofilm: Trabajos in vitro con SAMR muestran la superioridad de daptomicina en la erradicación de biofilm en comparación con minociclina, tigeciclina, linezolid, rifampicina y vancomicina Raad I y col Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007; 51(5): Smith K. y col International Journal of Antimicrobial Agents 2009;33:

39 Peritonitis refractarias por resistencia a antibióticos Enterocos Estafilococos Aureus Recaidas y repetidas por biofilm Experiencias clínicas en tratamientos con nuevos antibióticos CIM y CMEB Nuevos antibióticos : Daptomicina Estudios de seguridad Estudios farmacocinéticos: compatibilidad y estabilidad Estudios de eficacia in vitro

40 Que hacer antes de utilizar por primera vez un antibiótico intraperitoneal Asegurarnos que no hay descrito caso de intolerancia o irritación peritoneal Anfotericina B: dolor abdominal severo y parece aumena ultrafiltración. Fabris A. y col. Perit Dial Int 1993; 13 (Suppl 2): S380 Vancomicina: a altas concentraciones irritación peritoneal Saber si teóricamente es estable en medios de glucosa y en que ph Intentar ver si está descrita la dosis, forma de reconstituir e intervalo Conocer CIM

41 Estudios farmacocinéticos de estabilidad y eficacia de nuevos antobiótico en líquidos de diálisis PDI 2009;29:5-15 Administración Intraperitoneal de Daptomicina

42 Estudios de compatibilidad y estabilidad Guía ISPD de cómo se deben hacer esta validaciones Compatibilidad : ph, cambios de color, turbidez y presencia de particulas Estabilidad : a diferentes temperaturas (4º,25º y 37º) 60% humedad y en diferentes tiempos Vin y col. Perit Dial Int 2009;29:5-15 Sabemos que daptomicina se degrada en glucosa al 5% La estabilidad de Daptomicina en physioneal 1.36%,2.27% y en nutrineal ha sido mostrada en 2 trabajos Peyro Saint Paul y col. Perit Dial Int 2011; 31: Parra y col Perit dial Int 2013;33: NO SE PUEDE DEMOSTRAR ESTABILIDAD EN EXTRANEAL PORQUE HAY MUCHA VARIABILIDAD ENTRE MEDIDAS, INTERFERENCIA DE POLIGLUCOSA CON LA TÉCNICA

43 Curvas de letalidad para stafilococo aureus comparado con caldo de Mueller -Hinton: 4 líquidos de diálisis Dianeal1.36,% Extraneal, Nutrineal y Physioneal al 1.36% En las 4 soluciones los antibiótico tienen menos actividad que en la solución de referencia Mueller-Hilton de referencia. Es decir las soluciones de DP tienen cierta actividad bacteriostática Vancomicina, teicoplanina y daptomicina alta actividad bactericida pero más en soluciones sin glucosa extraneal y nutrineal Daptomicina parece más activo que el resto Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:

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45 Curvas de letalidad comparado con caldo de Mueller -Hinton: 4 líquidos de diálisis Dianeal1.36,% Extraneal, Nutrineal y Physioneal al 1.36% Con diferentes concentraciones de antibióticos 1*CIM; 4*CMI; 8*CMI; 30*CM En las 4 soluciones los antibiótico tienen menos actividad que en la solución de referencia Mueller-Hilton de referencia Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2015) 34:

46 Daptomicina tuvo actividad bactericida a dosis altas 30*CIM en Dianeal y Extraneal Pero no a dosis inferiores ni en Nutrineal o Physioneal Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2015) 34:

47 OTRAS OPCIONES EN DESARROLLO Oritavancina : Nuevo glicopetido de la familia de vancomicina Derivado semisintético de los glicopeptidos naturales Actua sobre la sintesis de la pared celular Actividad bactericida In vitro en enterococo resistente a vancomicina De momento en fase preclínica.

48 Propuesta de futuro Colaborar con microbiólogos: Microorganismos locales: protocolo empírico Máximo rendimiento en identificación, antibiogramas y mecanismos de acción y resistencias Conseguir centro de referencia: para cultivo en biofilm (CMEB) Para antibiograma en medio que contenga líquido peritoneal. Colaboración con farmacéuticos: Estudios de estabilidad y compatibilidad de líquidos Estudios farmacodinámicos

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