Hiperaldosteronismo primario y secundario. Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides. Pseudohiperaldosteronismo.

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1 ACTUALIZACIÓN Hiperaldosteronismo primario y secundario. Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides. Pseudohiperaldosteronismo. Otros trastornos por exceso de mineralocorticoides Hiperaldosteronismo primario Concepto Mª.T. Mories Álvarez Especialista de Área de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario de Salamanca. El hiperaldosteronismo primario (HAP) es un síndrome descrito por Conn en y caracterizado clásicamente por hipertensión arterial (HTA), hipopotasemia ( 3,5 meq/l), disminución de la actividad de renina plasmática (ARP) e hipersecreción de aldosterona. En el pasado, cuando la hipokaliemia se utilizaba como prueba de cribado, la prevalencia de HAP no superaba el 1% de la población hipertensa no seleccionada. Sin embargo, en los últimos años, con la introducción del cociente aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática (AP/ARP) como prueba de detección, la prevalencia de este síndrome entre la población hipertensa se ha elevado al 5-20%, según las series, convirtiéndose en la causa principal de HTA secundaria 2. La prevalencia es mayor en hipertensos severos (hasta el 15%) y en pacientes refrac- PUNTOS CLAVE Clasificación. La patología por exceso de mineralocorticoides puede ser de tipo primario (hiperaldosteronismo primario [HAP], tumores, enfermedades hereditarias) o secundario a un exceso de secreción de renina (formas hipertensivas y no hipertensivas de hiperaldosteronismo secundario). Epidemiología. El HAP es la principal causa de hipertensión (HTA) secundaria, siendo responsable de un 5% de los casos en población no seleccionada y de hasta un 20% en hipertensos severos y refractarios al tratamiento habitual. Fisiopatología. El establecer un diagnóstico de HAP es importante no sólo por el control de la presión arterial (PA), sino también porque la aldosterona puede causar daño vascular y miocárdico independiente de la hipertensión Cuando la etiología es un adenoma el HAP es susceptible de curación mediante tratamiento quirúrgico. Sospecha clínica. El médico de Atención Primaria debe plantearse la posibilidad de este trastorno en pacientes hipertensos con hipopotasemia no inducida (o inducida con facilidad), hipertensos mal controlados con dos o más fármacos, pacientes de menos de 20 años con HTA, sobre todo si refieren antecedentes familiares de HTA y/o ictus hemorrágicos, y enfermos con cifras de PA 160 de sistólica y/o 100 mmhg de diastólica. Cociente aldosterona/renina plasmáticas. La prueba de detección más recomendable es el cociente aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática Si está elevado ( 20) el paciente debe ser derivado a Atención Especializada para estudio de confirmación y, en su caso, etiológico. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial del HAP debe hacerse con otras causas de HTA secundaria de base mineralocorticoide, bien por activación del eje renina-angiotensinaaldosterona con hipersecreción secundaria de aldosterona (formas hipertensivas de hiperaldosteronismo secundario, fundamentalmente la HTA renovascular) o por secreción de otros mineralocorticoides (HTA mineralocorticoide monogénica). 976 Medicine. 2008;10(15):976-85

2 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO. SÍNDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES. PSEUDOHIPERALDOSTERONISMO. OTROS TRASTORNOS POR EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES TABLA 1 Etiología del hiperaldosteronismo primario Adenoma productor de aldosterona 35% Hiperplasia bilateral idiopática 60% Hiperplasia unilateral primaria 2% Carcinoma adrenal productor de aldosterona < 1% Hiperaldosteronismo familiar (HAPF) Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAPF tipo I) < 1% Adenoma o hiperplasia idiopática bilateral familiares (HAPF tipo II) < 2% Tumores productores ectópicos de aldosterona < 0,1% tarios al tratamiento antihipertensivo (hasta el 20%) 3. Menos de la tercera parte de estos pacientes presenta hipopotasemia espontánea 2,4, por lo que podemos considerar que el HAP es una condición patológica continua, en la que la variante normokaliémica es la forma más común de presentación y la hipokaliémica la más severa. Etiología El HAP es la consecuencia de una hipersecreción de aldosterona, habitualmente a nivel de la zona glomerular de la corteza adrenal. En el pasado, la causa más frecuente era el adenoma productor de aldosterona, que suponía el 75% de los casos. En los últimos años, con la introducción de las nuevas pruebas de detección, la mayoría de los casos nuevos diagnosticados corresponde a hiperplasias bilaterales 5 (tabla 1). Hiperaldosteronismo idiopático (HAI) o hiperplasia bilateral idiopática Constituye hoy en día la causa más frecuente de HAP y se caracteriza por hiperplasia de ambas glándulas suprarrenales, con o sin nódulos. Estos pacientes responden parcialmente a la angiotensina II, pero muy pobremente a la ACTH. Adenoma productor de aldosterona (APA) o síndrome de Conn Constituye la segunda causa de HAP en las series más recientes. Son tumores benignos de la zona glomerular, habitualmente de pequeño tamaño y bien encapsulados, que suelen responder pobremente a la acción de la angiotensina II, pero pueden aumentar su secreción en respuesta a la ACTH. Aunque el APA bilateral ha sido considerado clásicamente como una entidad poco frecuente, en una serie reciente se estima que su prevalencia puede alcanzar el 4% de los pacientes con HAP, presentándose clínicamente de forma simultánea o secuencial 6. Hiperplasia unilateral primaria Es una hiperplasia micro o macronodular de una de las glándulas adrenales, con un comportamiento funcional similar al del APA. Carcinoma adrenal productor de aldosterona Es una forma extremadamente infrecuente de HAP, que puede sospecharse ante la presencia de tumores adrenales mayores de 4 cm. Además de aldosterona suelen producir otras hormonas adrenales y presentan características radioló- gicas y anatomopatológicas similares a otros carcinomas adrenales 7. Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAP familiar tipo I, HASG) Esta rara forma de HAP es de herencia autosómica dominante y se asocia a diferentes grados de hiperaldosteronismo. En los sujetos afectados, la producción de aldosterona tiene lugar en la zona fascicular en vez de en la glomerular por expresión ectópica de la aldosterona-sintetasa y está bajo el control de la ACTH, en vez de su secretagogo habitual, la angiotensina, siendo suprimible por glucocorticoides 8. Hiperaldosteronismo familiar tipo II Se caracteriza por la aparición familiar de HAP originado por adenoma, hiperplasia bilateral o ambos, y se transmite de forma autosómica dominante. No se conoce el defecto molecular, aunque recientemente se ha relacionado con la región 7p22 9. Tumores productores ectópicos de aldosterona Son muy raros; se han descrito en riñón (restos adrenales) y ovario. Fisiopatología La biosíntesis de aldosterona está controlada por la enzima citocromo P450c11AS (aldosterona sintetasa), la cual convierte en pasos sucesivos la 11-deoxicorticosterona en aldosterona. Esta enzima es codificada por el gen CYP11B2, el cual es regulado por la angiotensina II y el potasio vía proteína kinasa C. Esta enzima es diferente de la citocromo P450c11 (11 hidroxilasa), codificada por el gen CYP11B1, que es expresado en la zona fascicular y es el encargado de convertir el 11- deoxicortisol en cortisol. Los genes CYP11B1 y CYP11B2 presentan una alta homología, con un 90% de identidad en las secuencias intrónicas y un 95% en las exónicas. Además, ambos están localizados en el brazo largo del cromosoma En el HAP la producción de aldosterona no es controlada por angiotensina II y el eje renina-angiotensina se encuentra suprimido, dado que la aldosterona se produce autónomamente. Esta autonomía es definida por la ausencia de respuesta de la aldosterona a maniobras que normalmente suprimen su producción. La respuesta a estímulos que normalmente activan (bipedestación) el sistema renina-angiotensina es variable. Los APA generalmente no responden, pero en la HAI la producción de aldosterona habitualmente sí aumenta 11. Algunos estudios apuntan a que determinados polimorfismos del gen CYP11B2 pueden contribuir a la disregulación de la síntesis de aldosterona, originando susceptibilidad a HAI 12. En pacientes con HASG la producción de aldosterona está bajo el control de la ACTH. El origen es una recombinación desigual entre los genes que codifican la 11 -hidroxilasa (CYP11B1) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2), resultando en un gen quimérico que tiene actividad aldosterona sintetasa, pero es regulado por la ACTH. Este gen quimérico contiene en su porción 3-amino-terminal los elementos Medicine. 2008;10(15):

3 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III) que determinan la respuesta a la ACTH, fusionado a las secuencias codificadoras del gen CYP11B2. Es expresado en la zona fasciculada y determina la sobreproducción de aldosterona y de los esteroides adrenales 18-hidroxicortisol y 18- oxocortisol, los cuales se encuentran bajo control de ACTH y son suprimibles con glucocorticoides 10. La acción de la aldosterona a nivel del túbulo contorneado distal del riñón determina un aumento en la reabsorción de sal y agua, lo que se traduce en una expansión del volumen extracelular, en un incremento del contenido total de sodio y secundariamente en una elevación de la presión arterial (PA). La expansión del volumen extracelular y del plasmático actuando sobre los receptores del aparato yuxtaglomerular y los quimiorreceptores de la mácula densa inhibe la secreción de renina. La hipervolemia produce un aumento del gasto cardíaco y de las resistencias vasculares periféricas, que perpetúan la hipertensión. Posteriormente, un fenómeno de escape mediado por el aumento de secreción del péptido natriurético atrial, inducido por la hipervolemia y el incremento de la excreción de sodio por el aumento de la presión de perfusión renal, condiciona una normalización del volumen extracelular y del gasto cardíaco. Además de la retención de sodio, la aldosterona ocasiona un incremento de la excreción renal de potasio, originando una depleción del mismo. La salida de potasio desde el espacio intracelular conlleva una movilización de hidrogeniones, que junto con el incremento de su secreción, también dependiente de aldosterona, producirá una alcalosis metabólica 13. Estudios experimentales han demostrado que la combinación de un exceso de aldosterona con una dieta rica en sal provoca lesiones en órganos diana de manera independiente de la elevación de PA. Estas lesiones se caracterizan por disfunción endotelial, inflamación perivascular, reducción de la fibrinólisis, necrosis progresiva y fibrosis difusa 14. Clínica El HAP es más frecuente entre la tercera y la sexta