TEMA 10. RECEPTORES DE CLASE 4 RECEPTORES INTRACELULARES Y RECETORES HUÉRFANOS

Transcripción

1 TEMA 10. RECEPTORES DE CLASE 4 RECEPTORES INTRACELULARES Y RECETORES HUÉRFANOS

2 CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA International Union of Pharmacology (IUPHAR) Código Clase de receptores 1.0 Canales iónicos y canales iónicos operados por ligando 2.0 Receptores acoplados a proteínas G 3.0 Receptores con actividad enzimática 4.0 Receptores que actúan como factores de transcripción

3 Subclases de receptores clase 4 según la clasificación de la IUPHAR Subclase Descripción Receptores nucleares de hormonas (esteroideas) Receptores de TR1, Vit A, ácido retinoico, leucotrieno B4 y PPAR Receptores de ácido 9-cis retinoico y TR2, TR3, TR4 Receptores de estrógenos, relacionados con estrógenos (huérfanos) y de esteroides Receptores huérfanos Receptores huérfanos Receptores huérfanos Receptores con dominios básicos hélice-bucle-hélice (bhlh) Receptores de dioxinas SREBP

4 RECEPTORES INTRACELULARES O DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN 4.1. Receptores nucleares de hormonas Receptores de hormonas esteroideas Glucocorticoides (GR) y mineralocorticoides (MR) Estrógenos (ER) y progesterona (PR) Andrógenos (AR) Receptores de hormonas tiroideas, ácido retinoico y vitamina D 3 Receptores huérfanos

5 4.1 RECEPTORES DE HORMONAS ESTROIDEAS CARACTERÍSTICAS DE LOS LIGANDOS Esteroides: lípidos derivados del colesterol Atraviesan fácilmente la membrana celular En sangre viajan unidos a proteínas transportadoras de hormonas esteroideas (SHBG Steroid Hormone Binding Globulines) Cortisol, corticosterona (glucocorticoide), aldosterona (mineralococorticoide), estradiol, progestágenos (Hormonas sexuales femeninas), andrógenos (hormonas sexuales masculinas, T3 y T4 (hormonas tiroideas)

6 4.1. RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS ESTRUCTURA GENERAL NH 2 - A/B C (TAF-1) SEG. A translocación al núcleo A/B Zona de unión C D Zona de unión E al ligando Activador de la transcripción al ADN D E (TAF-2) ( aa) (~70 aa) (45 aa) aa -COOH Selectividad de A A unión a DNA A A A Dimerización A A A A A A A A A A A A A A A A SEG. P SEG. D C C A A A A C C A A A A A Zn A A Zn A A A AAA C C A AAAAAAAAAAAAAAAA AAA C C A AAAAAAAAAAAA zinc fingers o dedos de zinc

7 ESTRUCTURA COMPARATIVA ENTRE LOS DIFERENTES TIPOS AB C D E F

8 4.1. RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS TIPOS Glucocorticoides (GR)* Mineralocorticoides (MR)* Progesterona (PR)* Andrógenos (AR)* Estrógenos (ER)* Forman homodímeros Se unen a elementos de respuesta en el DNA en forma de homodímeros simétricos con secuencias palindrómicas hexámeras *AGAACAnnnTGTTCT *AGGTCAnnnTGACCT

9 RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS ADRENOCORTICALES GLUCOCORTICOIDES (GR) MINERALOCORTICOIDES (MR)

10 GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES FUNCIONES FISIOLÓGICAS GLUCOCORTICOIDES (cortisol y corticosterona): Sínstesis: zonas fasciculata y reticularis del cortex adrenal Síntesis y secreción en respuesta al estrés. Movilizan glucosa, glucemia asegurando su aporte a cerebro, músculo cardíaco y esquelético ( aumentan gasto cardíaco, potencia muscular y estados de alerta y atención. Inhiben: reproducción, función digestiva, crecimiento y respuesta inflamatoria e inmunitaria. MINERALOCORTICOIDES (aldosterona, hormona antidiurética) Síntesis: zona glomerulosa del cortex adrenal Responden: a variaciones en los niveles plasmáticos de Na+ y K+. reabsorción de Na+ y agua, y eliminación de K+ en los tubulos renales, aumento de la presión arterial. También actua en gálndulas sudoríparas, salivares e intestino.

