FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO

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1 FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO Isabel Hartman FARMACOLOGÍA MEDICINA - UNNE 2014

2 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO I. Antisecretorios Inhiben la secreción del ácido en la membrana apical de la célula parietal a) Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Omeprazol Pantoprazol Esomeprazol Inhiben en la membrana basolateral de la célula parietal, el estímulo secretor de ácido b) Antagonistas del receptor H 2 de la histamina Ranitidina Cimetidina Famotidina c) Antagonistas muscarínicos Pirenzepina II. Protectores de la mucosa Sucralfato Misoprostol Sales de bismuto III. Antiácidos Bicarbonato de sodio Compuestos de Al Compuestos de Mg Compuestos de Ca

3 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (1) Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Primera generación Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Segunda generación Rabeprazol Esomeprazol (isómero óptico del omeprazol) Antagonistas no competitivos o irreversibles (enlaces covalentes) de la bomba H + /K + -ATPasa (enzima). Requiere la síntesis de nuevas enzimas para la restitución de la secreción ácida (vida media corta / acción farmacológica prolongada) Bases débiles que en el ambiente ácido del canalículo secretor de la célula parietal, se ionizan y quedan atrapados. -Inhiben la secreción ácida basal (secreción nocturna) y la generada por diversos estímulos. -Mayor eficacia antisecretora por la mañana, antes de la primera comida o con la primera comida (cuanto mayor número de bombas de protones se encuentren integradas en el canalículo de la célula parietal) -Inhibe el crecimiento de E. Pylori (integra diferentes pautas de tratamiento)

4 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (2) Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Primera generación Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Segunda generación Rabeprazol Esomeprazol (isómero óptico del omeprazol) Administración: Oral Parenteral: omeprazol Absorción: duodeno (bases débiles) Biodisponibilidad VO: buena (omeprazol inicialmente es baja pero se incrementa con el paso de los días posiblemente por alcalinización del ph gástrico) MTB: hepático sistema microsomal (metabolitos inactivos) rabeprazol no es metabolizado por el sistema microsomal Eliminación: Orina (80%) Bilis (20%) Fármacos seguros que NO requieren ajuste de dosis cuando se altera su aclaramiento.

5 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (3) Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Primera generación Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Segunda generación Rabeprazol Esomeprazol (isómero óptico del omeprazol) Interacciones: repercusión clínica limitada Absorción: alcalinización del contenido gástrico disminuyen la absorción de: ketoconazol, warfarina. Disminuyen el MTB hepático de: fenitoína, carbamazepina, warfarina, diacepam. Efectos adversos: -Hipergastrinemia (5-10%): por supresión prolongada de la secreción ácida gástrica. La hipergastrinemia estaría asociada a la aparición de tumores gástricos por su efecto trófico sobre células enterocromafines y parietales???????? -Gastrointestinales (dosis-dependientes): nauseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea. -Hipersecreción ácida de rebote: up-regulation -Cefalea -Incremento riesgo de fracturas (>1año) alteraciones en la absorción de calcio?? IBP + clopidogrel?? Riesgo cardiovascular por disminución del nivel plasmático de clopidogrel: mientras no se aclare la situación lo más prudente es limitar la asociación de clopidogrel con cualquier IBP a aquellos pacientes en los que sea estrictamente necesario.

6 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (4) Antagonistas H 2 Ranitidina Cimetidina (1076) Famotidina Nizatidina Roxatidina Antagonistas competitivos y reversibles del receptor histamínico H 2 de la membrana basolateral de la célula parietal. Inhiben la secreción ácida basal (secreción nocturna) y la generada por diversos estímulos. Administración: -oral: antes de acostarse -parenteral Absorción: rápida Primer paso hepático: elevado Biodisponibilidad VO: baja Distribución: amplia. Pasa BHE, placentaria y llega a leche MTB: hepático Excreción: renal AJUSTAR LA DOSIS: IR, ancianos, recién nacidos (disminución del aclaramiento renal) y quemados (disminución del volumen de distribución).