décadas de la vida. Los síntomas clásicos derivan de la HTA y de la hipopotasemia. Hipertensión arterial La HTA suele ser de grado moderado a severo y con cierta frecuencia resistente al tratamiento farmacológico habitual. Además de las consecuencias de la propia HTA, la acción directa de la aldosterona sobre sus órganos diana origina que los pacientes con HAP tengan un riesgo mayor que otros sujetos hipertensos de desarrollar cardiopatía y nefropatía hipertensivas, y complicaciones cardiovasculares como fibrilación auricular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular 15. En pacientes jóvenes no hipertensos con HAP se ha demostrado un efecto negativo de la aldosterona en el funcionamiento cardíaco con hipertrofia ventricular izquierda y deterioro de la función diastólica 16. Además, el exceso de aldosterona se asocia a una mayor prevalencia de alteraciones del metabolismo glucídico y de síndrome metabólico, lo cual también puede contribuir al mayor riesgo cardiovascular de estos pacientes 17. TABLA 2 Indicaciones de despistaje de hiperaldosteronismo primario Hipertensos con hipopotasemia no inducida (o inducida con facilidad) Hipertensos resistentes al tratamiento farmacológico habitual Incidentaloma suprarrenal asociado a HTA Pacientes < 20 años con HTA, sobre todo si refieren antecedentes familiares de HTA y/o ictus hemorrágicos HTA con cifras 160 mmhg de sistólica y/o 100 mmhg de diastólica Siempre que se sospeche una HTA secundaria 3 HTA: hipertensión arterial. Hipopotasemia La hipopotasemia puede originar fatiga, debilidad muscular, calambres, parestesias, cefaleas, palpitaciones, intolerancia a la glucosa, polidipsia, poliuria y nicturia (por defecto de la capacidad de concentración renal) e incluso nefropatía hipokaliémica con insuficiencia renal. La parálisis periódica es una manifestación rara, aunque se ha descrito con mayor frecuencia en pacientes de origen asiático. La alcalosis hipopotasémica puede condicionar un descenso de los niveles de calcio iónico y derivar en tetania. Estos pacientes no suelen presentar edemas debido al fenómeno de escape que origina una diuresis espontánea con eliminación renal del sodio y del agua retenidos inicialmente por la acción mineralocorticoide 13. Diagnóstico Sindrómico Aunque algunos autores recomiendan una detección sistemática del HAP en la población general de hipertensos 10, la posición mayoritaria es más conservadora, recomendando la investigación del síndrome en las circunstancias expuestas en la tabla 2. Prueba de cribado. Cociente AP/ARP. Al menos 14 estudios prospectivos apoyan la utilización del cociente AP/ARP como prueba de cribado de HAP 18. Ésta se realiza preferiblemente a primera hora de la mañana, suspendiendo la medicación hipotensora entre 4 y 6 semanas antes, y con el paciente en sedestación u ortostatismo durante al menos minutos antes de la extracción 19. Ahora bien, cada vez es más aceptada su realización sin estimulación postural y sin suspender la medicación antihipertensiva, salvo que el paciente tome antagonistas del receptor de la aldosterona (espironolactona o eplererona), los cuales se suspenderán obligatoriamente al menos 6 semanas antes 18,20. Los bloqueadores alfa y los calcioantagonistas no modifican los resultados. Los bloqueadores beta (y los antiinflamatorios no esteroideos) pueden producir falsos positivos, afectando la especificidad, pero no la sensibilidad de la prueba 21. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los diuréticos pueden producir falsos negativos por incrementar los valores de renina en algunos pacientes, aunque no suelen modificar el cociente. Pero si a pesar de esta medicación la prueba es positiva, el diagnóstico de HAP es muy probable 22. Como la hipopotasemia reduce la secreción de aldosterona, si existe debe corregirse antes de realizar las pruebas diagnósticas. 978 Medicine. 2008;10(15):976-85

4 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO. SÍNDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES. PSEUDOHIPERALDOSTERONISMO. OTROS TRASTORNOS POR EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES Una AP 15 ng/dl, una ARP < 1,0 ng/ml/h, o una concentración de renina plasmática menor que el límite inferior de detección del ensayo y un cociente AP/ARP obligan a realizar pruebas de confirmación 5,13,23. Si el cociente está entre 50 y 100, junto con AP 15 ng/dl la positividad es casi diagnóstica, y si es >100 con ARP <1 ng/ml/h se considera diagnóstica de HAP. Ahora bien, valores normales o incluso elevados de ARP no excluyen necesariamente un HAP. Pacientes con HAP e HTA severa pueden sufrir un daño arteriosclerótico renal, que contrarreste la supresión de renina y acelere el curso de la HTA 24. Por otro lado, un cociente < 20 excluye HAP y ha demostrado un alto valor predictivo negativo 5. Si tanto la AP como la ARP están aumentadas y el cociente es < 10, debe considerarse un hiperaldosteronismo secundario (ejemplo: enfermedad renovascular). Si ambas están suprimidas debe valorarse una fuente alternativa de actividad mineralocorticoide. Todos los pacientes con prueba de cribado positiva (diagnóstico de sospecha) deben ser sometidos a pruebas de confirmación, habitualmente en medio hospitalario. Pruebas de confirmación. La confirmación del diagnóstico de HAP se basa en demostrar la autonomía de la producción de aldosterona a través de una prueba de supresión. Sobrecarga oral de sodio. Una vez que la HTA está controlada y la hipopotasemia, si está presente, ha