ANTITUBERCULOSOS. Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Facultad de Medicina. U. de A.

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Cristián Villalobos Murillo
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1 ANTITUBERCULOSOS Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Facultad de Medicina. U. de A.

2 Mycobacterium tuberculosis Bacilos aerobios estrictos, no esporulados Características de la pared celular: Lípidos de alto peso molecular (ácidos micólicos) Peptidoglicano Arabinogalactán Lipoarabinomanán

3 Mycobacterium tuberculosis Se localizan en sitios con diferente tensión de oxígeno y grado de replicación A. Cavernas : tensión alta de O 2 (replicación activa) B. Granulomas: tensión baja de O 2 (replicación lenta) C. Macrófagos: ph ácido, tensión baja de O 2 (replicación ultralenta: dormant state) Tiempo de generación: 15 a 20 horas (crecimiento lento).

4 Clasificación de los antituberculosos Principales o de 1ª línea Isoniazida (INH), Rifampicina (RIF), Pirazinamida (PZD), Etambutol (EMB), Estreptomicina (SM) Secundarios o de 2 da línea Capreomicina, kanamicina, amikacina, etionamida, PAS, cicloserina, quinolonas

5 Isoniazida Derivada del ácido isonicotínico Bactericida contra bacilos en replicación activa sólo en condiciones aeróbicas Buena penetración intracelular Activa también contra M. kansasii

6 Mecanismo de acción Inhibe la síntesis de ácidos micólicos La Resistencia se ha relacionado con cinco genes: katg (catalasa-peroxidasa), inha, ahpc, kasa, ndh inha es el blanco principal: codifica la enoil (Acyl-Carrier Protein) reductasa de ácidos grasos de cadena larga. Tasa de mutación espontánea 1 x 10-6

7 Farmacocinética Se absorbe bien por VO (F= 90%) Se distribuye a todos los tejidos, incluyendo LCR Metabolismo hepático (acetilación e hidroxilación) -Metabolizadores rápidos-lentos (50%-50% en EU)

8 Reacciones adversas Neuropatía periférica 0.2% (se previene con la administración de piridoxina, mg/día) Reacciones hematológicas, vasculitis y alteraciones neurológicas.

9 Reacciones adversas Hepatitis (entre la 4-8 semana de tratamiento), el riesgo aumenta con la edad (2.5% después de los 50 años), con el alcoholismo o la administración de otros hepatotóxicos (RIF, PZD).

11 Rifampicina Aislada de Streptomyces mediterranei Derivada de la Rifamicina. Es el derivado más activo VO de la familia.

12 Mecanismo de Acción Inhibe la RNA polimerasa Es 1000 veces más afín por la enzima bacteriana. Potente BACTERICIDA vs. organismos intra y extracelulares PAE prolongado

13 Resistencia Rápida selección de resistencia durante monoterapia. Resistencia por: inserción, deleción o mutación puntual en el gen rpob (codifica subunidad B). Tasa de mutación espontánea 1 x Excepto para profilaxis, no debe utilizarse sola.

14 Espectro Antimicobacteriano M. tuberculosis, M. leprae, M. kansaii >> M. avium-intracellulare (MAC) y M. scrofulaceum M. fortuitum y M. chelonae (más resistentes al medicamento).

15 Propiedades Farmacológicas Alta solubilidad en lípidos: [fluidos, tejidos, LCR] = [sangre] Potente Inductor C P450 (isoenzima CYP3A4) No requiere ajuste dosis en falla renal o hep.

16 Reacciones Adversas Frecuentes:» Náuseas y vómito: 1.5%» Pigmentación roja de la orina, saliva, sudor, lágrimas (y lentes de contacto): muy frecuente» Brote cutáneo: 0.8% Menos comunes:» Hepatitis, nefritis intersticial, síndrome tipo influenza (administración intermitente), anemia, trombocitopenia, leucopenia

17 Interacciones por Inducción CYP3A4 metabolismo y disminuye niveles de:» Barbitúricos» Cloranfenicol» Cimetidina» Claritromicina» Clofibrato» Ciclosporina» Dapsona» Digitoxina/digoxina» Doxiciclina»Estrógenos»Fluconazol»Glucocorticoides»Gliburide»Itraconazol»Ketoconazol»Metoprolol»Metadona»Fenitoina» Propranolol» Quinidina» Sulfasalazina» Sulfonilureas» Teofilina» Tiroxina» Verapamilo» Warfarina» Anti-retrovirales

18 Rifabutina Derivado de la rifamicina Actividad contra M. tuberculosis, MAC y M. fortuitum Resistencia cruzada con rifampicina Sustrato e inductor citocromo P450 (menos potente que rifampicina), de elección en pacientes en HAART.