7 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (5) Antagonistas H 2 Ranitidina Cimetidina (1076) Famotidina Nizatidina Roxatidina Interacciones farmacológicas: -METABOLISMO: inhibición del citocromo P450 por cimetidina. teofilina, warfarina, ATD tricíclicos, difenilhidantoina: -Absorción: alcalinización intraluminal AINE, ketoconazol -Biodisponibilidad de antagonistas H 2 disminuye en presencia de antiácidos. Sugerencia: espaciar las tomas 2 o 3 hs.

8 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (6) Antagonistas H 2 Ranitidina Cimetidina (1076) Famotidina Nizatidina Roxatidina Efectos adversos: poco frecuentes -Gastrointestinales: diarrea, estreñimiento. -Fatiga, dolor muscular y cefalea -Hiperprolactinemia (galactorrea y ginecomastia): altas dosis de cimetidina (++++) o ranitidina (+). -Impotencia y pérdida de la líbido: cimetidina a dosis alta puede antagonizar la unión de la dihidrotestosterona a su receptor. -Cardiovasculares: bradicardia, bloqueo A-V, paro cardíaco (precaución al administrar EV en pacientes con antecedentes cardiovasculares) -Neurológicos: confusión, agresividad, letargia, alucinaciones, etc (generalmente en ancianos, IR, insuficiencia hepática o gravemente enfermos) Hipersecreción ácida de rebote: up-regulation de receptores H 2 to.

9 Antagonista muscarínico Pirenzepina ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (7) Antagonista selectivo del receptor muscarínico M 2 de la membrana basolateral de la célula parietal. Utilizados en la década de NO es un fármaco de primera elección en el tratamiento de la enfermedad ulceropéptica.

10 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (1) Sucralfato VO: 6 horas de duración Acción local Efecto citoprotector: -Sal básica de Al y sacarosa que en medio ácido se polimeriza y origina una pasta que se adhiere a las células epiteliales, sobre todo a las proteínas del cráter ulceroso. Efecto reparador: -Se une a la bilis y a la pepsina. -Estimula la síntesis local de Pg y óxido nítrico, aumentando el flujo sanguíneo mucoso y la afluencia de factores de crecimiento.

11 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (2) Sucralfato Requiere un medio ácido para actuar: administrar antes de las comidas y no asociar con otros antiácidos o separar las tomas. Biodisponibilidad 3-5%: eliminación renal inalterada. La mayor parte se elimina por las heces. Efectos adversos: -muy seguro y de baja toxicidad. -Constipación: poco frecuente (por su contenido de Al) -Evitar administrar en pacientes con IR y asociado a antiácidos que contengan Al. Interacciones: -Interfiere la absorción de fármacos -Administrar con un intervalo de 2 hs. En la prevención de la úlcera por estrés de pacientes hospitalizados, produce menos neumonía nosocomial: al NO alterar el ph.

12 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (3) Misoprostol Misoprostol: Análogo sintético del alprostadil (PgE1) administrado VO, de acción farmacológica más duradera. Las Pg tienen efecto CITOPROTECTOR: -Vasodilatación en la mucosa -Estimulan la secreción de moco y bicarbonato ANTISECRETOR: -Inhiben la secreción ácida gástrica VO: comienzo de acción a los 30 minutos y dura unas 3 hs. Unión a las proteínas plasmáticas: alta (80%) Metabolismo hepático: misoprostol ácido (con acción farmacológica) Excreción renal.

13 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (4) Misoprostol Efectos adversos: -Gastrointestinales: dolor abdominal, flatulencia, diarrea, náuseas, vómitos.abandono DEL TRATAMIENTO -Aumenta la contractilidad uterina (riesgo de abortos en mujeres embarazadas), metrorragias y ABORTOS -Erupciones cutáneas -Hipotensión arterial (por vasodilatación) Enfermedad ulceropéptica: -Dosis de tratamiento: 800 µg/día en 2 a 4 tomas con los alimentos. -Dosis profiláctica: 200 µg/día en 2 a 4 tomas

14 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (5) Sales de bismuto Compuestos inorgánicos. Efecto citoprotector: -Acción local -Quela aminoácidos y proteínas del lecho ulceroso formando un coágulo evitando la acción de diversos irritantes. Requiere un medio ácido para actuar. No administrar en forma conjunta con otros antiácidos o espaciar las tomas. Efecto bactericida sobre E. Pylori: -Forma complejo de bismuto con la pared bacteriana. -Inhibe Ez bacterianas (ureasa, catalasa y lipasa). -Bloquea la adherencia de la bacteria a las células epiteliales. Se usan en terapias combinadas para erradicar a E. pylori (como segunda línea de tratamiento).