sido corregida, los pacientes reciben durante tres días una dieta suplementada con 10 g de cloruro sódico al día. Debido a que este alto aporte de sal puede incrementar la kaliuresis y provocar hipopotasemia, los niveles de potasio deben ser monitorizados diariamente y se suplementará potasio según los mismos. Al tercer día se recoge orina de las 24 horas para determinar aldosterona, sodio y creatinina y se hace extracción para AP 25. La excreción de sodio debe ser > 200 meq/día para confirmar una adecuada sobrecarga del mismo. Si los niveles de AP son > 10 ng/dl y/o de aldosterona en orina son > 20 g/24 horas, se considera que hay una secreción autónoma de aldosterona. Esta prueba posee una sensibilidad del 96% y una especificidad del 93% 13,26. Prueba de infusión salina. Consiste en la administración, tras ayuno nocturno y con el paciente en decúbito, de 500 ml/hora de una solución salina isotónica durante 4 horas. Deben monitorizarse estrechamente la PA y la frecuencia cardíaca. Los niveles de AP en sujetos normales descienden por debajo de 5 ng/dl; la mayoría de los pacientes con HAP mantienen niveles >10 ng/dl, aunque algunos con HAI pueden presentar cifras entre 5 y 10 ng/dl 4,27. Prueba de supresión con fludrocortisona. Una alternativa a la prueba de infusión salina es la de fludrocortisona, aunque es más cara y compleja 28. Los niveles de AP son medidos en condiciones basales y después de 4 días de administrar fludrocortisona (0,1 mg/6 horas) junto con un suplemento dietético de 6 g de cloruro sódico. Las muestras de sangre se toman al quinto día a las 8 horas de la mañana. La prueba se considera positiva cuando la AP mantiene valores > 6 ng/dl. Se han descrito alargamientos del QT y deterioro de la función ventricular izquierda durante su realización, por lo que tanto ésta como la de infusión salina deben ser cuidadosamente monitorizadas en ancianos y deben evitarse en pacientes con hipertensión severa, insuficiencia cardíaca severa, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio 13. Prueba de captopril. Se determina AP y ARP antes y minutos después de la administración de mg de captopril por vía oral. La respuesta normal es una disminución de la AP y un incremento de la ARP, mientras que en el HAP no se modifican 29,30. Trabajos recientes demuestran una sensibilidad y especificidad semejantes de la prueba de captopril y de la de infusión salina cuando el paciente hace una dieta rica en sodio, pero la de infusión salina sería superior si el paciente sigue una dieta hiposódica 31. Etiológico Una vez confirmado el diagnóstico de HAP es necesario determinar la etiología del mismo, lo cual es importante a la hora de tomar decisiones terapéuticas. Pruebas funcionales. Postural. Esta prueba es usada habitualmente para el diagnóstico diferencial entre HAI y APA. Se toman muestras para AP y ARP con el sujeto acostado y tras 2-4 horas de bipedestación. En pacientes con HAI la aldosterona generalmente aumenta en torno a un 30% del valor basal con el cambio postural, porque el sistema renina-angiotensina no está totalmente suprimido. Por el contrario, en pacientes con APA los niveles de aldosterona no se modifican o incluso disminuyen en paralelo con la secreción circadiana de cortisol. La prueba postural se puede combinar con furosemida, administrada al iniciar el ortostatismo a una dosis de mg por vía oral 32. El valor predictivo de la prueba postural para distinguir entre HAI y APA es cercana al 90%. Prueba de supresión de dexametasona. Ha sido usada tradicionalmente en el diagnóstico de HASG, ya que la producción de aldosterona está bajo control de la ACTH. Se realizan determinaciones basales de aldosterona y cortisol, y después de 2 a 4 días de la administración de dexametasona (2 mg/día, vía oral). La prueba se considera diagnóstica cuando los niveles de aldosterona descienden a menos de 4 ng/dl y para asegurar su fiabilidad es necesario confirmar la supresión del cortisol plasmático a menos de 2,5 g/dl. Trabajos recientes han demostrado que esta prueba tiene una alta frecuencia de falsos positivos cuando se compara con la genética 33. Prueba genética para HASG. En la actualidad es posible realizar la determinación del gen quimérico CYP11B1/CYP11B2 en los casos en que se sospeche esta forma de hiperaldosteronismo familiar 10,33. Pruebas de imagen. Tomografía axial computarizada/resonancia magnética nuclear. La tomografía axial computarizada (TAC) es la prueba de imagen más utilizada inicialmente en el diagnóstico de localización del APA, aunque en las diferentes series su fiabilidad ronda sólo el 50% 34,35. Las lesiones menores de 1 cm pueden pasar desapercibidas, sien- Medicine. 2008;10(15):

