Conceptos en la evolución de las guías de la EAU en infecciones urinarias... 2

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2 Sumario Panorámica Conceptos en la evolución de las guías de la EAU en infecciones urinarias Juan Palou Cistitis hoy: ha cambiado la sensibilidad de los uropatógenos y el manejo terapéutico en la última década? Juan Pablo Horcajada Infección nosocomial en urología somos conscientes del problema?.. 9 Truls E. Berklund Johansen Adherencia bacteriana y biopelículas: papel en la patogenia y tratamiento de las ITU Álvaro Pascual Vamos a por las prostatitis Félix Millán Entrevistas Juan Palou Juan Pablo Horcajada Truls E. Berklund Johansen Álvaro Pascual Félix Millán adalia madrid calle Chile, 4 - Edificio II 2ª planta - oficina Las Matas, Madrid barcelona calle Llusanes, Barcelona D.L.: M Adalia farma, S. L. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma, ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de fotocopia, de registro o de otro tipo, sin el permiso escrito de los titulares del Copyright.

3 Panorámica Debemos hablar de infecciones urinarias los urólogos? La infección urinaria (ITU) es una entidad clínica de elevada prevalencia y con importante impacto clínico y sociosanitario que, por razones de naturaleza diversa, ha dejado de ser parte del conjunto de patologías habitualmente manejadas por los urólogos. En el marco del LXXI Congreso Nacional de la Asociación Española de Urología, celebrado en Sevilla del 10 al 13 de junio, se llevó a cabo un simposio satélite, patrocinado por Zambón, en el que se revisó esta patología y su abordaje terapéutico. La sesión, organizada por el Dr. Juan Palou de la Fundació Puigvert de Barcelona, y moderada conjuntamente con Javier Angulo, del Hospital de Getafe de Madrid, se estructuró en cinco ponencias, contando con la intervención de reconocidos expertos nacionales e internacionales, de distintas especialidades. Tal y como destacó el Dr. Angulo en la inauguración de este acto es básico que los urólogos estén al día en un campo de su competencia y que, por diferentes motivos, han abandonado. El urólogo debe formar parte del equipo de expertos que suele atender este tipo de problemas, como son el microbiólogo o el infectólogo; no debe perder su papel esencial en el proceso de detección y tratamiento de estas infecciones. Juan Palou, del Servicio de Urología, miembro del Board de la ESIU (European Society of Infection in Urology) presentó las principales novedades que se incluyen en la nueva guía editada en el 2006 por la Asociación Europea de Urología Guidelines on the Management of Urinary and Male Genital Tract Infections, que recoge específicamente numerosos aspectos relacionados con el diagnóstico y tratamiento de las ITU. Por su parte, Juan Pablo Horcajada, del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, presentó una actualización sobre las cistitis y, en concreto, mostró las variaciones que se han registrado en los últimos años en la sensibilidad de los uropatógenos a los distintos antibióticos. La infección nosocomial en Urología fue el tema que centró la conferencia del Dr. Truls E. Berklund Johansen, del Servicio de Urología del Telemark Hospital de Porsgrunn en Noruega. Tanto desde la perspectiva clínica como económica, este experto insistió en la trascendencia de estas infecciones y en la necesidad de adoptar protocolos de profilaxis. Desde la visión del microbiólogo, el Dr. Álvaro Pascual, del Servicio de Microbiología del Hospital Virgen Macarena de Sevilla, expuso la dinámica de formación y evolución de las biopelículas bacterianas y su impacto en el resultado de los distintos tratamientos farmacológicos; así mismo, mostró los beneficios que se pueden derivar de la administración de aquellos antibióticos que consigan penetrar y concentrarse suficientemente dentro de estas biocapas bacterianas, como fosfomicina trometamol. Finalmente, el Dr. Félix Millán, del Servicio de Urología de la Fundació Puigvert de Barcelona, efectuó un alegato reivindicando el papel clave que tiene el urólogo en la detección, clasificación y tratamiento de las prostatitis, mostrando algunos estudios propios en los que, entre otras cosas, se pone de manifiesto la posibilidad de identificar nuevos subtipos de prostatitis agudas bacterianas. Fosfomicina trometamol, protagonista En distintas ponencias se aludió, de forma positiva a fosfomicina trometamol, fármaco tradicional en el arsenal terapéutico, que mantiene un óptimo perfil de actividad frente a los principales uropatógenos (como E. coli) y que presenta una mayor capacidad para evitar la adhesión bacteriana en comparación con el resto de antibióticos (su capacidad para inhibir la expresión genética de las fimbrias de E. coli es del 81%, lo cual tiene importantes implicaciones en la profilaxis de las ITU recurrentes). Además, estudios realizados in vitro muestran de forma consistente la excelente actividad de fosfomicina frente a cepas de E. coli y de K. pneumoniae productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Estos hallazgos son especialmente sugerentes, sobre todo si se tiene en cuenta que el tratamiento de las infecciones urológicas es mayoritariamente de tipo empírico. 1