11 DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES (GR Y MR) EN TEJIDOS GR Distribución ubíqua tanto periférica como a nivel del SNC MR Distribución periférica: riñón, colon, glándulas salivares, sudoríparas, corazón Distribución SNC: Hipocampo, septo, amígdalae hipotálamo anterior

12 MECANISMO DE ACCIÓN Los receptores no unidos a ligando están en CITOPLASMA unidos a heat shock proteins (HSP90, : HSP70 y a inmunofilina (56KDa) 1) Unión del ligando al receptor ) Cambio conformacional y separación de la HSP 2 5 3) Translocación al núcleo HSP 4) Dimerización 6 5) Unión a DNA 6) Inducción/represión de la transcripción génica 7 7) Síntesis protéica----efectos

13 GR y MR MODIFICAN LA TRANSCRIPOCIÓN DIRECTA E INDIRECTAMENTE : 1 INHIBEN SÍNTESIS CITOQUINAS 2 INDUCCIÓN O INHIBICIÓN DE PROTEÍNAS REGULADORAS INCLUIDAS LAS MAPK ANTIINFLAMATORIOS ANTIALÉRGICOS INMUNOSUPRESORES 1) INDIRECTAMENTE: reclutan otros factores de transcripción (NF-kB y AP-1) 2) DIRECTAMENTE: Unión a elementos de respuesta a glucocorticoides (GREs) y activación/represión de genes Los MR se unen a los mismos GREs pero interactúan de manera

14 FCOS SEGÚN SU AFINIDAD POR GR Y MR Fcos agonistas GR MR Cortisol Cortisona Prednisona ++ + Metilprednisona ++ - Betametasona Dexametasona USOS TERAPÉUTICOS DE GLUCOCORTICOIDES -Insuficiencia suprarrenal aguda y crónica -Artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, -Nefritis autoinmune -Rechazo de trasplantes -Asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica -Reacciones alérgicas -Coadyuvancia en el tratamiento de algunos tipos de cancer -Patologías del SNC: esclerosis múltiple, Antiinflamatorios Antialérgicos Inmunosupresores. USOS TERAPÉUTICOS DE MINERALOCORTICOIDES Fcos diuréticos, EJ: Espironolactona (antagonista de la aldosterona)

15 RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS SEXUALES ESTROGÉNICAS ER α y β

16 Ligandos endógenos estrógenos 17-b-estradiol FUNCIONES FISIOLÓGICAS Reproducción: Desarrollo y mantenimiento de las funciones de los órganos reproductores femeninos; Ciclos menstruales; Características sexuales secundarias femeninas Metabolismo: formación de grasa y distribución Cardiovascular: Protector Hueso: Desarrollo, crecimiento y mantenimiento del tejido óseo SNC: Líbido, regulación de la ingesta, estados de ánimo (PMS)

17 DISTRIBUCIÓN DE ER α y β EN TEJIDOS PERIFÉRICOS Y EN SNC ERα: Útero, Ovario, Vagina, Glándulas mamarias, Músculo liso vascular, células endoteliales y SNC Erβ: Ovarios, próstata, pulmones y SNC

18 ER α y β Localización celular núclear ER-α yer-β: afinidad por ligandos aunque regulan los mismos genes (secuencias homólogas en dominio C) Complejo ER-DNA: se une a: SRC-1: Proteína co-activadora del ER CBP: Proteína de unión a elementos de respuesta dependientes de AMPc Proteínas con actividad acetilasa: Acetilan histonas modificando la cromatina en la región promotora del gen diana y permitiendo la unión de factores de transcripción AP-1 y SP-1

19 FCOS ESTRÓGENICOS Y USO TERAPÉUTICO AGONISTAS Etinilestradiol: combinado con progestágenos, anticonceptivo oral Estradiol: THS, tratamiento osteoporosis Raloxifeno: Agonista en hueso (no en otros tejidos: osteoporosis, mejora perfil lipídico ANTAGONISTAS: promueven la unión de desacetilasas bloqueando la unión de los factores de transcripción Tamoxifeno: cancer de mama

20 RECEPTORES DE PROGESTERONA (PR) Dos isoformas: PR-A y PR-B que regulan los mismo genes PR-B: media los efectos fisiológicos de la progesterona. PR-A: inhibe la transcripción de genes diana por PR-B, estrógenos, andrógenos, glucocorticoides i mineralocorticoides Mecanismo de acción Similar a los ER: se unen a elementos de respuesta a progesterona (ERP) y actúan como factores de transcripción: directamente su unión a proteínas colaboradoras: SRC-1, NcoA-1 y 2 indirectamente a través de otros factores de transcripción (TFIIB)

21 FCOS PROGESTÁGENOS Y USO TERAPÉUTICO Agonistas: Levonorgestrel (combinado con estrógenos: anticonceptivo) Medroxiprogesterona (combinado con estrógenos THS) Antagonistas: Mifepristona (interrupción embarazo, anticonceptivo post-coital)

