HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. Carlos E. Fardella. Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.

Transcripción

1 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. Carlos E. Fardella Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. SINDROME DE CONN Adenoma productor de Aldosterona Hipertension arterial Hipokalemia Alcalosis Metabolica JW Conn Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med

2 PORQUE ES IMPORTANTE DIAGNOSTICAR UN HAP? El hiperaldosteronismo primario se ha constituido en una de las causas mas prevalentes de hipertensión arterial secundaria. El cuadro hipertensivo puede ser curado o tratado exitosamente con antagonista de la acción mineralocorticoidea. La aldosterona puede causar daño vascular y cardiaco independiente del efecto del cuadro hipertensivo. CAMBIOS EN EL ENFOQUE DIAGNOSTICO DEL HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. 2

3 DETERMINACION DE LA RELACION ALDOSTERONA/RENINA EN NORMOTENSOS Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al Rev. Med. Chile HIPERTENSOS Relación AP/ARP 44 AP/ARP! AP/ARP < HAP clásico AP > 16ng/dl ARP < 0,5 ng/ml/h AP/ARP > HAP probables HTA esencial Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al J Clin Endocrinol Metab

4 TEST CONFIRMATORIOS Test de Supresión de Fludrocortisona: Fludrocortisona 0.1 mg/6h por 4 días. Dieta suplementada con NaCl 110 mmol/día. Presencia de normokalemia. Es confirmatorio cuando aldosterona > 5 ng/dl Test de infusión salina. Solución salina isotónica a 500 ml/hr durante 4 horas. Es confirmatorio cuando la aldosterona > 5 ng/dl. RESPUESTA DE ALDOSTERONA A LA SOBRECARGA SALINA Normal APA ZGH Time (min) Holland OB, Hypertension

5 305 HIPERTENSOS Relación AP/ARP 44 AP/ARP! AP/ARP < HAP clásico AP > 16ng/dl ARP < 0,5 ng/ml/h AP/ARP > HAP probables Test Fludrocortisona 13 (+) 16 (+) 29 HAP (9,5%) HTA esencial Fardella C.E., Mosso L., Montero J. et al J Clin Endocrinol Metab William F YOUNG Jr Mayo, Rochester MN Paolo MULATERO Franco VEGLIO Torino, Italy Keh-Chuan LOH Singapore Celso GOMEZ-SANCHEZ Jackson, MS Carlos FARDELLA Lorena MOSSO Santiago, Chile Michael STOWASSER Richard D GORDON Brisbane, Australia 5

6 CASOS DE HAP DIAGNOSTICADOS ANTES Y DESPUES DE LA INCORPORACION DE LA RELACION AP/ARP Aumento de 15 veces Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab FRECUENCIA DE HIPOKALEMIA EN PACIENTES CON HAP Hipokalemia solo 25% Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab

7 FRECUENCIA DE ADENOMA PRODUCTOR DE ALDOSTERONA APA solo en un 30% de los HAP Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab PREVALENCIA DE HIPERALDOSTERONISMO EN DISTINTAS POBLACIONES Author (Ref) Year Country Patients (n) ARR (ng/dl / ng/ml h) Confirmatory test Prevalen ce n (%) Fardella, CE 2000 Chile 305 >25 Fludrocortisone 29 (9.5) Lim PO 2000 UK 465 >27 Fludrocortisone 43 (9.2) Loh KC Rayner BL Singapor e South Africa >20 >36 Saline infusion NA 16 (4.6) 22 (10.1) Gallay BJ Schwartz GL USA USA >100 >20 CT-NMR-I 131 scan NA 15 (17.0) 106 (21.0) Calhoun DA Mosso LM USA Chile 88 b 609 >20 >25 PRA and Aldo ur c Fludrocortisone 18 (20.0) 37 (6.1) Rossi E 2003 Italy 1046 >35 Captopril 66 (6.3) Stowasser M 2003 Australia 300 >30 Fludrocortisone 54 (18.0) Omura M 2004 Japan 1020 >20 Captopril 61(6.0) Total (10.7) 7

8 PREVALENCIA DE HAP SEGÚN EL GRADO DE SEVERIDAD DE LA HTA (clasificación JNC VI) ,2 10 8,02 5 1,99 0 Stage 1 Stage 2 Stage 3 Resistant Mosso L, Fardella C. Hypertension 2003 Calhoun D, Hypertension 2002 EFECTO DE LA TERAPIA ANTIHIPERTENSIVA EN LA RELACION ALDOSTERONA/RENINA. 200 "%ARR * * * * -100 Fosinopril Doxazosin Irbesartan Amlodipine Atenolol * p<0.05 vs atenolol p<0.05 vs doxazosin Mulatero P, Hypertension

