QMS LAMOTRIGINE. Immunoassay REACTIVOS DE LAMOTRIGINA Clave de símbolos utilizados

Transcripción

1 D Enero, 2010 QMS LAMOTRIGINE Immunoassay Este prospecto del envase del Quantitative Microsphere System (QMS) debe leerse detenidamente antes de utilizar el sistema. Las instrucciones del prospecto del envase deben seguirse según corresponda. La fiabilidad de los resultados del análisis no se puede garantizar si existen desviaciones respecto a las instrucciones de este prospecto del envase. Servicio al cliente Estados Unidos: Internacional: Fax: Clave de símbolos utilizados Dispositivo médico de diagnóstico in vitro Código/Número de lote Reactivo 1 Reactivo 2 Número de catálogo Componentes Concentración Atención: consultar los documentos adjuntos Consultar las instrucciones de uso Limitación de temperatura Fecha de caducidad Representante autorizado en la Comunidad Europea Fabricante Contenido del kit Microgenics GmbH Spitalhofstrasse 94 D Passau Tel: +49 (0) Fax: +49 (0) REACTIVOS DE LAMOTRIGINA Thermo Fisher Scientific Inc. All rights reserved.

2 NOMBRE Análisis de lamotrigina (LTG) QMS INDICACIONES El análisis de lamotrigina QMS está indicado para la determinación cuantitativa de lamotrigina en suero o plasma humanos en analizadores químicos clínicos automatizados. Las concentraciones de lamotrigina pueden utilizarse como una ayuda para el control de los pacientes tratados con lamotrigina. RESUMEN Y EXPLICACIÓN DE LA PRUEBA La lamotrigina [3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina] es un fármaco anticonvulsivo aprobado para utilizarse en el tratamiento de la epilepsia, y se prescribe con frecuencia como monoterapia o como parte de un tratamiento antiepiléptico con varios fármacos. 1-3 PRINCIPIOS DEL PROCEDIMIENTO El análisis de lamotrigina QMS es un inmunoanálisis turbidimétrico homogéneo potenciado con partículas. El análisis se basa en la competencia entre el fármaco de la muestra y el fármaco que recubre las micropartículas por los lugares de unión a anticuerpos presentes en el reactivo de anticuerpos de lamotrigina. El reactivo de micropartículas recubiertas de lamotrigina se aglutina rápidamente en presencia del reactivo de anticuerpos anti-lamotrigina y en ausencia de fármaco competidor en la muestra. La velocidad del cambio de absorbancia se mide fotométricamente. Cuando se añade una muestra que contiene lamotrigina, la reacción de aglutinación se inhibe parcialmente, lo que reduce la velocidad de cambio de la absorbancia. Se puede obtener una curva clásica de inhibición de la aglutinación en función de la

3 concentración con la velocidad de aglutinación máxima obtenida con la concentración más baja de lamotrigina y la velocidad de aglutinación mínima obtenida con la concentración más alta de lamotrigina. REACTIVOS Kit de reactivos El análisis de lamotrigina QMS, , se suministra como un kit de dos reactivos líquidos listos para usar que contiene: Reactivo 1 Reactivo ml 1 19 ml Componentes de los reactivos Componente Anticuerpo policlonal (de oveja) anti-lamotrigina Concentración <5,0% Azida sódica <0,1% Micropartículas recubiertas de lamotrigina <1,0% Azida sódica <0,1% MANIPULACIÓN Y CONSERVACIÓN DE LOS REACTIVOS y listos para usar. Antes de utilizar los reactivos, inviértalos varias veces, evitando la formación de burbujas. Si hay burbujas en el cartucho de reactivo, extráigalas con un

4 bastoncillo aplicador nuevo. O bien, deje reposar el reactivo a la temperatura de conservación apropiada hasta que las burbujas se disipen. Para minimizar la pérdida de volumen, no utilice una pipeta de transferencia para extraer las burbujas. Cuando se vacíe cualquiera de los cartuchos de reactivo ( o ), sustituya ambos cartuchos y compruebe la calibración con al menos dos concentraciones de controles, de acuerdo con los requisitos de control de calidad establecidos para el laboratorio. Si los resultados del control están fuera de los límites aceptables, es posible que sea necesario repetir la calibración. ATENCIÓN: las burbujas del reactivo pueden interferir con la detección adecuada del nivel del reactivo en el cartucho y ocasionar una aspiración insuficiente de reactivo que puede afectar a los resultados. Los reactivos sin abrir son estables hasta la fecha de caducidad si se conservan a una temperatura de 2 a 8 C. No congele los reactivos ni los exponga a temperaturas superiores a los 32 C. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Precauciones para los usuarios Para uso diagnóstico in vitro. No mezcle materiales de kits con diferentes números de lote. ATENCIÓN: este producto contiene componentes de origen humano o potencialmente infecciosos. Se analizaron los componentes derivados de sangre humana y se determinó que no son reactivos para HbsAg, anti-vih 1/2 ni anti-vhc. Ningún método de prueba conocido puede garantizar por completo que los productos de origen humano o derivados de