22 RECEPTORES DE ANDRÓGENOS (AR) Ligandos endógenos: Testosterona (prohormona: andrógeno que puede ser aromatizado a estradiol o reducido a DHT) Dihidrotestosterona (DHT, andrógeno puro) Mecanismo de acción similar al de estrógenos y progesterona FCOS ANDROGÉNICOS Agonistas Testosterona: hipogonadismo masculino, supresión de la lactancia, carcinoma de mama Mesterolona: hipogonadismo masculino Antagonista Flutamida: cancer matastástico de próstata

23 RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS, ÁCIDO RETINÓICO y VITAMINA D3 Características generales Las secuencias de ADN a las que se únen consisten en repeticiones de la misma secuencia que la del ER AGGTCA separadas por un nº variable de pares de bases. A de los GR, ER.. el dominio C no participa en la dimerización Los receptores se únen al ADN como: Monómeros, Homodímeros Heterodímeros: la heterodimerización con RXR (receptor de retinoide) aumenta la acción.

24 RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS (TR) Ligandos endógenos: Triyodotiroxina (T3) (alta afinidad) Tiroxina (T4, menos afinidad), pro-hormona? EL receptor inactivo se encuentra unido al los elementos de respuesta a hormonas tiroideas (ERTs) en el ADN reprimiendo la expresión génica La unión de T3 inhibe la represión Tipos principales de receptores: TR-α codificado por el gen c-erb A α (TR α 1, 2 y 3) TR-β codificado por el gen c-erb A β (TR β 1, 2 )

25 RECEPTORES DEL ÁCIDO RETINÓICO Dos familias de receptores: Receptores de ácido retinoico (RAR) RARα, RARβ y RARγ Receptores de retinoide X (RXR) RXRα, RXRβ y RXRγ RAR y RXR presentan alta homología en los dominios C y E Ligando endógeno del RXR: ácido 9-cis-retinoico. RXR aumenta el efecto de otros receptores intracelulares de hormonas

26 RECEPTORES DE VITAMINA D3 (VDR) Ligando: Calcitriol metabolito activo de la vitamina D3 La unión del calcitriol al VDR produce cambios estructurales en el VDR que le permiten formar heterodímeros con el RXR. El VDR se expresa en órganos que participan en el metabolismo del calcio y en el remodelado óseo. Mutacionesen el gendel VDR inducenraquitismofamiliar hereditario También media efectos inmunomoduladores

27 RECEPTORES HUÉRFANOS Estructura similar a los receptores intracelulares clásicos No se conoce el ligando endógeno y en algunos casos actúan independientemente de ligando En algunos el ligando endógeno se identificó más tarde: Receptores de hormonas huérfanos ADOPTADOS Se unen al ADN como: Monómeros (secuencia única, AGGTCA) Dímeros, por secuencias AGGTCA repetidas o palindrómicas Los receptores huérfanos regulan genes implicados en el crecimiento, el desarrollo y el metabolismo de lípidos

28 RECEPTORES HUÉRFANOS ADOPTADOS Receptor PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated receptor) PPARa, PPARb/d y PPARg Forman heterodímeros con RXR. Activados por ácidos grasos inducen la acetil-coa oxidasa aumentando la β-oxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas. Metabolitos de ácidos grasos por acción de lipooxigenasas y ciclooxigenasas Regulación de metabolismo lipídico, inmunidad e inflamación crónica (resistencia a insulina inducida por obesidad).

29 RECEPTORES HUÉRFANOS ADOPTADOS Receptores hepáticos X (LXR) Forman heterodímeros con RXR Unión oxiteroles (implicados en la síntesis de ácidos biliares) Regulan la homeostasis del colesterol induciendo la expresión de genes que protegen a las células del exceso de colesterol Reprimen genes que inducen respuestas inflamatorias HFN-4, (Hepatic nuclear factor-4) Se une al ADN en forma de homodímero Ligando: cadenas largas de Acetil-Co-A Regula la acción de la apolipoproteína B, implicada en la formación de las moléculas transportadoras de lípidos.

30 Plasticidad de los mecanismos de regulación génica Tipos de receptores que pueden inhibir o estimular = gen Bloqueo por competición: La unión de un R a una misma secuencia de ADN disminuye la posibilidad de otro R (TR y ER). Dimerización: la unión a DNA como monómero, homodímero o heterodímero puede modificar la transcripción: Ej: RXR; TR-RARα diferente efecto según se una a secuencias palindrómicas o no Presencia de ligandos puede determinar la formación de dímeros: ácido retinóico se forman homodímeros (RAR- RAR) disponibilidad de RAR para formar heterodímeros Interacción directa o indirecta con factores de transcripción Interacción con factores de crecimiento (ER y EGF)

31 Ejemplo: Modelo propuesto de interacción sinérgica entre GR y PPAR γ en la inhibición respuestas inflamatorias Glucocorticoides Metabolitos de ácidos grasos Represión de respuestas inflamatorias