15 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (6) Sales de bismuto VO. Biodisponibilidad muy baja: acción local La mayor parte se excreta por material fecal. Genera heces negras: acción de bacterias colónicas sobre sales de bismuto

16 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTIÁCIDOS Bicarbonato de sodio Hidróxido de Al Hidróxido de Mg Carbonato de Ca Compuestos inorgánicos Neutralizan el ácido de la secreción gástrica. Efecto inmediato Corta duración VO Interacciones: ABSORCIÓN: -Alcalinización del contenido gástrico. -Quelación de fármacos en la luz intestinal: Al y Mg disminuyen la biodisponibilidad del Fe, fenitoína, tetraciclinas. EXCRECIÓN: -Alcalinización del ph urinario. Recomendación: Administrar 2 o 3 hs antes o después de la toma de otro medicamento sobre todo de los que tengan estrecho índice terapéutico.

17 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTIÁCIDOS Efectos adversos: -Complicaciones GI: Diarrea por Mg: por efecto osmótico al formar sales no absorbibles con aniones presentes en el tubo digestivo. Constipación por Al: por relajación del músculo GI Flatulencia y distensión abdominal: bicarbonato de Na y carbonato de Ca generan exceso de CO 2. -Intoxicación aguda: alcalosis metabólica (por consumo de dosis muy elevadas de bicarbonato de Na). -Intoxicación crónica: en pacientes con IR. La biodisponibilidad del Mg es del 15-30% y se elimina por riñón (estado catártico: depresión del SNC y arritmias cardíacas). La biodismponibilidad del Al es del 17-30% y se elimina por riñón (el Al retenido genera neurotoxicidad con demencia alumínica). -Osteopenia y osteoporosis alumínica: quela fosfato produciendo hipofosfatemia y resorción ósea.

18 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTIÁCIDOS Efectos adversos: -Sindrome de leche y alcalinos (Regimenes terapéuticos ya no utilizados) hipercalcemia + alcalosis metabólica Hipercalcemia con supresión de la PTH, retención de fosfato, precipitación de calcio en riñones e IR. Irritabilidad, cefalea, debilidad muscular,

19 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: tratamiento farmacológico Remisión de los síntomas Curación de las lesiones 1- Control de la secreción ácida 2- Erradicación de E. pylori (si existe infección) Diagnóstico de infección por E. pylori: -Métodos invasivos: FEDA + biopsia (cultivo, prueba rápida de ureasa, PCR) -Métodos no invasivos: test del aliento (urea marcada isotópicamente) serología (Ac contra E. pylori en sangre, saliva u orina)

20 ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: tratamiento farmacológico Remisión de los síntomas Curación de las lesiones -Úlcera gastroduodenal sin E. pylori: IBP (90% de cicatrización para úlceras duodenales y 80% para úlceras gástricas). -Úlcera gastroduodenal con E. pylori: Pautas de tratamiento: IBP omeprazol 20 mg/12 hs + amoxicilina 1 gr/12 hs + claritromicina 500 mg/12 hs /7d -Úlceras con hemorragia digestiva alta: IBP parenteral -Úlcera por estrés: sucralfato (no altera el ph gástrico) -Reflujo gastroesofágico: IBP + procinético -Sindrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma): dosis alta de IBP por períodos prolongados (Omeprazol mg/día) -Dispepsia funcional si se asocia con dolor o ardor epigástrico: fisiopatología??? Heterogeneidad de los síntomas. Antagonistas H 2 por períodos cortos

21 GASTROPATÍAS por AINE: mecanismo SISTÉMICO: es el más importante y se debe a la inhibición de la COX 1 constitucional, con disminución de los mecanismos citoprotectores gástricos: secreción de moco y bicarbonato, y el desplazamiento de la síntesis hacia la cascada de las lipoxigenasas, con formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas. LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco.