5 microorganismos inactivados no transmitan infecciones. Por lo tanto, se recomienda considerar todos los materiales de origen humano como potencialmente infecciosos y manipularlos según las prácticas de bioseguridad apropiadas. RECOGIDA Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS Los siguientes tubos de recogida de muestras pueden utilizarse para el análisis de lamotrigina QMS: Vidrio Plástico Suero Sin aditivos Con silicona Tubo separador de suero (gel) Con activador de la coagulación Plasma EDTA (K 3) EDTA (K 2) Heparina-litio Heparina sódica Tubo separador de plasma con heparina-litio (gel) No se ha validado el uso de otros tubos de recogida de muestras con el análisis de lamotrigina QMS. Siga las instrucciones de procesamiento del fabricante de los tubos de recogida de suero o plasma Una centrifugación inadecuada puede afectar a los resultados de la prueba. Asegúrese de que las muestras no contengan fibrina, hematíes ni otro tipo de partículas. Separe el plasma o el suero de las células, el coágulo o el gel lo

6 antes posible después de la recogida. Algunos tubos de suero o plasma pueden no ser adecuados para utilizarse con análisis de control de sustancias terapéuticas. Consulte la información suministrada por el fabricante de los tubos. 4 Las muestras sin células, coágulos o gel se pueden almacenar hasta una semana a una temperatura de 2 a 8 C. Si las pruebas van a retrasarse más de una semana, las muestras pueden conservarse congeladas (a -10 C) antes de analizarlas. Las muestras conservadas a 2 8 C durante un máximo de una semana o congeladas durante un máximo de cuatro semanas no mostraron diferencias en el rendimiento (±10% de concentración de lamotrigina en el tiempo cero) respecto a las muestras recién obtenidas. Se debe procurar limitar el número de ciclos de congelación-descongelación. Se recomienda extraer las muestras para el análisis de lamotrigina QMS inmediatamente antes de la administración de una dosis (concentración mínima). La concentración mínima es la que mejor indica el nivel terapéutico de lamotrigina. 5,6 PROCEDIMIENTO Material suministrado Reactivos de lamotrigina QMS, Material adicional requerido pero no suministrado Calibradores de lamotrigina QMS, CAL A-F: A (1 2,0 ml); B-F (1 1,0 ml cada uno) Controles de lamotrigina QMS, Concentraciones 1-3: 1 2,5 ml cada uno

7 Procedimiento del análisis Para ver una descripción detallada de cómo procesar y calibrar un análisis, consulte el manual de funcionamiento específico del instrumento. Procedimiento de dilución de las muestras Utilice el CAL A de lamotrigina QMS (0,0 µg/ml) para diluir manualmente las muestras que estén fuera del rango de resultados del análisis. Protocolo de dilución manual Es posible diluir manualmente con el CAL A de lamotrigina QMS (0,0 µg/ml) las muestras de pacientes con concentraciones de lamotrigina superiores a 40,0 µg/ml, antes de pipetear la muestra al recipiente de muestra. La dilución debe llevarse a cabo de forma que los resultados de la prueba diluida superen el límite de sensibilidad del análisis de 2,0 µg/ml. La concentración notificada debe multiplicarse por el factor de dilución manual para obtener la concentración final de la muestra. Concentración final de la muestra = concentración notificada factor de dilución manual Factor de dilución manual = (volumen de la muestra + volumen del CAL A) volumen de la muestra CALIBRACIÓN El análisis de lamotrigina QMS debe calibrarse mediante un procedimiento de calibración completa (6 puntos). Para realizar una calibración completa, analice los calibradores de lamotrigina QMS A, B, C, D, E y F por duplicado.