4 Conceptos en la evolución de las guías de la EAU en infecciones urinarias. Juan Palou Servicio de Urología. Fundació Puigvert Barcelona Desde la European Association of Urology (EAU) se han ido recogiendo en los últimos años una serie de recomendaciones, en forma de guías, que han ido pautando el abordaje diagnóstico y terapéutico de los principales trastornos urológicos. Respecto a las infecciones urológicas, la EAU ha publicado recientemente las Guidelines on Urinary and Male Genital Tract Infections in Adults, que modifica las anteriores recomendaciones editadas en el año Figura 1. Recomendaciones de la Agency for Health Care Policy and Research del US Department of Health and Human Services sobre los niveles de evidencia y grados de recomendación científica de los trabajos clínicos. Se han ampliado los datos epidemiológicos y económicos de las ITU, con la intención de resaltar la trascendencia sociosanitaria de estas enfermedades. Como datos más relevantes, se destaca que en un país como los Estados Unidos se registran anualmente más de 7 millones de consultas médicas por ITU (infecciones del tracto urinario) y más de 2 millones por cistitis; además, este tipo de infecciones suponen aproximadamente el 40% de las infecciones adquiridas intrahospitalariamente, y un problema tan importante como la bacteriuria nosocomial se presenta en un 25% de los pacientes que tienen una sonda vesical durante más de 7 días. El coste aproximado de cada ITU nosocomial es de dólares. Otro aspecto novedoso que se recoge en estas nuevas guías es el de incluir niveles de evidencia y grados de recomendación. Se estructuran seis niveles de evidencia (Ia, Ib, IIa, IIb, III y IV, atendiendo a la fortaleza de los estudios en los que se basan) y tres grados de recomendación (A, B y C) (Figura 1). El nivel de evidencia Ia es el asignado a metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos controlados y aleatorizados (ECA) con riesgo de estar sesgados muy bajo y el Ib supone evidencia obtenida de al menos un ECA. Respecto a la naturaleza de las recomendaciones, las de grado A se basan en estudios clínicos de buena calidad y consistencia, incluyendo al menos un estudio aleatorizado; las de grado B se fundamentan en estudios clínicos bien realizados, pero que no son aleatorizados; por último, las recomendaciones de grado C se basan en ensayos clínicos que tienen una menor entidad. ITU no complicadas en adultos Atendiendo a esta nueva gradación de las recomendaciones, se ha consensuado que el 2

5 tratamiento de la ITU recurrente no complicada se debe fundamentar en la profilaxis nocturna a bajas dosis (grado de recomendación Ia), la dosis postcoital (Ib) o el inicio de la terapia según los síntomas que presente el paciente (IIa). En cuanto al cribaje de bacteriuria, se establece que no es necesario en mujeres premenopáusicas y no embarazadas (Ib), los diabéticos (Ib), los ancianos internados en residencias, las personas con lesiones medulares (IIa) o los pacientes cateterizados mientras el catéter permanezca in situ (Ib); por el contrario, sí que está aconsejado este tipo de screening en las mujeres gestantes (Ib) y antes de los procedimientos urológicos traumáticos (Ib). Figura 2. Recomendación de fosfomicina trometamol en dosis única, como alternativa de 1ª elección en el tratamiento empírico de las infecciones urinarias bajas no complicadas. En la ITU no complicada se ha incluido un importante número de resultados de estudios randomizados. Se realiza una exposición de los estudios en los que se compara ciprofloxacino 500 mg dos veces al día con las monodosis de ciprofloxacino XR 1000 de liberación prolongada, y otros ensayos en los que se evalúa el efecto de gatifloxacino 400 mg, lomefloxacino 400 mg y levofloxacino 250 mg dos veces al día; igualmente, se señala la inferioridad de amoxicilina-ácido clavulánico respecto a ciprofloxacino con la pauta corta de 3 días de tratamiento en pacientes con ITU. En cuanto a fosfomicina trometamol, las nuevas guías amplían las indicaciones de este fármaco y lo aconsejan como fármaco de primera elección para el tratamiento empírico de las ITU bajas no complicadas (Figura 2). En las guías del 2004 se comentaba la necesidad de disponer de más estudios que avalaran la utilidad de este tratamiento en pacientes con diferentes tipos de ITU. En la presente guía se muestra que la tasa de erradicación bacteriana que se alcanza con la dosis única de fosfomicina trometamol es superior a la que se objetiva con otros fármacos de referencia (84,6% vs 79,6%, p<0,05). También se destaca el hecho de que a pesar de su amplia utilización en Europa, se mantienen unos índices de resistencia bacterianos muy bajos. Además, se señala que fosfomicina trometamol puede utilizarse de forma eficaz y segura para el manejo de las ITU bajas en mujeres embarazadas. Otras infecciones urológicas En general, en el tratamiento de la ITU no complicada las guías del 2006 recogen una amplia revisión de publicaciones con distintos fármacos y con un buen nivel de evidencia científica y grado de recomendación. Idéntico trabajo de recopilación de estudios se ha llevado a cabo en lo que respecta al tratamiento de la pielonefritis no complicada (la mayor parte de los estudios analizados incluyen protocolos de tratamiento de 7-10 días de duración). La profilaxis antibiótica también ha sido objeto de revisión. Se ha realizado una amplia actualización de los distintos estudios randomizados que existen en la literatura científica y que han evaluado el beneficio de la profilaxis antibiótica de la infección urinaria recurrente en mujeres no Las nuevas guías amplían las indicaciones de fosfomicina trometamol y lo aconsejan como fármaco de primera elección para el tratamiento empírico de las ITU bajas no complicadas 3