5 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III) do detectadas en menos de un 25% de los casos 36. En pacientes con HAI las glándulas suprarrenales pueden aparecer aumentadas de tamaño en forma bilateral, pero pueden ser también de tamaño normal. Los adenomas aparecen como una masa unilateral de baja densidad, generalmente menor de 2 cm de diámetro. La detección de un nódulo mayor de 4 cm puede hacer sospechar la presencia de un carcinoma suprarrenal. El mayor problema con la TAC es cuando la bioquímica de HAP no es concluyente y la presencia de un incidentaloma puede confundirse erróneamente con un adenoma 37. Además, una hiperplasia micro-macronodular con un nódulo dominante puede llevar a un falso diagnóstico de adenoma. La experiencia con resonancia magnética nuclear no parece ofrecer ventajas sobre la TAC. Por lo tanto, frecuentemente se necesitan otras pruebas adicionales para determinar el origen del HAP. Captación unilateral Normal Micronodularidad Nódulos bilaterales Gammagrafía 131 I - colesterol Baja probabilidad APA No captación HAP confirmado TAC de adrenales Alta probabilidad APA Tratamiento farmacológico No lateralización Nódulo unilateral hipodenso > 40 años < 40 años Cateterización venas adrenales Lateralización Adrenalectomía unilateral (laparoscopia) Fig. 1. Algoritmo de enfoque terapéutico del hiperaldosteronismo primario según el subtipo etiológico. APA: adenoma productor de aldosterona; HAP: hiperaldosteronismo primario. Escintigrafía suprarrenal con 131 I- colesterol. Puede identificar lesiones funcionantes en un 80-90% de los casos, aunque el porcentaje desciende cuando el adenoma es menor de 1 cm. Para su realización se bloquea la glándula tiroidea con una solución saturada de yodo y se administra dexametasona (1 mg/6 h) desde 7 días antes de la dosis hasta el tercer día de la exploración 38. Cateterización de venas adrenales (CVA). Este procedimiento es considerado el método más fiable para probar lateralización, como ocurre en los casos de APA o hiperplasia unilateral primaria (HUP) 39,40 y sería el único método eficaz para detectar microadenomas 41. El procedimiento se realiza por vía femoral y se cateterizan ambas venas adrenales y la cava inferior. Se considera que existe lateralización cuando la relación aldosterona/cortisol en un lado es al menos dos veces mayor que en la vena cava, a diferencia del lado contralateral, donde la relación es semejante en ambos sitios, o cuando existe un gradiente de aldosterona superior a 10 entre ambos lados. Esta técnica requiere una considerable experiencia del radiólogo intervencionista, y no está exenta de riesgos, por lo que debe reservarse para aquellos pacientes con probable APA no localizado por técnicas no invasivas 42. Tratamiento El objetivo del tratamiento es prevenir la morbimortalidad asociada con la HTA, las alteraciones hidroelectrolíticas y el daño cardiovascular 34. La aproximación terapéutica del HAP depende del subtipo etiológico (fig. 1). Quirúrgico La cirugía es el tratamiento de elección en pacientes con APA y HUP, realizándose adrenalectomía o adenomectomía unilateral. En la actualidad la cirugía laparoscópica es de elección, puesto que presenta menos complicaciones y los periodos de hospitalización y recuperación son más cortos. Preoperatoriamente el paciente debe recibir tratamiento con antagonistas de la aldosterona durante al menos 3-4 semanas para normalizar los niveles de potasio y minimizar el hipoaldosteronismo postoperatorio. La corrección quirúrgica del HAP mejora el control de la HTA en el 100% de los pacientes, pero su curación sólo se consigue en el 30-60% de los casos 43. Médico El tratamiento farmacológico es la terapia de elección para pacientes con HAI y para aquellos con APA que no pueden ser sometidos a tratamiento quirúrgico. Espironolactona. La espironolactona, un antagonista de la aldosterona a nivel de su receptor, ha sido el fármaco tradicionalmente usado. Las dosis iniciales están entre 200 y 400 mg/día, repartidas en 2-4 tomas, para disminuir luego a una dosis de mantenimiento entre mg/día, con la cual se alcanza un control eficaz de la PA y de la hipokalemia en la mayoría de los casos. Puede producir efectos adversos como 980 Medicine. 2008;10(15):976-85

6 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO. SÍNDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES. PSEUDOHIPERALDOSTERONISMO. OTROS TRASTORNOS POR EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES intolerancia digestiva, ginecomastia, disfunción eréctil, disminución de la libido e irregularidades menstruales 44. Eplerenona. La eplerenona es un nuevo antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides que no presenta los efectos adversos descritos para la espironolactona; la dosis suele estar entre 50 y 400 mg/día 34,45. Amilorida-triamtereno. Otras alternativas de tratamiento son la amilorida y el triamtereno, fármacos que impiden la acción de aldosterona al inducir un bloqueo del canal epitelial de sodio a nivel renal, impidiendo la retención de sodio y la pérdida de potasio. Las dosis de amilorida están entre 5 y 20 mg/día repartidos en dos tomas, y la de triamtereno en torno a 100 mg/12 horas, generalmente asociado a hidroclorotiazida 3. Frecuentemente se precisa un segundo fármaco antihipertensivo, siendo muy eficaz la asociación de tiazidas a dosis bajas. Pueden utilizarse también calcioantagonistas 13. En muchos casos estos pacientes reciben tratamiento con IECA de acuerdo con las guías prácticas que se aplican a la población general con hipertensión. Aunque se ha argumentado que pueden ser útiles en el tratamiento del HAI, parcialmente dependiente de renina, trabajos recientes desautorizan su uso. Estos fármacos no reducirían adecuadamente la PA en pacientes con niveles bajos de renina y, por ello, no sería aconsejable su utilización en la mayoría de pacientes con HAP 44. Dexametasona. En los casos con un HASG el tratamiento de elección es la dexametasona a dosis bajas, entre 0,125-0,5 mg/día 46, aunque también pueden responder a prednisona o hidrocortisona. Hiperaldosteronismo secundario El hiperaldosteronismo secundario (HAS) es la consecuencia de un exceso de secreción de aldosterona secundario a una excesiva producción de renina. Constituye una respuesta del organismo a diferentes