8 Es necesario repetir la calibración para cada nuevo número de lote. Verifique la curva de calibración con al menos dos concentraciones de controles, de acuerdo con los requisitos de control de calidad establecidos para el laboratorio. Si los resultados del control están fuera de los límites aceptables, es posible que sea necesario repetir la calibración. Nota: El CAL A de lamotrigina es el blanco de calibración para este análisis. CONTROL DE CALIDAD Siempre que proceda, consulte los procedimientos normalizados de trabajo del laboratorio y/o el plan de garantía de calidad para conocer otros requisitos del control de calidad y las posibles medidas correctivas. Todos los requisitos de control de calidad deben realizarse de acuerdo con las normas o los requisitos de acreditación locales, estatales o federales. Requisitos de control recomendados para el análisis de lamotrigina QMS: Se deben analizar como mínimo dos concentraciones de controles que abarquen todo el rango de decisiones clínicas cada 24 horas. Si fuera necesario analizar los controles con más frecuencia, siga los procedimientos de control de calidad establecidos para el laboratorio. Si los resultados de control de calidad no están dentro de los límites aceptables definidos por el laboratorio, se debe sospechar de la validez de los resultados obtenidos con las muestras de pacientes y tomar las medidas correctivas oportunas. RESULTADOS Las unidades de los resultados del análisis de lamotrigina QMS

9 pueden ser µg/ml o µmol/l. Para convertir los resultados de µg/ml de lamotrigina a µmol/l de lamotrigina, multiplique los µg/ml por 3,90. 7 Al igual que ocurre con todas las determinaciones de analitos, los valores de lamotrigina deben utilizarse junto con la información obtenida durante las evaluaciones clínicas y otros procedimientos diagnósticos. Códigos de error de los resultados Algunos resultados pueden contener códigos de error. Consulte la descripción de los códigos de error en el manual de funcionamiento específico del instrumento. LIMITACIONES DEL PROCEDIMIENTO Los anticuerpos heterófilos interferentes son poco frecuentes en la población general. Estos anticuerpos pueden provocar la autoaglutinación del reactivo de micropartículas, lo que a su vez puede producir resultados erróneamente bajos inadvertidos. Para realizar un diagnóstico, el resultado de la prueba debe valorarse siempre junto con la historia clínica del paciente, la exploración clínica y otros resultados. Consulte los apartados RECOGIDA Y MANIPULACIÓN DE LAS MUESTRAS y CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE RENDIMIENTO de este prospecto del envase. VALORES ESPERADOS Suero/plasma No se ha establecido un rango terapéutico preciso para la lamotrigina. Algunas publicaciones sugieren un rango diana que permita obtener concentraciones de 3 a 15 µg/ml en estado de equilibrio. 7,8 No obstante, no existe una relación clara entre las concentraciones

10 séricas de lamotrigina y la respuesta clínica. 7,8 Debido a las diferencias entre los pacientes y entre los medicamentos administrados concomitantemente, se ha observado una superposición considerable en las concentraciones de lamotrigina entre los pacientes con y sin respuesta sérica, así como en las concentraciones séricas asociadas al control de las convulsiones y a las reacciones adversas. 1-3, 6-8,10-15 En un estudio, la concentración sérica (mínima) media más alta notificada fue de 8,8 µg/ml, y menos del 15% de los pacientes presentó reacciones adversas con concentraciones séricas inferiores a 10 µg/ml. 9 Las reacciones adversas leves a moderadas se asocian con más frecuencia a los pacientes con concentraciones de lamotrigina superiores a 15 µg/ml. 8,15 Una vez que se alcanza una dosis estable, pueden ser necesarios hasta siete días para alcanzar una concentración en equilibrio. 1 Las concentraciones de lamotrigina no deben utilizarse como único medio de control terapéutico del medicamento. El análisis debe utilizarse junto con la información obtenida durante las evaluaciones clínicas y otros procedimientos diagnósticos. Los médicos deben vigilar estrechamente a los pacientes durante el inicio del tratamiento y los ajustes de dosis. Puede ser necesario obtener varias muestras para determinar la variación esperada de las concentraciones óptimas (en estado de equilibrio) para cada paciente. CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE RENDIMIENTO Los resultados representativos del rendimiento obtenidos con un analizador químico clínico automatizado comercial que emplea un análisis turbidimétrico cuantitativo se muestran a continuación. Sensibilidad Límite de cuantificación (LDC) 10