9 EFECTO DE DROGAS ANTIPERTENSIVAS EN ALDOSTERONA Y RENINA. Aldo PRA AP/ARP Diag. Beta-Bloqueadores, Clonidina Doxazosina, Prazosina, Hydralazina Espironolactona Tiazidas NSAID ACE-Is FP N N N N FN FN FP N/FN ARBs FN Bloqueadores de canales de calcio N/ N/ N/ N/FN Gordon RD, J Hypertens 200 SUBTIPOS DE HIPERALDOSTERONISMO Hiperplasia Adrenal Bilateral (BAH) 65% Adenoma Productor de Aldosterona (APA) 35% Hiperplasia Adrenal Unilateral (PAH) < 1% Carcinoma Productor de Aldosterona (APC) < 1% FORMAS FAMILIARES HA Remediable por Glucocorticoides (GRA) < 2% HA Familiar Tipo II (FH-II) < 2% 9

10 DIAGNOSTICO DE LOS SUBTIPOS DE HIPERALDOSTERONISMO Tomografía Computada o Resonancia Nuclear Magnética de suprarrenales. Cateterismo de venas adrenales con muestra venosas simultaneas de aldosterona/cortisol. Test dinámicos (prueba postural), test de supresión con dexametasona, determinación de 18 derivados del cortisol, test genéticos. TAC SUPRARRENAL EN EL HIPERALDOSTERONISMO Efectiva en el dg. de APA cuando es > 5 mm. Útil en el dg. BAH cuando existe un área es > 10 mm. Sospechosa de Cáncer Suprarrenal cuando es > 6 cms. Hiperplasias micromacronodulares pueden llevar a falso diagnostico de APA Principal desventaja la presencia de incidentalomas 10

11 MUESTREO DE VENAS SUPRARRENALES Right Adrenal Vein Inferior Vena Cava Left Adrenal Vein Método mas confiable para probar lateralización Cateterización exitosa si el cortisol es >2 entre vena adrenal/cava Existe lateralización cuando el gradiente Aldo/F es > 4 veces que la vena contralateral El rol es evitar adrenalectomías innecesarias e identificar microadenomas no detectados por la TAC COMPARACION DE LA TAC CON EL MVS EN EL DIAGNOSTICO DE HAP (APA Y PAH) Pacientes 1-8 concordantes; discordantes Magill J Clin Endocrinol Metab

12 COMPARACION DE LA TAC CON EL MVS EN EL DIAGNOSTICO DE HAP (BAH) Pacientes 1-4 concordantes; discordantes Magill J Clin Endocrinol Metab 2001 TEST DINAMICOS EN DIAGNOSTICOS DE SUBTIPOS DE HAP Test postural Torino Test Angiotesina II Brisbane BAH APA BAH APA Mulatero P. J Clin Endocrinol Metab

13 DIAGNOSTICO DE HAP SECUNDARIO A UN GRA Test de Supresión con dexametasona (Fardella JCEM 2000) Dexametasona 0.5 mg/6h por 4 días. Se considera positivo cuando Aldo <4.0 ng/dl Sensible pero no especifico (Falsos positivos) Determinación de 18 derivados del cortisol (Mosso Hypertension 2001) Determina 18-hidroxi y 18 oxo- Cortisol Sensible pero no especifico PCR de cadena Larga (Jonsson BBRC 1995) Altamente sensible y especifico TEST DE SUPRESION CON DEXAMETASONA EN PACIENTES CON HAP Paciente AP basal ng/dl AP post Dx ng/dl PA basal PA post Dx / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / 100 Fardella C, J Clin Endocrinol Metab,

14 DETECCION DEL GEN CYP11B1/CYP11B2 MECANISMO DE GENERACION DEL GEN QUIMERICO CYP11B1/CYP11B2 14

15 RELACION ENTRE 18OH-F Y EL TEST GENETICO PARA EL GEN QUIMERICO Patient No SA, ng/dl Before Dx AfterDx * * * * 2.0* * * 3.0* 5.7 Dx indicates dexamethasone.* Abnormal results 18-OHF, nmol/l * * * 2.44 Genetic Test Mosso L., Fardella C.E., Hypertension 2001 HIPERTENSION ARTERIAL Relación AP/ARP >25 Test de Fludrocortisona HIPERALDOSTERONISMO (TAC, AVS, Test 1º Dinámicos) Hiperplasia Adenoma Espironolactona Test de Dexametasona Cirugía 10 Supresible Estudio Genético 18 No Supresible 15