situaciones patológicas, que resulta inadecuada, y contribuye a perpetuar las alteraciones preexistentes 47. El HAS puede cursar con o sin HTA. En las formas hipertensivas la hiperproducción de renina es consecuencia de una disminución de la presión de perfusión o del flujo plasmático renal, o de una secreción tumoral autónoma de la misma. En las formas no hipertensivas el hiperaldosteronismo es la respuesta a una disminución del volumen efectivo circulante que estimula la secreción de renina. Formas hipertensivas Hipertensión renovascular Es la causa más común de HTA dependiente de renina. Supondría entre el 1 y el 4% de los pacientes hipertensos 48. Suele ser secundaria a aterosclerosis o hiperplasia fibromuscular de las arterias renales. Las lesiones ateromatosas pueden ser uni o bilaterales, se localizan más frecuentemente en el tercio proximal de la arteria renal y aparecen en el contexto de una enfermedad ateromatosa generalizada en pacientes TABLA 3 Sospecha clínica de hipertensión arterial renovascular HTA moderada-severa, refractaria al tratamiento médico agresivo o con insuficiencia renal progresiva HTA acelerada o maligna HTA moderada-severa en pacientes con ateromatosis difusa o con asimetría renal Deterioro rápido de la función renal en un paciente hipertenso sin causa aparente o tras la administración de IECA HTA de inicio antes de los 20 o después de los 60 años HTA moderada-severa en pacientes con episodios repetidos de edema agudo de pulmón 11 HTA: hipertensión arterial; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. de edad media o ancianos. La hiperplasia fibromuscular suele afectar al tercio medio y distal de la arteria renal y es la causa más común de estenosis de la arteria renal en pacientes jóvenes. En ambas situaciones se origina una disminución de la presión de perfusión en el riñón afectado con un estímulo de la liberación de renina y de la producción de angiotensina II. La hipertensión y los valores elevados de angiotensina II suprimen la liberación de renina en el riñón contralateral, por lo que la actividad total de la renina plasmática puede estar sólo levemente aumentada o incluso dentro de valores normales. El riñón estenótico depende de la angiotensina II para conservar la presión intraglomerular y la velocidad de filtrado glomerular, debido al efecto vasoconstrictor de ésta sobre la arteriola eferente 49. Se debe sospechar esta entidad en los pacientes que presenten las situaciones descritas en la tabla 3. Diagnóstico de confirmación. En estas situaciones debe realizarse un estudio de confirmación. Aunque por su mecanismo fisiopatológico estos pacientes presentan un hiperaldosteronismo hiperreninémico, los niveles basales de ARP por sí solos no son útiles para el diagnóstico, ya que están aumentados sólo en el 50-80% de los pacientes afectados, por lo que hay que utilizar otra serie de procedimientos: Renograma postcaptopril. Este fármaco produce una disminución de los niveles de angiotensina II, condicionando una disminución de la presión y del filtrado glomerular, por lo que puede optimizar la detección de una isquemia renal unilateral. Al comparar el renograma basal con el obtenido una hora después de la administración de captopril, el riñón hipoperfundido tendrá una menor captación del isótopo y un retraso del pico de actividad. La sensibilidad y especificidad de esta prueba rondan el 90% 50. Ecodoppler. Es una técnica útil en manos expertas para detectar estenosis de la arteria renal, con valores de predicción superiores al 90% 50. Angiorresonancia. La sensibilidad y especificidad de esta técnica supera el 90% en estenosis mayores del 50% 51. Tomografía axial computarizada helicoidal. Puede constituir, según algunas series, la prueba de imagen no invasiva más sensible para evaluar una posible estenosis de la arteria renal, con sensibilidad cercana al 100% y especificidad en torno al 95% 11. Medicine. 2008;10(15):

7 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III) Arteriografía renal. Constituye el gold standard para el diagnóstico de la enfermedad vascular renal, pero expone al paciente a riesgos importantes, como la necrosis tubular aguda. Su utilización se reserva para aquellas situaciones en las que las pruebas no invasivas no establecen un diagnóstico de certeza, y para pacientes con un índice elevado de sospecha. Una estenosis mayor del 75% en una o ambas arterias renales se considera hemodinámicamente relevante 49. Niveles de renina en venas renales. Antes de la corrección quirúrgica de una arteria estenosada se deben realizar determinaciones selectivas de renina en las venas renales para determinar si la estenosis tiene o no repercusión hemodinámica. El gradiente de renina entre ambas venas renales se considera patológico cuando es mayor de 1,5 11. Tratamiento. Una vez establecido el diagnóstico de forma cierta, y si el paciente presenta una situación clínica que así lo aconseje y permita, se optará por la corrección del defecto anatómico mediante angioplastia u otros procedimientos quirúrgicos. La alternativa es el tratamiento médico, que puede llegar a controlar el proceso hasta en el 75-80% de los casos. Los IECA y los ARA II son particularmente eficaces para controlar la HTA en estos pacientes, pero pueden deteriorar la función renal si la estenosis renal es bilateral, por lo que exigen una monitorización estrecha. Estos pacientes también pueden responder a los bloqueadores beta y a los antagonistas de los canales del calcio 52. Hipertensión