11 El LDC del análisis de lamotrigina QMS se define como la concentración más baja a la que se observa una recuperación y una precisión entre análisis aceptables (con frecuencia se considera como un CV 20% con una recuperación de ±15%). Se utilizaron muestras de suero de pacientes con lamotrigina combinadas y muestras de plasma a las que se añadió lamotrigina; las muestras se diluyeron y se analizaron por duplicado dos veces al día durante cinco días. Se analizaron las siguientes concentraciones teóricas de lamotrigina: Muestras de suero de pacientes con lamotrigina combinadas: Conc. diana analizada (µg/ml) 1,74 2,75 3,78 4,88 Media 1,82 2,68 3,64 4,88 DE 0,09 0,15 0,16 0,30 % CV 4,74 5,69 4,30 6,25 Porcentaje de recuperación 104,48 97,27 96,24 100,00 Muestras de plasma a las que se añadió lamotrigina: Conc. diana analizada (µg/ml) 2,00 2,74 3,54 Media 2,21 2,38 3,54 DE 0,07 0,10 0,10 % CV 3,21 3,38 2,89 Porcentaje de recuperación 110,69 103,27 100,00 Se determinó un LDC de 2,0 µg/ml. Rango del análisis El rango del análisis es de 2,0 a 40,0 µg/ml. Los resultados obtenidos por 11

12 debajo de este rango se notifican como <2,0 µg/ml. Exactitud Se llevó a cabo un análisis de exactitud por recuperación añadiendo lamotrigina de calidad farmacéutica a suero humano negativo para lamotrigina. Inicialmente se preparó por métodos gravimétricos una disolución madre de suero con aproximadamente 40 µg/ml de lamotrigina, añadiendo lamotrigina al suero humano. Después, se añadió gravimétricamente esta disolución concentrada a suero humano negativo para lamotrigina, para obtener concentraciones del fármaco en todo el rango de análisis. Se analizó cada muestra por triplicado en dos curvas de calibración distintas en un analizador químico clínico automatizado. Los resultados se promediaron y se compararon con la concentración diana, y se calculó el porcentaje de recuperación. Los resultados se indican a continuación. % de recuperación = Concentración media recuperada Concentración teórica 100 Concentración teórica (µg/ml) Concentración media recuperada (µg/ml) 12 Porcentaje de recuperación 40,02 38, ,02 32, ,03 19, ,00 16, ,00 9, ,02 5, ,75 3, ,50 2, ,52 1, Recuperación porcentual media: 104

13 Linealidad Los estudios de linealidad se llevaron a cabo diluyendo una mezcla de muestras de pacientes con una concentración elevada para obtener concentraciones en todo el rango de análisis. La mezcla de muestras de pacientes se ajustó hasta obtener un valor de un 20% a un 30% superior al rango de resultados deseado, según las recomendaciones del documento NCCLS Protocol EP-6A. 16 Las muestras se diluyeron con calibrador A de lamotrigina QMS (blanco de calibración). La linealidad de las diluciones específicas se consideró aceptable si se obtenía una desviación porcentual de ±10% respecto a los valores de 1er y de 2 o orden predichos en el análisis de regresión. Los resultados se indican a continuación. Concentración teórica (µg/ml) Concentración media recuperada (µg/ml) Porcentaje de recuperación 42,50 43, ,38 37, ,26 31, ,62 27, ,50 22, ,87 16, ,75 10, ,12 5, ,56 2, ,02 1, Recuperación porcentual media: 103 Comparación de métodos Los estudios de correlación se llevaron a cabo según se indica en el documento NCCLS Protocol EP9-A2. 17 El método de lamotrigina QMS se aplicó internamente (estudio 1) y en dos centros externos distintos (estudios 13

14 2 y 3). Los resultados del análisis de lamotrigina QMS se compararon con los resultados de un método de referencia de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) validado. 18 Estudio 1 En el primer estudio, el rango de concentraciones de lamotrigina según el análisis de lamotrigina QMS fue de 2,02 a 43,13 µg/ml, con una media de 15,98 µg/ml. El rango de concentraciones de lamotrigina según el método de HPLC fue de 1,6 a 40,3 µg/ml, con una concentración media de 15,3 µg/ml. Los resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok 19 del estudio se muestran a continuación. Pendiente (intervalo de confianza del 95%) Ordenada en el origen (intervalo de confianza del 95%) 1,03 0,11 Coeficiente de correlación (R 2 ) 0,96 Error estándar del cálculo 1,98 Número de muestras QMS (µg/ml) HPLC (µg/ml) Estudio 2 En el segundo estudio, el rango de concentraciones de lamotrigina con el análisis de lamotrigina QMS fue de 2,11 a 41,19 µg/ml, con una media de 16,11 µg/ml. El rango de concentraciones de lamotrigina según el método de HPLC fue de 1,6 a 40,3 µg/ml, con una concentración media de 15,3 µg/ml. Los resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok 19 del estudio se muestran a continuación. 0 14