6 Fosfomicina trometamol puede utilizarse de forma eficaz y segura para el manejo de las ITU bajas en mujeres embarazadas La tasa de erradicación bacteriana que se alcanza con la dosis única de fosfomicina trometamol es superior a la que se objetiva con otros fármacos de referencia (84,6% vs 79,6%, p<0,05) embarazadas (antibiótico vs placebo, antibiótico vs antibiótico y antibiótico vs no antibiótico). En concreto, se detalla una amplia lista de tratamientos estándar (con las dosis óptimas) para hacer una adecuada profilaxis de las ITU recurrentes. También se analizan otros trastornos menos frecuentes, pero de gran trascendencia clínica, como el poliomavirus en trasplante renal (que causa la pérdida del injerto en aproximadamente un 5% de los casos). En este sentido, se destaca que es posible la detección mediante PCR de la presencia de poliomavirus BK y se establece una relación causal con estenosis de uréter y de nefritis intersticial. Un capítulo importante de estas nuevas guías se centra en la infección asociada a un catéter urinario. Se fijan dos prioridades: garantizar un circuito cerrado y conseguir que los catéteres se utilicen durante el menor tiempo posible. Se calcula que entre un 15-25% de los pacientes ingresados serán portadores de una sonda durante 2-4 días. En presencia de bacteriuria, se aconseja tratar a un grupo seleccionado de pacientes, entre los que se encuentran aquellos enfermos que tienen un riesgo elevado de progresar y desarrollar infecciones complicadas, aquellos con infección sintomática específica o los que están infectados con cepas bacterianas que son capaces de inducir bacteriemia. Se han mejorado también las distintas definiciones de urosepsis, apreciándose un cambio en los criterios de respuesta inflamatoria sistémica, así como el concepto de sepsis. En cuanto a la prostatitis y el síndrome de dolor pélvico crónico, se recomienda la clasificación del NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases). No se considera a la videourodinamia como método diagnóstico de la prostatitis crónica. Sobre el tratamiento, subsisten aún controversias respecto al uso de antibióticos y alfa-antagonistas y se expone el nivel de evidencia existente en este ámbito. Como recomendaciones básicas sobre la profilaxis antibiótica de las ITU, se destaca la necesidad de valorar los factores de riesgo, entre los que se encuentran: la historia previa de infección genitourinaria, la colonización bacteriana, la institucionalización del paciente o su estancia prolongada en el hospital, u otros factores de riesgo relacionados con la salud (como la existencia de diabetes, deterioro del sistema inmunológico o malnutrición). Se justifica también el uso de la profilaxis antibiótica en la resección transuretral de la próstata. Los resultados obtenidos en dos metaanálisis de 32 ensayos prospectivos, randomizados y controlados han demostrado una reducción de la septicemia del 62% y del 77%, respectivamente, cuando se estableció profilaxis antibiótica en RTUP. Se evidencian diferencias entre procedimientos cortos en pacientes sanos y grandes resecciones en pacientes con factores de riesgo. En cuanto a la infección urinaria nosocomial, la EAU recuerda que los principales factores de riesgo para este tipo de infecciones en los procedimientos urológicos son la existencia de catéteres, las infecciones urogenitales previas y la estancia hospitalaria prolongada. En infección urológica pediátrica se han introducido también algunas modificaciones de interés. Por ejemplo, se ha introducido una subclasificación en infecciones recurrentes, estratificándolas en infecciones no resueltas, persistencia de infección bacteriana y reinfección; se completa con la clasificación de infección severa o no severa. Por otro lado, se ha efectuado una descripción más clara y esquemática de los métodos de diagnóstico y de la recolección de muestras y su interpretación. 4

7 Cistitis hoy: ha cambiado la sensibilidad de los uropatógenos y el manejo terapéutico en la última década? Juan Pablo Horcajada Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander Con el objetivo de revisar el problema actual de las resistencias de los uropatógenos (especialmente en el caso del cotrimoxazol y las quinolonas, y ahondando sobre todo en las dificultades que oponen las betalactamasas de espectro extendido), se contó en este simposio con las aportaciones del Dr. Juan Pablo Horcajada, que también evaluó los resultados que se obtienen con los principales antibióticos utilizados en las ITU bajas y efectuó unas recomendaciones fundamentales sobre el tratamiento empírico de este tipo de infecciones. En los últimos años se ha modificado significativamente la susceptibilidad de los principales uropatógenos a los antibióticos de referencia, de modo que se han ido variando las recomendaciones sobre los antibióticos de elección en cada momento. Actualmente, en España, tan sólo cefalosporinas de segunda y tercera generación, betalactámicos inhibidores de betalactamasas, fosfomicina y nitrofurantoína conservan un alta actividad, asociándose con porcentajes de resistencia inferiores al 10%, y pueden considerarse antibióticos de primera elección para el tratamiento empírico de las ITU bajas. En los últimos años ha llamado especialmente la atención el constante crecimiento de resistencias de distintos uropatógenos, como el E. coli, a algunas de las principales quinolonas (como ciprofloxacino). En una revisión de diez años sobre la evolución de las resistencias de E. coli a ciprofloxacino, llevado a cabo en el Hospital Clínic de Barcelona, se observa cómo las tasas de resistencias han pasado a estar por debajo del 10% (en 1991) a aproximarse a cifras del 25% (en el año 2000). Más preocupantes aún resultan las evidencias obtenidas en otro estudio, realizado en el Hospital Marqués de Valdecilla de Santander; en este trabajo se contabiliza que la tasa de resistencia de E. coli a ciprofloxacino era del 40% en el año 2004 (tanto a nivel hospitalario como en Atención Primaria). Estos resultados locales se reproducen, de alguna forma en mayor o menor medida, en todas las Comunidades Autónomas. Un estudio multicéntrico de Andreu y cols., realizado el año 2002 y que incluía cepas de E. coli, revela que la resistencia a ampicilina se aproxima al 60%, es del 34% a cotrimoxazol y del 28% frente a ciprofloxacino; por el contrario, la fosfomicina se muestra como el antibiótico más activo frente a esta bacteria, alcanzándose una tasa de resistencia inferior al 2% (Figura 3). Estas cifras se han confirmado en un estudio multicéntrico recientemente finalizado, de García-García y cols., en el que se evalúa la susceptibilidad de cepas de E. coli procedentes de infecciones urinarias de la comunidad a distintos antibióticos en dos años diferentes, efectuándose una comparación entre datos Actualmente, en España, tan sólo las cefalosporinas de segunda y tercera generación, los betalactámicos inhibidores de betalactamasas, fosfomicina y nitrofurantoína conservan una alta actividad, asociándose con porcentajes de resistencia inferiores al 10%, y pueden considerarse antibióticos de primera elección para el tratamiento empírico de las ITU bajas 5