19 Pirazinamida Análogo de la nicotinamida In vivo sólo es activa a ph ligeramente ácido, lo que favorece su acción en los fagosomas de los macrófagos Depende de la conversión de PZD a ácido pirazinoico. Por mencanismos fisicoquímicos lleva a acidificación del citoplasma. La resistencia se desarrolla rápidamente en monoterapia.

20 Reacciones Adversas Hepatotoxicidad (dosis dependiente) Dosis mg/kg: 14% Produce hiperuricemia que puede alcanzar mg/dl y causar sintomatología gotosa Otros: artralgias, náuseas, vómito, disuria

21 Etambutol Fármaco sintético útil sólo contra micobacterias en crecimiento activo. Inhibe la arabinosil-transferasa (EmbB), enzima involucrada en la síntesis del arabinogalactan. La resistencia se da in vivo por mutaciones en el gen embcab Tasa de mutación espontánea 1 x 10-5

22 Etambutol Efectos adversos Neuritis óptica (visión borrosa, pérdida de la diferenciación del rojo y el verde), proporcional a la dosis, 1% de los pacientes que reciben 15 mg/kg. Brote: 0.5% Otros: alteraciones GI, malestar, cefalea, confusión y desorientación, aumento de ácido úrico.

23 Estreptomicina Aminoglicósido In vitro sólo es activa contra M. tuberculosis No elimina los bacilos intracelulares. Tasa de mutación espontánea: 1 x 10-6 En Colombia de primera línea, en EU de segunda.

24 Estreptomicina Mecanismo de resistencia: Mutaciones en el gen rpsl o rrs, que alteran el blanco ribosomal Toxicidad auditiva y vestibular Puede ser irreversible, más frecuente en tratamientos superiores a 6 meses.

25 Dosis anti-tb de 1era línea INH: 5mg/Kg (max.-300mg) RIF: 10-15mg/Kg (max.-600mg) EMB: mg/kg PZD: mg/kg (2 primeros meses) SM: 15 mg/kg (Dosis máxima total 120 g)

26 GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

27 ESQUEMA DE TRATAMIENTO A MMWR 2003; 52(11)

28 ESQUEMA DE TRATAMIENTO B MMWR 2003; 52(11)

29 IMPORTANCIA DEL DOT MMWR 2003; 52(11)

30 Fármacos de 2 da línea Etionamida Capreomicina Cicloserina Ácido aminosalicílico (PAS) Kanamicina, amikacina Quinolonas

31 Etionamida Químicamente relacionada con la isoniazida, bloquea la síntesis de ácidos micólicos. [Plasma] = [LCR] Pobre tolerancia (irritación gástrica, síntomas neurológicos, hepatotoxicidad) Leve resistencia cruzada con INH

32 Capreomicina Inhibidor peptídico de la síntesis proteica obtenido de Streptomyces capreolus Inhibe MDR M. tuberculosis Nefro y ototóxica, dolor local en el sitio de inyección, abscesos estériles

33 Cicloserina Derivada de Streptomyces orchidaceus Análogo estructural de la D-alanina, inhibe la incorporación de ésta al pentapéptido del peptidoglicano inhibiendo la alanina racemasa, que convierte L-alanina a D-alanina. Altamente neurotóxica (cefalea, temblor, psicosis aguda y convulsiones)

34 Ácido Aminosalicílico (PAS) Antagonista de la síntesis de los folatos Análogo estructural del PABA Intolerancia gastrointestinal (nausea, diarrea, anorexia, epigastralgia, hemorragia y ulceración) Reacciones de hipersensibilidad (fiebre, artralgias, rash, hepatoesplenomegalia, adenopatía, granulocitopenia) 3-8 semanas después del inicio del tto

35 Kanamicina, Amikacina Aminoglicósidos Activas contra cepas resistentes a estreptomicina Resistencia a amikacina < 5% Resistencia cruzada entre kana y amika Amikacina menos tóxica que kanamicina

36 Quinolonas Moxifloxacina > Levofloxacina > Ciprofloxacina Blanco principal en micobacterias: DNA girasa (gen gyra) Rápido desarrollo de resistencia en monoterapia

37 DOSIS Anti-TB de 2da línea Etionamida: 750 mg/día PAS: 8-12 g/día Capreomicina: 15 mg/kg/día Cicloserina: 0.5 a 1 g/día Amikacina: 15 mg/kg/día Moxifloxacina-400 mg/día

38 Esquemas en resistencia MMWR 2003; 52(11)

39 Fuentes Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition McGraw-Hill Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition McGraw-Hill Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill Livingston. Centers for Disease Control (CDC). Morbidity and Mortality Weekly Report.

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