15 Pendiente (intervalo de confianza del 95%) Ordenada en el origen (intervalo de confianza del 95%) 1,03 0,36 Coeficiente de correlación (R 2 ) 0,96 Error estándar del cálculo 1,92 Número de muestras QMS (µg/ml) HPLC (µg/ml) Estudio 3 En el tercer estudio, el rango de concentraciones de lamotrigina según el análisis de lamotrigina QMS fue de 2,01 a 47,31 µg/ml, con una media de 15,95 µg/ml. El rango de concentraciones de lamotrigina según el método de HPLC fue de 1,6 a 40,3 µg/ml, con una concentración media de 15,3 µg/ml. Los resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok 19 del estudio se muestran a continuación. Pendiente (intervalo de confianza del 95%) Ordenada en el origen (intervalo de confianza del 95%) 1,06-0,14 Coeficiente de correlación (R 2 ) 0,94 Error estándar del cálculo 2,44 Número de muestras QMS (µg/ml) HPLC (µg/ml)

16 Precisión La precisión se determinó tal como se describe en el documento NCCLS Protocol EP5-A2. 20 En cada estudio, se utilizaron mezclas de muestras de pacientes que representaban valores terapéuticos bajos, medios y altos, y un control comercial de suero humano con tres concentraciones de lamotrigina. Cada concentración de control y de la mezcla de muestras de pacientes se analizó por duplicado dos veces al día durante 20 días no consecutivos. Hubo una diferencia de al menos dos horas entre los análisis realizados el mismo día. Se calcularon las medias, y la DE y el % CV entre días, intraseriales y totales. Los resultados se muestran a continuación. Intraserial Entre días Total Muestra n Media (µg/ml) DE CV (%) DE CV (%) DE CV (%) Control bajo 80 2,17 0,04 1,6 0,04 1,2 0,06 2,9 Control medio 80 15,51 0,18 1,1 0,18 0,9 0,29 1,9 Control alto 80 25,57 0,39 1,5 0,26 0,9 0,52 2,0 Mezcla de pacientes baja Mezcla de pacientes media Mezcla de pacientes alta 80 2,81 0,05 1,6 0,02 0,7 0,08 2, ,79 0,10 0,9 0,12 1,1 0,21 2, ,93 0,40 1,7 0,16 0,7 0,58 2,4 Criterios de aceptación: <10% CV total Sustancias interferentes Se añadieron al suero concentraciones clínicamente elevadas de los siguientes interferentes potenciales con niveles conocidos de lamotrigina 16

17 (aproximadamente 3 y 16 µg/ml). Cada muestra se analizó con el análisis de lamotrigina QMS y con un control sérico de lamotrigina. Todas las sustancias produjeron un error <10% en la detección de lamotrigina. Sustancia interferente Albúmina Bilirrubina Colesterol Hemoglobina Gammaglobulina Factor reumatoide* Triglicéridos* Ácido úrico* Concentración del interferente 12 g/dl 60 mg/dl 500 mg/dl 1500 mg/dl 10 g/dl 500 UI/mL 1500 mg/dl 20 mg/dl *Se preparó diluyendo una muestra normal de paciente con mezclas de suero humano a las que se añadió lamotrigina Especificidad Los estudios de interferencia se llevaron a cabo utilizando el documento NCCLS Protocol EP7-A2 como directriz. 21 Se analizó la reactividad cruzada de los metabolitos conocidos de la lamotrigina. También se analizaron otros medicamentos que se administran de rutina con la lamotrigina, con el fin de determinar si estos compuestos afectan a la cuantificación de las concentraciones de lamotrigina con el análisis de lamotrigina QMS. Se añadieron concentraciones elevadas de estos compuestos a mezclas de suero que contenían concentraciones terapéuticas bajas y altas de lamotrigina. Las muestras se analizaron y a continuación se compararon las concentraciones de lamotrigina de las muestras que contenían sustancias interferentes con las del suero control. 17