8 Un problema añadido son las corresistencias, de forma que muchas de las cepas de E. coli que son resistentes a un determinado antibiótico desarrollan corresistencias frente a antibióticos de la misma o de otra familia farmacológica. En concreto, las cepas que son resistentes frente a cotrimoxazol son, en un alto porcentaje de los casos, resistentes a ampicilina y/o ciprofloxacino, una situación que se repite con las cepas que muestran una resistencia inicial respecto a ciprofloxacino o amplicilina; en cambio, se observa cómo las escasas cepas de E. coli que muestran resistencia a fosfomicina no desarrollan resistencias cruzadas frente a otros antibióticos (incluso, se sabe que las cepas resistentes a fosfomicina tienen una menor capacidad para sobrevivir y, por tanto, es más complicado que se desarrollen resistencias cruzadas). Figura 3. Porcentaje de resistencias antimicrobianas, a nivel nacional, de 1989 cepas de E. coli aisladas en cultivos de orina de ITU comunitarias. obtenidos en el año 2002 (1.989 cepas) y el año 2004 (2.108 cepas). La susceptibilidad de E. coli a ampicilina pasa del 41 al 42% (del año 2002 al 2004); la susceptibilidad frente a amoxicilina-ácido clavulánico es respectivamente del 91 y 92%; esta tasa es del 91 y 92% frente a cefuroxima; la susceptibilidad de este patógeno frente a cotrimoxazol es del 66 y 69%; la sensibilidad frente a ciprofloxacino se mantiene en el 77%; y, finalmente, fosfomicina se sigue mostrando como el antibiótico más activo, estableciéndose tasas de susceptibilidad de E. coli del 98% en el año 2002 y del 97% en el estudio realizado el año Decisiones terapéuticas La resistencia a los distintos antibióticos de elección puede variar significativamente dependiendo de factores del huésped. El estudio de Andreu y cols. ha servido para mostrar, por ejemplo, como las resistencias de E. coli a ciprofloxacino son más frecuentes en el varón que en las mujeres (28,9% vs 19%), en personas mayores de 60 años que en pacientes más jóvenes (30% vs 7% en personas con menos de 40 años), en pacientes con infecciones recurrentes (20% vs 10% en primer episodio) y cistitis más complicadas (25% vs 13,7%). Atendiendo a estos hallazgos, se puede fijar una estrategia de tratamiento más racional. Como aconsejó el Dr. Horcajada, en pacientes jóvenes, con un primer episodio de cistitis, que no tienen trastornos anatómicos y de sexo femenino las quinolonas todavía pueden ser antibióticos de elección. Fosfomicina se sigue mostrando como el antibiótico más activo, estableciéndose tasas de susceptibilidad de E. coli del 98% en el año 2002 y del 97% en el estudio realizado el año 2004 En los últimos años se han publicado también algunos estudios que han tratado de establecer los principales factores de riesgo para el desarrollo de infecciones del tracto urinario por cepas resistentes a quinolonas (Figura 4). Una edad superior a los 50 años (OR de 1,6), el uso de ciprofloxacino más de una vez durante el último año (OR 2,8) y la presencia de una ITU complicada (OR 2,4) son los principales factores de riesgo. Kilgore y cols. han concluido en un estudio del año 2004 que el 6

9 uso de quinolonas el mes previo (OR 30) y la existencia de una ITU recurrente son factores de riesgo de primer orden para la aparición de ITU por cepas resistentes a quinolonas. En un paciente que ha sido tratado con quinolonas, hay que pensar que al menos 1-2 meses después va a tener cepas resistentes en su flora fecal, por lo que se desaconseja totalmente su uso en estos casos, recomendó el ponente. No menos trascendencia clínica está adquiriendo el abordaje terapéutico de las betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Son enzimas de enterobacterias que confieren resistencia a los fármacos oxi-imino-betalactámicos (cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidina y aztreonam). Las cepas de E.coli productoras de BLEE presentan elevadas tasas de resistencia a quinolonas. Las BLEE son inhibidas por los inhibidores de betalactamasas (amoxicilina-ácido clavulánico), están codificadas por plásmidos transferibles, pueden estar presentes en pacientes ambulatorios y tienen un marcado perfil de multirresistencia. Estas betalactamasas son más frecuentes en pacientes recientemente hospitalizados, en aquellos casos en los que hay infección urinaria previa, en sujetos con anormalidades urológicas y en personas que han sido tratadas anteriormente con cefuroxima oral. De esta manera, en personas que presenten estos factores de riesgo se desaconseja la administración de cefalosporinas de segunda y tercera generación y de fluorquinolonas, por el alto riesgo de que existan BLEE. Figura 4. Principales factores de riesgo para el desarrollo de ITU por cepas resistentes a quinolonas. Un estudio de Pulluciu y cols. ha conseguido demostrar que, en estos momentos, fosfomicina es (junto con nitrofurantoína) uno de los pocos antibióticos que mantiene un espectro de actividad aceptable para hacer frente a cepas de E. coli BLEE+. Se trata de un ensayo descriptivo de 38 pacientes con ITU por E. coli BLEE+, en el que se objetiva una tasa de respuesta a fosfomicina del 76,3% y una tasa de respuesta microbiológica del 82% (unos porcentajes especialmente elevados si se tiene en cuenta que los pacientes manifestaban cistitis complicadas). Recomendaciones finales Con las evidencias disponibles actualmente, es posible hacer una valoración objetiva sobre el perfil de eficacia y seguridad de los principales antibióticos de elección en las ITU bajas (teniendo en cuenta tanto la eficacia, como las resistencias, el riesgo de recurrencias, la posología y los efectos adversos). Cotrimoxazol presenta un grado de eficacia muy elevado, tiene una muy buena posología, no se asocia prácticamente con recurrencias y su perfil de seguridad es bueno; sin embargo, se relaciona con una alta tasa de resistencias. Las fluoroquinolonas también son antibióticos eficaces, no inducen recurrencias y se toleran bien, pero tienen ciertas limitaciones posológicas y, sobre todo, es- Fosfomicina es (junto con nitrofurantoína) uno de los pocos antibióticos que mantiene un espectro de actividad aceptable para hacer frente a cepas de E. coli BLEE+ 7