acelerada Se caracteriza por elevación importante de la presión diastólica, que puede ser de inicio agudo. La vasoconstricción que presentan estos enfermos y la nefrosclerosis cortical producen un importante incremento de la secreción de renina que acelera la hipertensión. Un tratamiento antihipertensivo intensivo suele reducir con el tiempo la vasoespasticidad y mejorar la hiperreninemia 47. Tumores productores de renina Es una patología de baja prevalencia. Estos tumores son generalmente hemangiopericitomas que contienen elementos de las células yuxtaglomerulares. También se ha descrito secreción de renina en el tumor de Wilms y en algunas neoplasias pulmonares y del tracto urogenital 53. Formas no hipertensivas Insuficiencia cardíaca congestiva En la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) el grado de hiperaldosteronismo depende de la severidad de la misma. Al final de la diástole se produce una elevación de la presión ventricular como consecuencia de un vaciado insuficiente del corazón. Ello da lugar a un aumento de la presión venosa que, por un lado, favorece el paso de líquido al espacio intersticial y condiciona los edemas, por otro, origina congestión y estasis hepática, disminuyendo el aclaramiento de renina del plasma y el metabolismo de la aldosterona y, en tercer lugar, contribuye por sí misma a la retención de sodio a través de la activación de receptores de volumen de baja presión. La retención de sodio y agua provoca una hipoalbuminemia dilucional, reduciendo la presión oncótica y favoreciendo aún más los edemas 54. El tratamiento del HAS en la ICC persigue mejorar la contractilidad cardíaca, con lo que aumentará el volumen efectivo y disminuirá la presión venosa. Se utilizan digitálicos, diuréticos tiazídicos o de asa, IECA a dosis bajas y antialdosterónicos. Hepatopatías con ascitis En la cirrosis hay una mayor reabsorción tubular de sodio condicionada fundamentalmente por la disminución del filtrado glomerular. Por otro lado, la disminución del volumen efectivo circulante estimula la secreción de renina y de aldosterona, contribuyendo al aumento de la reabsorción de sodio. En estos pacientes, además, está disminuida la metabolización de la aldosterona, lo que contribuye al HAS 55. El tratamiento se basa en la restricción de líquidos y sal de la dieta. Si con ello no se consigue una diuresis suficiente, se utilizan antialdosterónicos asociados a diuréticos de asa. Síndrome nefrótico La pérdida de albúmina por orina origina una hipoalbuminemia que reduce la presión oncótica y condiciona la aparición de edemas. La depleción de volumen favorece a su vez la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona 56. El tratamiento consiste en la administración de antialdosterónicos y diuréticos tiazídicos a dosis altas para conseguir una natriuresis adecuada. Síndrome de Bartter Es una enfermedad que se transmite con patrón autosómico recesivo, habiéndose descrito 4 genotipos diferentes. Clínicamente se caracteriza por hipopotasemia y alcalosis metabólica secundaria con normotensión. Estos pacientes presentan hiperaldosteronismo hiperreninémico, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular e hipersecreción de prostaglandinas y quininas, cuyo efecto vasodilatador justifica la ausencia de hipertensión. El defecto primario es una alteración de la reabsorción de sodio en el asa de Henle y en el túbulo distal, por mutaciones en el gen del cotransportador de iones 57. El tratamiento se basa en la corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas mediante restricción salina, suplementos de potasio y utilización de antialdosterónicos. La elevación de prostaglandinas vasodilatadoras estimula la secreción de renina, por lo que pueden utilizarse en el tratamiento AINE, como indometacina o ibuprofeno. Síndromes de exceso aparente de mineralocorticoides, pseudohiperaldosteronismo y otros trastornos por exceso de mineralocorticoides En esta sección se incluyen otros síndromes en los cuales existe un exceso de acción mineralocorticoide no dependien- 982 Medicine. 2008;10(15):976-85

8 HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO. SÍNDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES. PSEUDOHIPERALDOSTERONISMO. OTROS TRASTORNOS POR EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES te de aldosterona. Estos síndromes se caracterizan por hipertensión con renina y aldosterona suprimidas. Pseudohiperaldosteronismos Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides Este síndrome es el resultado de un defecto en la actividad de la enzima 11 -hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 2. Esta enzima es expresada en los tejidos diana de los mineralocorticoides, siendo crucial su actividad en el riñón, donde normalmente inactiva el cortisol al convertirlo en cortisona. Cuando hay una ausencia congénita de la enzima por mutación del gen que la codifica, o cuando la actividad de la enzima es inhibida por licorice (ácido glicirrínico) o carbenoxolona, el cortisol no se inactiva e interactúa con el receptor de mineralocorticoides, cuya afinidad por el cortisol es igual a la de la aldosterona. Dado que la secreción de cortisol es casi veces más alta que la de aldosterona, en los pacientes afectados el cortisol satura rápidamente el receptor de mineralocorticoides y determina una activación patológica del mismo, que origina hipokaliemia, retención de sodio, expansión de volumen y, con ello, supresión de renina y aldosterona plasmáticas. Los casos