22 GASTROPATÍAS por AINE -Lesiones sobre todo en antro gástrico -15 a 40% presentan dispepsia -40% presentan lesiones endoscópicas -50 a 60% de los que desarrollan úlcera o complicación grave eran asintomáticos. -Las complicaciones graves ocurren en un 1.5%: son las que se tratan de evitar con las medidas de gastroprotección

23 GASTROPATÍA POR AINE: la gastroprotección debe indicarse en pacientes de alto riesgo -Antecedentes de úlcera o complicación GI. -Edad avanzada (>65 años) - > de 60 años 3,5 veces más riesgo y los >75años 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa -Tratamiento prolongado con AINE a dosis alta -Uso concomitante de corticoides -Uso concomitante anticoagulantes y antiagregantes (predispone al sangrado en pacientes con daño gastrointestinal) -Presencia de comorbilidades graves (enfermedad cardiovascular, renal, hepática) Boletín INFAC volumen 11 Nº

24 GASTROPATÍAS POR AINE: medidas preventivas -Utilizar el AINE menos gastrolesivo: paracetamol o ibuprofeno más.. -Misoprostol (200 mg/6hs): agonista prostaglandínico por lo que sería lo ideal pero no es tolerado por sus efectos adversos: dolor abdominal, nauseas, vómitos, diarreas y en Argentina no se comercializa como monodroga (misoprostol + diclofenac) -Omeprazol: bloqueador de la bomba de protones (20 mg/día)

25 FÁRMACOS PROCINÉTICOS Isabel Hartman FARMACOLOGÍA-MEDICINA-UNNE 2014

26 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: Clasificación I. Benzamidas sustituidas Metoclopramida Cleboprida Cisaprida Cinitaprida II. Butirofenonas Domperidona III. Betanecol IV. Tegaserod (SFC) V. Macrólidos Eritromicina Azitromicina Claritromicina VI. Antagonistas de colecistocininas Loxiglumida (SFC) Devacepida (SFC) Generan el efecto terapéutico principalmente a través de tres vías: 1- Colinérgica 2-Serotoninérgica y dopaminérgica 3-Motilina, somatostatina y colecistocinina

27 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: benzamidas sustituidas (1) Metoclopramida Cleboprida Cisaprida Cinitaprida Alizaprida Antagonistas dopaminérgico D 2 central: efecto antiemético (efectos adversos) Antagonistas serotoninérgico 5-HT 3 : efecto antiemético (efecto terapéutico)-----metoclopramida Agonistas serotoninérgicos 5-HT 4 (estimula la liberación de Ach): efecto procinético-----cisaprida motilidad esofágica y del EEI vaciado gástrico tránsito intestinal Administración: -oral -parenteral Absorción: rápida Biodisponibilidad VO: variable (30-80%) Distribución: amplia. Pasa BHE, placentaria y llega a leche MTB: hepático Excreción: renal (40% de metoclopramida se elimina por vía renal sin metabolizar)

28 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: benzamidas sustituidas (2) Metoclopramida Cleboprida Cisaprida Cinitaprida Alizaprida Reacciones adversas: Principalmente por Antagonismo dopaminérgico D 2 central NO son frecuentes a dosis habituales -Sedación leve -Reacciones extrapiramidales: distonías faciales y cervicales (más en niños), parkinsonismo (más en ancianos), discinesia tardía (puede ser irreversible). Desde 2011 en España su uso tiene restricciones: se contraindica en niños menores de 1 años y no se recomienda entre los 1 y 18 años. -Hiperprolactinemia: galactorrea, ginecomastia y amenorrea. -Crisis hipertensivas: metoclopramida + feocromocitoma -Arritmias graves: prolongación del QT y torsada de punta (cisaprida ha sido retirada del mercado en muchos países y en otros se ha limitado su uso en adultos para el tratamiento de las manifestaciones agudas y graves de gastroparesias crónica de origen idiopático o diabético; y en niños y lactantes para el tratamiento del reflujo gastroesofágico cuando han fracasado otros tratamientos) Interacciones farmacológicas: -Por aceleración del tránsito gastrointestinal: disminuye la biodisponibilidad de algunos fármacos (digoxina)