10 como principales inconvenientes su deficitaria posología así como el alto índice de recurrencias, siendo buena su eficacia, la tasa de resistencias y el perfil de seguridad. El Dr. Horcajada resaltó el perfil global que tiene fosfomicina trometamol, que se aproxima al antibiótico ideal para hacer frente a las ITU bajas, puesto que su eficacia es muy elevada, tiene una excelente posología, induce mínimas resistencias, se asocia con un mínimo índice de recurrencias e induce unos escasos efectos adversos (Figura 5). Figura 5. Perfil de eficacia y seguridad de fosfomicina trometamol. tán empezando a documentarse crecientes resistencias frente a estos fármacos. Por su parte, nitrofurantoína tiene una buena eficacia y seguridad, no existen prácticamente resistencias y el índice de recurrencia es muy bajo, aunque su posología presenta algunas limitaciones. Fosfomicina trometamol se aproxima al antibiótico ideal para hacer frente a las ITU bajas, puesto que su eficacia es muy elevada, tiene una excelente posología, induce mínimas resistencias, se asocia con un mínimo índice de recurrencias e induce escasos efectos adversos La amoxicilina-ácido clavulánico y el resto de antibióticos betalactámicos no se asocian con un resistencia elevada, pero su eficacia es discreta, así como su perfil de seguridad; además, no presentan una posología muy cómoda y en muchas ocasiones se relacionan con un mayor índice de recurrencias (anulan la flora anaerobia de la vagina, que protege a las mujeres de la recidiva; no respeta la flora endógena). Por su parte, las cefalosporinas (cefuroxima, cefixima o ceftibuteno) presentan Las guías norteamericanas (IDSA guidelines) para el tratamiento de la cistitis aguda recomiendan actualmente la utilización de quinolonas y cotrimoxazol como antibióticos de primera elección cuando las tasas locales de resistencia frente a estos fármacos sean bajas, y los pacientes presenten un primer episodio infeccioso, no hayan sido tratados previamente con estos fármacos y sean mujeres. Además, destacan los beneficios de la administración en monodosis de fosfomicina, especialmente como ahorrador de quinolonas. 8

11 Infección nosocomial en urología, somos conscientes del problema? Truls E. Berklund Johansen Servicio de Urología. Telemark Hospital. Porsgrunn (Noruega) Las infecciones nosocomiales en pacientes urológicos representan una elevada prevalencia e importancia tanto desde el punto de vista clínico como sociosanitario y económico. Durante su presentación, el Dr. Truls E. Berklund mostró los resultados de dos estudios realizados en hospitales europeos (el PEP-study y el PEAP-study) para ilustrar la trascendencia de estas infecciones. Existen cuatro razones por las que estas infecciones son relevantes: pueden, por sí mismas, hacer fracasar los resultados de una cirugía urológica, se consideran actualmente como un parámetro de referencia sobre la calidad de la asistencia, aumentan considerablemente los costes y están adquiriendo una destacada trascendencia legal (causa frecuente de acciones judiciales por parte de los afectados). Aprendiendo de los estudios El PEP-study y el PEAP-study son dos estudios realizados en el año 2003 y 2004 respectivamente que tuvieron como objetivo registrar a través de internet la prevalencia, los factores de riesgo, la etiología y el tratamiento de las ITU nosocomiales en departamentos de urología de una amplia muestra de hospitales europeos. En total, la población estudiada en ambos trabajos supera la cifra de pacientes, participando en esta evaluación un total de 152 hospitales de varios países europeos (42 de estos centros tomaron parte en los dos estudios). De todos los pacientes sometidos a screening, un total de 727 presentaban una infección nosocomial. La mayor parte de los hospitales implicados en estos estudios eran universitarios (un 44%). Respecto a los pacientes, predomina el sexo masculino (74 vs 26%) y la mayoría tenía una edad superior a los 60 años (56%). En el día escogido para realizar estos estudios, un 61% de los pacientes fueron operados, siendo la intervención quirúrgica más habitual en estos casos la endoscopia (50%) y la cirugía abierta (42%); según el tipo de hospital en el que se llevó a cabo el análisis, el tipo de cirugía realizado a estos pacientes variaba sustancialmente (por ejemplo, en los hospitales de distrito fue más común la intervención endoscópica mientras que en los universitarios y en otros tipos de centros fue más habitual la cirugía abierta). En el día de estudio había un total de catéteres insertados; en un 51% de los casos éste era un catéter transuretral cerrado. Según el tipo de hospital o institución de que se tratase, en general, se observó como todavía sigue habiendo un alto porcentaje de centros/hospitales que no siguen los protocolos básicos para evitar o controlar una in- En el caso concreto de España hay aproximadamente un 30-40% de centros que no tienen aprobados protocolos básicos para evitar o controlar una infección 9

12 La prevalencia media de las ITU nosocomiales en la población europea es superior al 11%, con un total de 528 casos documentados en pacientes ingresados fección. En concreto, resulta llamativo comprobar como aún en cerca de un tercio de estas instituciones no se siguen las normas esenciales que recogen las guías sobre la inserción del catéter urinario y sus cuidados o no tienen protocolos propios en este ámbito. Estos estudios recogen también las diferencias existentes entre distintas regiones sobre el seguimiento o la adopción de programas de control de las infecciones nosocomiales, documentándose que en el caso concreto de España hay aproximadamente un 30-40% de centros que no tienen aprobados protocolos de este tipo. La revisión de las características clínicas de los pacientes con infecciones nosocomiales también ofrece algunos datos para la reflexión. Un 74% tenían un catéter urinario, con promedio de duración de 6-11 días; un 49% registraban una obstrucción del tracto urinario; un 44% habían tenido previamente una infección del tracto urinario; un 45% habían sido previamente hospitalizados (en los últimos 6 meses); un 20% de estos enfermos tenían piedras renales (la mayor parte de ellas eran pélvicas). De los 619 catéteres insertados en 537 pacientes con una infección urinaria nosocomial, la mayor parte de ellos eran catéteres uretrales, con un tiempo medio de inserción de 6 días. Ambos estudios han evaluado también el estatus de contaminación registrado en las 614 intervenciones quirúrgicas llevadas a cabo los días del estudio en los 588 pacientes que presentaron infecciones nosocomiales del tracto urinario. La mayor tasa de infecciones se localiza en las intervenciones percutáneas (un 27%). Datos para la reflexión En el primero de estos estudios (el PEPstudy) se cifra la prevalencia de las infecciones nosocomiales del tracto urinario en un 10%, documentándose la presencia de 322 casos en un total de pacientes hospitalizados. En el estudio posterior (el PEAP-study) la prevalencia se eleva hasta el 14%, registrándose 401 casos en pacientes. El análisis combinado de ambos estudios muestra que la prevalencia media de las ITU nosocomiales en la población europea es superior al 11%, con un total de 528 casos documentados en pacientes ingresados. Cerca de un 30% de los pacientes con infecciones nosocomiales del tracto urinario presentaban una bacteriuria asintomática, un 26% tenían cistitis y un 21% registraban una pielonefritis. Menos comunes, aunque no por eso menos importantes, son otras presentaciones clínicas de estas infecciones, como la urosepsis (12%) (Figuras 6 y 7). Figura 6. Principales presentaciones clínicas de las ITU nosocomiales. Estos y otros estudios han puesto la base para mejorar el conocimiento sobre los principales factores de riesgo asociados con la aparición de infecciones nosocomiales en el tracto urinario. El sexo y la edad de los pacientes no parecen ser factores de riesgo de primer orden; en cam- 10