presentan HTA, hipokaliemia, alcalosis, disminución de ARP y AP, niveles normales de cortisol plasmático y aumento del cociente cortisol/cortisona en orina 13. En pacientes con deficiencia congénita de la enzima se han detectado más de 20 mutaciones homocigotas, transmitiéndose con patrón autosómico recesivo 58. El tratamiento consiste en antialdosterónicos o dexametasona para inhibir la secreción de ACTH y el cortisol endógeno 11,13. Síndrome de Liddle Este síndrome es causado por mutaciones en el canal epitelial renal de sodio. Este canal es considerado el paso limitante para la absorción de sodio en el túbulo distal y está compuesto por tres subunidades (, y ). En el síndrome de Liddle se han encontrado mutaciones en las subunidades y. Como resultado de estas mutaciones se produce una activación del canal, que origina un aumento de la reabsorción de sodio y agua, y secundariamente la expansión del volumen intravascular. El trastorno se hereda de forma autosómica dominante y los pacientes afectados presentan hipertensión, hipernatremia, hipervolemia, hipopotasemia, alcalosis metabólica y niveles suprimidos de renina y aldosterona. Este desorden responde a inhibidores del transporte epitelial de sodio, como la amilorida y el triamtereno, pero no a antagonistas del receptor de mineralocorticoides. Los pacientes afectados también responden al trasplante renal, normalizándose la PA y las alteraciones hidroelectrolíticas 58. Hipertensión exacerbada por el embarazo Es una entidad poco frecuente que se hereda con patrón autosómico dominante. Estas mujeres inician la HTA a una edad joven y presentan niveles suprimidos de renina y aldosterona. Durante el embarazo se exacerban de manera notable tanto la HTA como la hipopotasemia. La causa es una mutación activadora en el gen que codifica el receptor de mineralocorticoides, que permite que la progesterona y otros antagonistas mineralocorticoideos actúen como agonistas 59. Hipermineralocorticismos sin hiperaldosteronismo Formas hipertensivas de hiperplasia adrenal congénita La deficiencia de 11- hidroxilasa es la causa más común y origina el 5% de todos los casos. Este desorden es causado por mutaciones en el CYP11B1, que codifica el citocromo P450c11b encargado de convertir el deoxicortisol en cortisol. Como consecuencia de la deficiente producción de cortisol, la concentración de ACTH se eleva estimulando la esteroidogénesis suprarrenal, y con ello la elevación de los niveles plasmáticos de deoxicorticosterona (DOC). Dado que la DOC tiene actividad mineralocorticoidea, su exceso causa retención de sal y agua, supresión de renina y aldosterona e HTA. Este desorden responde a dosis supresoras de dexametasona. La deficiencia de 17 -hidroxilasa es una forma rara de hiperplasia suprarrenal causada por defectos en el citocromo P450c17, la enzima que tiene actividad 17-hidroxilasa y 17,20-liasa. Este desorden provoca un bloqueo de la síntesis de esteroides sexuales y una disminución de la síntesis de cortisol con hipersecreción compensatoria de ACTH que estimula la síntesis de grandes cantidades de DOC y corticosterona. Las bases moleculares de este defecto han sido identificadas, describiendo al menos 17 mutaciones diferentes del gen CYP17 que codifica el citocromo P450c17. Los pacientes afectados pueden ser tratados con dosis supresoras de dexametasona 60. Tumor productor de deoxicorticosterona Suelen ser tumores grandes y de carácter maligno. Algunos pacientes con tumores malignos de la zona reticular que segregan andrógenos y/o estrógenos presentan datos clínicos de exceso de mineralocorticoides, con niveles bajos de aldosterona y elevados de DOC. Los altos niveles de esteroides sexuales intraadrenales pueden inhibir la actividad 11 -hidroxilasa por inactivación de la enzima citocromo CYP11B1, condicionando un incremento de DOC y un cuadro de hipermineralocorticismo 61. Síndrome de resistencia primaria al cortisol La resistencia periférica a la acción del cortisol es una entidad rara, de carácter familiar, que cursa con HTA severa, hipopotasemia, renina baja e hipercortisolismo bioquímico sin manifestaciones clínicas de Cushing. El defecto está en el receptor de glucocorticoides, estando disminuido tanto el número de los mismos como su afinidad por el cortisol en los tejidos diana. La ACTH está elevada y la producción de cortisol aumentada. El exceso de ACTH estimula crónicamente la vía 17-desoxi de la zona fascicular, estimulando la secreción de DOC y corticosterona. El tratamiento consiste en la administración de dexametasona a dosis entre 1 y 3 mg/día 62. Medicine. 2008;10(15):

9 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III) Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología Artículo de revisión Guía de práctica clínica 1. Conn JW. Presidential address. Part I, painting background. Part II, Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med. 1955;45: Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardela CE, Gordon RD, Mosso L, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Calhoun DA. Aldosteronism and hypertension. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1: Young WF Jr. Primary aldosteronism. Ann N Y Acad Sci. 2002;970: Pimenta E, Calhoun DA. Primary aldosteronism: diagnosis and treatment. J Clin Hypertens. 2006;8: Wu VC, Chueh SC, Chang HW, Lin WC, Liu KL, Li HY, et al. Bilateral aldosterone-producing adenomas: differentiation from bilateral adrenal hyperplasia. 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