16 TRATAMIENTO DEL HIPERALDOSTERONISMO Hiperplasia Adrenal Bilateral (BAH) Medica Terapia Adenoma Productor de Aldosterona (APA) Cirugia Hiperplasia Adrenal Unilateral (PAH) Cirugia Carcinoma Productor de Aldosterona (APC) Cirugia FORMAS FAMILIARES HA Remediable por Glucocorticoides (GRA) Medica HA Familiar Tipo II (FH-II) Medica Terapia Terapia RESPUESTA A LA CIRUGIA EN PACIENTES CON HIPERALDOSTERONISMO 45% 55% 35% 65% 1% 66% 33% Brisbane Torino Rochester 5% 30% 70% Curada Mejorada Sin Cambios 55% 40% Santiago Singapore Mulatero P, Stowasser M, Loh K, Fardella CE et al. J Clin Endocrinol Metab

17 EFECTO DEL TRATAMIENTO ESPECIFICO EN EL NUMERO DE MEDICAMENTOS First Visit Follow-Up Visit Blumenfeld JD, Laragh JH. Am J Hypertens 1998 PORQUE ES IMPORTANTE DIAGNOSTICAR UN HAP? El hiperaldosteronismo primario se ha constituido en una de las causas mas prevalentes de hipertensión arterial secundaria. El cuadro hipertensivo puede ser curado o tratado exitosamente con antagonista de la acción mineralocorticoidea. La aldosterona puede causar daño vascular y cardiaco independiente del efecto del cuadro hipertensivo. 17

18 ALDOSTERONA Y DAÑO CARDIOVASCULAR Prothrombotic Effects Fibrosis and Ventricular Remodeling Potentiation of Catecholamines and Angiotensin II Inflammation and Vascular Damage Pathological Effects of Aldosterone Potassium and Magnesium Loss Pro-hypertensive Effects on the Brain Endothelial Dysfunction Impaired baroreflex activity Sodium Retention Ventricular Arrhythmias Impaired Vascular Compliance Cardiovascular Disease Stroke Ischaemia Hypertension Heart Failure End-Stage Renal Disease Struthers AD Cardiovascular Res 2004 CONPLICACIONES CARDIOVASCULARES EN PACIENTES CON HAP VS HE. % p=0.001 p=0.005 p= HAP HE HAP HE HAP HE Acc. VascularInfarto al Miocardio F. Auricular 3 years follow-up Milliez P et al. J Am Coll Cardiol

19 PREVALENCIA DE HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA EN PACIENTES CON HAP VS HE p=0.01 p= HAP HE HAP HE HVI-Eco HVI-ECG Milliez P et al. J Am Coll Cardiol 2005 DISFUNCION DIASTOLICA EN PACIENTES CON HAP VS HE 60 ACLVF HAP HE Rossi GP Hypertension

20 DETERMINACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR EN RELACION A ALDOSTERONA Y ENDOTELINAS Análisis video-densitométrico de imágenes ecocardiograficas Kozakova M Hypertension 2003 PREVALENCIA DE MICROALBUMINURIA EN PACIENTES CON HAP HAP LR-EH NR-EH Halimi JM, J Hypertens

21 COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES EN PACIENTES CON GRA SAE 15% Ischaemic Stroke 21% Sudden Death 6% Cerebral Hemorrhage 24% Vascular Dissection 3% Ropture of Aneurisms 31% Litchfield WR Hypertension 1998 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Enfermedad Sitio Genes mutados Sd. de exceso aparente de Mineralocorticoides Síndrome de Liddle Déficit de 11# ó 17$ hidroxilasa Síndrome de Resistencia a glucocorticoides Receptor renal de Mineralocorticoides Canal epitelial de sodio Suprarrenales Receptor de Glucocorticoides 11 #- Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2Subunidad $ ó # del canal de sodio CYP11B1, CYP17 Receptor de Glucocorticoides 21

22 CONCLUSIONES El HAP es la causa mas frecuente de hipertensión arterial secundaria demostrada hasta el momento. El HAP puede sospecharse por una relación AP/ARP elevada y confirmarse por un test de sobrecarga salina o de fludrocortisona. En el diagnostico de los subtipos son útiles la TAC, MVS, test dinámicos y genéticos (GRA). El HAP debe diagnosticarse no solo por el control de la presión arterial sino también porque la aldosterona puede causar daño vascular y miocárdico independiente a la hipertensión arterial. La demostración de una causa etiológica posibilita un tratamiento especifico y eventualmente el consejo genético. 22