13 bio, sí que se constata la existencia de una alta tasa de intervenciones y de cateterizaciones entre el grupo de pacientes que desarrolla una infección nosocomial urinaria (p <0,001). A juicio del Dr. Truls E. Berklund, la prevalencia de este tipo de infecciones se reduciría en un 12% si el departamento de Urología del centro sanitario de referencia tuviera un protocolo de inserción y cuidados de los catéteres. Pero el impacto de estas infecciones no sólo es clínico. Su repercusión económica es evidente, sobre todo por el incremento que supone en el número de días que los pacientes deben permanecer en el hospital; en concreto, se estima que la aparición de una infección nosocomial urinaria supone, por término medio, tres días más de hospitalización y se calcula que el incremento de los costes por un día de hospitalización es de 500 euros/día. Haciendo un cálculo aproximado, el experto noruego señaló que para un departamento de Urología que tiene más de ingresos al año, los costes extra que suponen estas infecciones se aproximan a los tres millones de euros. Actualmente, se calcula que los costes totales de las infecciones nosocomiales en el tracto urinario suponen en Europa casi 6 billones de euros. Figura 7. Principales presentaciones clínicas de la ITV nosocomiales en distintas zonas. Conclusiones En sus conclusiones, el Dr. Truls E. Berklund subrayó que la prevalencia de las infecciones nosocomiales del tracto urinario es del 11% en Europa, siendo la bacteriuria asintomática la presentación clínica más habitual (29%), y destacando el elevado número de casos que se presentan como urosepsis (12%). Además, se revelan diferencias significativas tanto en la prevalencia como en la evidencia microbiológica para el diagnóstico de urosepsis entre distintas regiones y tipos de hospitales. La inserción y persistencia de los catéteres urinarios es, sin duda, el principal factor de riesgo para esta clase de infecciones. Se calcula que en estos momentos aproximadamente un 70% de los departamentos de Urología tienen protocolos sobre la inserción y el cuidado de los catéteres, y un 43% preparan informes anuales sobre las infecciones nosocomiales del tracto urinario. La prevalencia de este tipo de infecciones se reduciría en un 12% si el departamento de Urología del centro sanitario de referencia tuviera un protocolo de inserción y cuidados de los catéteres 11

14 Adherencia bacteriana y biopelículas: papel en la patogenia y tratamiento de las ITU. Álvaro Pascual Servicio de Microbiología. Hospital Virgen Macarena. Sevilla Habitualmente se relaciona el concepto de biocapa o de biopelícula bacteriana con la existencia de infecciones asociadas a cuerpo extraño. La frecuencia de este tipo de infecciones es realmente elevada, y se estima que en un país como los Estados Unidos se producen anualmente más de 35 millones de infecciones relacionadas a un cuerpo extraño, incrementando significativamente el riesgo de mortalidad, la estancia hospitalaria y los costes (de 5 a 7 veces). También en datos de Estados Unidos se pone de manifiesto que de las 5 millones de sondas uretrales que se insertan anualmente en este país entre un 5 y un 10% de ellas se infectan. Figura 8. Proceso de formación de las biocapas bacterianas. Las biocapas bacterianas no sólo tienen una especial trascendencia en las infecciones asociadas a cuerpo extraño. Como indicó el Dr. Pascual, se estima que en estos momentos las biocapas bacterianas están implicadas en más de un 60% de las infecciones urinarias. El problema de las biocapas La formación de estas biocapas se caracteriza por ser un proceso complejo. El hecho de que una bacteria se adhiera a un biomaterial (en este caso a una sonda urinaria) depende de muchos factores; se trata de un fenómeno inespecífico, que depende de determinadas fuerzas de naturaleza físico-química. Si la bacteria es capaz de acercarse a la superficie del biomaterial, va a establecer una adherencia específica e irreversible que depende de un componente bacteriano (la adhesina) y de un componente de la superficie tisular (un receptor, que es lo que favorece la existencia de un tropismo especial por determinadas bacterias para colonizar determinadas zonas del organismo). Finalmente, esta bacteria adherida y consolidada en la superficie tisular termina por replicarse y formar colonias bacterianas, lo que posibilita la generación de microcolonias de bacterias recubiertas de un lecho polímero de naturaleza normalmente polisacárida; en definitiva, como lo describió el ponente, se crea un manto protector que salvaguarda a estas bacterias de los mecanismos de defensa humanos y de los agentes antimicrobianos (Figura 8). Estas biocapas adoptan un lenguaje especialmente complejo, y las bacterias se 12