29 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: butirofenonas Domperidona Derivado del haloperidol (neuroléptico) Antagonistas dopaminérgico D 2 del tallo encefálico por fuera de la BHE Efecto antiemético Efecto procinético incierto: no actúa sobre receptores serotoninérgicos Administración: oral Primer paso intestinal y hepático elevado Biodisponibilidad VO: baja (15%) Distribución: alta unión a las proteínas del plasma NO atraviesa BHE Excreción: heces Reacciones adversas: Muy poco frecuente -Cefalea -Hiperprolactinemia: ginecomastia, galactorrea y amenorrea (por el antagonismo dopaminérgico en hipófisis) -Reacciones extrapiramidales: poco frecuentes descriptas a pesar de que no atraviesa la BHE. -Cardiovasculares: prolongación del QT torsada de punta -Por vía EV arritmias y crisis convulsivas por lo que están proscriptas por esta vía. La presentación EV fue retirada del mercado en la década de los 80

30 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: betanecol Betanecol Agonistas colinérgico o muscarínico (principalmente sobre los receptores M 2 ) Efecto procinético dudoso: aumenta la amplitud de las contracciones del músculo liso gastrointestinal, pero no mejora su coordinación, ni acelera el tránsito. Administración: oral Reacciones adversas: -GI: Diarrea, sialorrea, dolor abdominal -Cardiovasculares: Bradicardia, hipotensión, -Visión borrosa -Incontinencia urinaria Actualmente en desuso por existir alternativas terapéuticas de mayor eficacia y por sus efectos adversos.

31 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: tegaserod Tegaserod (sfc) Agonistas parcial serotoninérgico Efecto procinético. 2007: La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) suspendió por Disposición Nº 3110/2007, la comercialización de las especialidades medicinales que contengan el principio activo Tegaserod. La medida comprende a todas las marcas que contienen esta droga, en todas sus concentraciones y formas farmacéuticas. La decisión se fundamenta en antecedentes que indican un aumento en el riesgo de sufrir eventos adversos cardiovasculares debido al consumo de este principio activo. gaserod.pdf

32 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: Macrólidos: Eritromicina Azitromicina Claritromicina Agonistas de los receptores de la motilina Efecto procinético. Antagonistas de la CCK 4 : (sfc) Loxiglumida Devacepida Efecto procinético limitado y potencialmente litogénicos.

33 FÁRMACOS PROCINÉTICOS: usos I. Indicaciones terapéuticas: -Enfermedad del reflujo gastro-esofágico II: Indicaciones sintomáticas: -Vómito -Gastroparesia: antes de las comidas. -Dispepsia funcional: sobre todo si está asociada a enlentecimiento del vaciamiento gástrico -Sindrome del intestino irritable asociado a constipación: No son fármacos de primera elección

34 FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS Isabel Hartman FARMACOLOGÍA-MEDICINA-UNNE 201

35 FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS: Clasificación I. Benzamidas sustituidas Metoclopramida Cleboprida II. Butirofenonas Domperidona III. Fenotiacinas Clorpromacina (neuroléptico) Tietilperacina (SFC) IV. Antagonistas de receptores 5-HT 3 Ondansetrón V. Antihistamínicos Dimenhidrinato (cinetosis) VI. Anticolinérgicos Atropina Escopolamina (SFC)...cinetosis VII. Cannabinoides (marihuana) VIII. Glucocorticoides Dexametasona VIII. Antagonistas de la sustancia P Aprepitant Antagonistas serotoninérgico 5-HT 3 centrales (zona de gatillo) y periféricos Farmacocinética: VO y parenteral Biodisponibilidad 50% Alta unión a proteínas del plasma MTB hepática Eliminación renal Efectos adversos: escasos -Cefalea, mareo, vértigo, constipación, aumento reversible de transaminasas. Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de los vómitos asociados a agentes antineoplásicos.