18 Metabolitos La lamotrigina se metaboliza principalmente por la acción de la UDPglucuroniltransferasa para formar el metabolito farmacológicamente inactivo N2-glucurónido. 22,23 En la literatura publicada se han descrito otros tres metabolitos secundarios: N5-glucurónido, N2-óxido y N2- metilo. 22,24 De la dosis excretada (encontrada predominantemente en la orina), se determinó una concentración del profármaco lamotrigina no metabolizado de aproximadamente un 10%. Los metabolitos se detectaron en las siguientes concentraciones aproximadas: N2- glucurónido (71%), N5-glucurónido* (9%), N2-metilo (0% a 5%) y N2- óxido (0% a 5%) Estos metabolitos se añadieron a dos muestras distintas, que contenían 3 y 16 µg/ml (concentración baja y alta, respectivamente), de lamotrigina. Se comprobó la reactividad cruzada de los siguientes metabolitos. *El metabolito de lamotrigina N5-glucurónido propuesto no se pudo conseguir para la prueba. Metabolito Concentración del metabolito (µg/ml) 18 Porcentaje de reactividad cruzada Lamotrigina a concentración baja Lamotrigina a concentración alta N2-glucurónido 400 0,06 0, ,08 1, ,23 1,30 20 ND 6, ,40 11,90 5-7,90 ND N2-metilo 400 0,10 0,20 80 ND 0, ,10 2, ,40 1, ,00 2,60 5-4,70 ND N2-óxido 400 2,20 4, ,60 10,70 ND=No detectado

19 Metabolito Concentración del metabolito (µg/ml) Porcentaje de reactividad cruzada Lamotrigina a concentración baja Lamotrigina a concentración alta 40 6,00 15, ,60 25, ,00 36, ,70 92,50 ND=No detectado Interferencia de otros fármacos Se llevaron a cabo estudios con el análisis de lamotrigina QMS para investigar si alguno de los compuestos que se administran habitualmente tienen algún efecto sobre la concentración de lamotrigina recuperada. Se añadió una concentración elevada de cada compuesto a suero normal humano que contenía niveles conocidos de lamotrigina (aproximadamente 3 y 16 µg/ml), y se analizó junto con un control sérico de lamotrigina. Todos los compuestos produjeron un error <10% en la detección de lamotrigina. A continuación se indican los compuestos y las concentraciones evaluadas. Compuesto Concentración del compuesto* 19 Compuesto Concentración del compuesto* Acetazolamida 100 Kanamicina B 400 Ácido acetilsalicílico 500 Levetiracetam 400 Ácido ascórbico 30 Lidocaína 100 Ácido valproico 1000 Lincomicina 2000 Amikacina 20 Mefenitoína 100 Amitriptilina 1 Mesoridazina 5 Amoxapina 1 Meticilina 200 Ampicilina 50 Metilprednisolona 200 Anfotericina B 100 N-acetil procainamida 120 Bupropriona 3 Nefazodona 3 Cafeína 100 Neomicina 1000 *µg/ml a menos que se indique algo distinto.

20 Compuesto Concentración del compuesto* Compuesto Concentración del compuesto* Carbamazepina 120 Niacina Carbamazepina-10,11-epóxido 120 Nirvanol 100 Carbenicilina 2500 Nitrazepam 1,8 Ciclosporina A 1 Nordoxepina 1 Citalopram 0,8 Nortriptilina 1 Clobazam 100 Olanzapina 0,3 Clonazepam 0,7 Oxcarbazepina 500 Cloranfenicol 250 Paracetamol 200 Clorpromazina 2 Paroxetina 1 Desipramina 1 Penicilina V 100 Diazepam 20 Perfenazina 90 Digitoxina 0,25 Primidona 100 Digoxina 0,02 Procainamida 25 Doxepina 1 Proclorperazina 1 Eritromicina 200 Ranitidina 200 Espectinomicina 100 Rifampicina 50 Etanol 3500 Risperidona 0,6 Etosuximida 1000 Sertralina 0,6 Felbamato 1000 Sulfametoxazol 400 Fenitoína 100 Sulfato de efedrina 1000 Fenobarbital 15 Teofilina 250 Fluoxetina 3,75 Tioridazina 5 Furosemida 100 Tobramicina 20 Gabapentina 200 Topiramato 250 Gentamicina 100 Trazodona 5 Haloperidol 1 Trimetoprima 20 Heparina 8000 UI/L Vancomicina 630 Ibuprofeno 400 Vigabatrina 100 Imipramina 0,72 Zonisamida 400 Kanamicina A 400 *µg/ml a menos que se indique algo distinto. 20

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24 MARCAS COMERCIALES Todas las marcas comerciales son propiedad de Thermo Fisher Scientific Inc. y sus filiales. Microgenics Corporation Fremont Blvd. Fremont, CA USA 24