15 comunican por medio de un lenguaje bacteriano conocido con el nombre de quorum sensing, que va determinando la manera en la que estas bacterias tienen que expresarse o multiplicarse. Las biocapas bacterianas son acúmulos de microorganismos adheridos a las superficies no biológicas, englobados en sustancias poliméricas, que permiten la colonización de nuevos nichos y que se muestran como un sistema dinámico de estructura muy compleja. Los estilos de vida bacterianos de las bacterias flotantes y de aquellas asociadas a biocapas son completamente distintos, tal y como se describe en la Figura 9. Figura 9. Principales diferencias entre los estilos de vida de las bacterias flotantes y de aquellas asociadas a biocapas. La estructura y el funcionamiento interno de las biocapas bacterianas son complejos. Poseen unos canales de distribución de nutrientes, de oxígeno y de agua, siendo un proceso extraordinariamente dinámico. Una vez que se constituye una biocapa, algunas de las bacterias que la componen se desprenden y se inicia un nuevo proceso de creación de otra biopelícula. Para tratar de minimizar el desarrollo de este tipo de biocapas, es preciso apostar por la utilización de catéteres que se relacionen con una menor adherencia bacteriana. Como recomendó el Dr. Pascual, las diferentes sondas urinarias, los catéteres venosos o las cánulas percutáneas existentes en el mercado no presentan las mismas características en términos de adherencia bacteriana. En un clásico estudio de López y cols., de 1991, se ponía ya de manifiesto que dos uropatógenos, como son E. coli y P. aeruginosa, tenían una adherencia considerablemente superior a los materiales que contenían látex siliconizado que a aquellos producidos con otros materiales habitualmente utilizados para fabricar catéteres venosos (como el PVC o el teflón). El látex siliconizado libera sustancias que son usadas por P. aeruginosa como nutrientes y que son tóxicas para otras bacterias. La simple colocación de un cuerpo extraño en el organismo supone una agresión al mismo. Básicamente, los biomateriales pueden producir cuatro tipos de efectos en los mecanismos de defensa del ser humano: disfunción de los polimorfonucleares (PMN), activación del complemento, respuesta inflamatoria y/o efectos sistémicos. Pero, además, algunos de estos materiales liberan sustancias que son muy tóxicas para los PMN, reduciendo significativamente su capacidad bactericida. Una de las peculiaridades de las biocapas bacterianas, que le confieren una trascendencia clínica relevante, es su capacidad para mostrar resistencias frente a las defensas endógenas y frente a los principales antibióticos de elección. Son muchos los mecanismos de resistencia que poseen estas biocapas: frente a la vancomicina se observa una impermeabilidad de la biocapa; respecto a los aminoglucósidos, existe un fenómeno de secuestro o atrapamiento por parte del glicocálix; también se ha documentado un Una de las peculiaridades de las biocapas bacterianas, que le confieren una trascendencia clínica relevante, es su capacidad para mostrar resistencias frente a las defensas endógenas y frente a los principales antibióticos de elección 13

16 Hasta el 20% de las bacteriemias de origen urinario de la comunidad están producidas por E. coli multirresistente, lo que conlleva necesariamente la adaptación de unas estrategias terapéuticas distintas a las que se han llevado a cabo hasta el momento fenómeno de expresión de nuevos mecanismos de resistencia o de hiperexpresión de mecanismos de defensa clásicos; además, las bacterias que se incluyen dentro de las biocapas consiguen adaptarse eficazmente al estrés (bacterias persistentes); recientemente se ha descubierto también que los propios biomateriales son capaces de inducir resistencias (frente a los carbapenems). Diferentes estudios, de Ramírez y cols. y de Pascual y cols. entre otros, han servido para poner de relieve que los principales antibióticos de elección son inactivos frente a las biocapas bacterianas, con tasas de resistencia exageradamente elevadas. Únicamente la combinación de algunos de estos fármacos se asocia con una cierta susceptibilidad, siendo capaces de esterilizar en algunos casos la superficie bacteriana (glicopéptidos + rifampicina o glicopéptidos + amikacina). Respecto a la capacidad que tienen algunos biomateriales de inducir resistencias, el ponente mostró las evidencias que existen con el látex siliconizado y P. aeruginosa. Esta bacteria, que es un agente causal de ITU en pacientes sondados, cuando se adhiere a una sonda de látex siliconizada se hace inmediatamente resistente a los antibióticos carbapenémicos. Y es que P. aeruginosa se adhiere mejor al látex siliconizado que a otros biomateriales; se ha demostrado que en presencia de este material la actividad de algunos antimicrobianos se reduce significativamente. Esto es así porque el látex siliconizado tiene mucho zinc en su composición; esta sustancia se libera en grandes cantidades y la bacteria al defenderse frente a estas altas concentraciones de zinc deja de producir una proteína que tiene en su membrana externa, que es por donde deberían penetrar los fármacos carbapenémicos. Abordaje terapéutico En un reciente estudio realizado en el Servicio de Microbiología del Hospital Virgen de la Macarena de Sevilla, a cargo del Dr. A. Pascual, pendiente de publicación, se analiza la actividad de cuatro antimicrobianos (ciprofloxacino, amoxicilina-ácido clavulánico, co-trimoxazol y fosfomicina) frente a biocapas bacterianas formadas por patógenos urinarios (P. aeruginosa, E. coli y E. coli BLEE+) en sondas de látex siliconizado. En todos los casos, se observa una marcada disminución de la supervivencia bacteriana en biocapas, pero en ningún caso se alcanza la erradicación absoluta (la esterilización de la superficie del catéter). Entre un 15 y 20% de los E. coli que están implicados en ITU de la comunidad son bacterias que producen betalactamasas de espectro extendido, que son resistentes a todos los fármacos betalactámicos y más del 50% son resistentes a las quinolonas, al cotrimoxazol y a amoxicilina-ácido clavulánico. Aludiendo a los datos propios que se recogen en su centro hospitalario, el Dr. Pascual afirmó que hasta el 20% de las bacteriemias de origen urinario de la comunidad están producidas por E. coli multirresistente, lo que conlleva necesariamente la adaptación de unas estrategias terapéuticas distintas a las que se han llevado a cabo hasta el momento. De ahí el interés por evaluar la distinta capacidad que tienen los antibióticos de elección para penetrar y concentrarse en las biocapas bacterianas. De los antibióticos analizados, el ponente resaltó especialmente la capacidad de penetración de fosfomicina a través de biocapas bacterianas en membrana de policarbonato. En comparación con ciprofloxacino, co-trimoxazol y amoxicilina-ácido clavulánico, fosfomicina trome- 14

17 tamol es el fármaco que se asocia con una mayor capacidad de penetración en la biocapa bacteriana; a las seis horas de su administración, más del 75% del fármaco había sido capaz de atravesar la biocapa bacteriana. Estos resultados contrastan con los obtenidos con otros antibióticos; por ejemplo, co-trimoxazol se muestra prácticamente incapaz de superar esta barrera (y si lo hace, es a un ritmo muy lento), mientras que ciprofloxacino y ácido-clavulánico sí que son capaces de superar la biocapa bacteriana y concentrarse en su interior. Recientemente se han apuntado los posibles efectos sinérgicos que tienen algunos antibióticos para actuar frente a las biocapas bacterianas. Un trabajo in vitro de Mikuniya y cols. ha apuntado la existencia de dicho efecto entre fosfomicina y las fluoroquinolonas. Se ha sugerido que la destrucción de la membrana externa de las bacterias que se logra con fosfomicina favorecería la penetración de las fluoroquinolonas. Prevención Sin embargo, lo ideal sería poder prevenir la aparición y desarrollo de estas biocapas bacterianas. Como estrategias básicas que se pueden adoptar en este ámbito, destacar cuatro: sustituir el látex siliconizado por otros biomateriales (como la silicona), utilizar sustancias con actividad anti quorum sensing (como las furanonas), usar sondas impregnadas con quelantes de hierro o favorecer la interferencia bacteriana (colonización de la vejiga con cepas manipuladas genéticamente y poco virulentas de E. coli). Fosfomicina trometamol es el fármaco que se asocia con una mayor capacidad de penetración en la biocapa bacteriana; a las seis horas de su administración, más del 75% del fármaco había sido capaz de atravesarla 15

18 Vamos a por las prostatitis. Félix Millán Servicio de Urología. Fundació Puigvert. Barcelona Los urólogos disponen de la formación apropiada para el diagnóstico y manejo de las prostatitis; sin embargo, la formación continuada en este ámbito sigue siendo indispensable, especialmente cuando quedan aún retos importantes. Figura 10. Clasificación de los diferentes tipos de prostatitis. NIH/NIDDKD, En el transcurso de su conferencia, el Dr. Millán trató de arrojar luz sobre algunos de estos problemas pendientes de resolución. En primer término, aclaró que el término prostatitis se utiliza de forma genérica, pero engloba una variedad de entidades clínicas diferenciadas con una múltiple fisiopatología y presentación clínica. Es por ello, recomendó, que debemos ser rigurosos y colocar el apellido adecuado tras el término prostatitis. Esto es lo que en 1968 realizaron Meares y Stamey, y posteriormente en 1995 la NIDDKD (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) al ofrecer una clasificación a partir de unos datos objetivos basados en el cultivo de la secreción prostática. Estas clasificaciones establecieron las bases diagnósticas y terapéuticas de los diferentes tipos de prostatitis (Figura 10). Más protagonismo Pero para optimizar el abordaje de las prostatitis se debe recuperar el interés de los urólogos por este tipo de patologías. Por diversos motivos, la patología infecciosa, en general, y la prostatitis, en particular, ha perdido gran parte de su atractivo para este especialista. Esta desidia puede ser la causa del protagonismo creciente que van adquiriendo otros especialistas no urólogos en el manejo de las prostatitis, apuntó el ponente. Así, por ejemplo, la vigente clasificación de 1995 no la estableció un equipo de urólogos sino el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Mejor tratamiento También se debe mejorar en el abordaje diagnóstico y terapéutico de esta pa- 16

19 tología. En un estudio de McNaughton Collins et al. (Diagnosing and treating chronic prostatitis: do urologists use the four-glass test? Urology 2000;55: 403-7) se pone de manifiesto, por ejemplo, que el 80% de los urólogos no usan nunca o raramente el test de Stamey para el diagnóstico y manejo de la prostatitis crónica; además, se observa cómo su uso es menor en los urólogos que prescribían tratamiento antibiótico. Factores pronóstico En los últimos años se ha tratado de identificar la posible existencia de predictores de éxito del tratamiento de la prostatitis crónica. Un trabajo de referencia de Nickel JC et al. (Predictors of patient response to antibiotic therapy for the chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective multicenter clinical trial. J Urol 2001;165: ) ha servido, por lo menos, para determinar que ni el resultado del cultivo previo, ni la leucocituria, ni el nivel de anticuerpos son predictores de la respuesta antibiótica en las categorías II, IIIa y IIIb. Revisión del sistema de clasificación Distinguir adecuadamente los distintos tipos de prostatitis es crucial para incrementar la eficacia y seguridad de los tratamientos usados clásicamente. Aludiendo a la experiencia propia recopilada por su grupo de trabajo, el Dr. Millán, destacó los resultados de un estudio (World J Urol (2006)24: 45-50) en el que se demuestra que la prostatitis aguda se puede dividir en dos subcategorías: espontánea y secundaria a manipulación. Tal y como señaló, esta última se presenta en personas de mayor edad, con próstatas de mayor tamaño, que tienen más riesgo de presentar un absceso prostático y una mayor frecuencia de infección múltiple y por gérmenes diferentes a E. coli; además, estos pacientes no parecen presentar una obstrucción infravesical. En la clasificación vigente de las prostatitis se descubren algunas deficiencias importantes. Entre ellas, la categoría IV responde a una definición académica con poca utilidad clínica. Por su parte, la categoría I tiene una entidad propia que la diferencia de las demás; se puede distinguir un grupo de aparición espontánea y otro de aparición secundaria a manipulación. Además, las categorías II y III, a pesar de ser las más estudiadas, también son las que más confusión ofrecen al no estar aún clara su etiopatogenia ni disponer de tratamientos altamente eficaces; es un abanico de posibilidades donde se entremezclan factores infecciosos, inflamatorios, inmunológicos y hasta psicosomáticos (Figura 11). Todo esto plantea dudas razonables sobre la actual clasificación; por eso, como puntualizó el Dr. Millán, quizás habría que replanteársela e ir hacia una individualización de las categorías. En cualquier caso, añadió, el urólogo ha de recuperar el interés por la prostati- Figura 11. Definiciones en la clasificación de la NIH/NIDDRD. El término prostatitis se utiliza de forma genérica, pero engloba una variedad de entidades clínicas diferenciadas con una múltiple fisiopatología y presentación clínica 17