EFICACIA Y SEGURIDAD DE VEMURAFENIB EN EL TRATAMIENTO DE MELANOMA METASTASTÁSICO CON MUTACIÓN DE BRAF IP

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1 EFICACIA Y SEGURIDAD DE VEMURAFENIB EN EL TRATAMIENTO DE MELANOMA METASTASTÁSICO CON MUTACIÓN DE BRAF IP MARZO 2014

2 La siguiente evaluación se elaboró a solicitud de la Dirección General de la Salud, con el fin de decidir la incorporación de vemurafenib (Zelboraf ) para el tratamiento del melanoma metastásico con mutación de BRAF al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Este informe incluye la evidencia científica publicada hasta el día 30/12/2013 Fecha de publicación: Marzo Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a des@msp.gub.uy Autor: Nicolás González Vacarezza División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Supervisor Científico: Alicia Alemán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Revisor clínico: Coordinación General: Lucía Delgado Ana Pérez Galán Profesora Titular de la Cátedra de Oncología de la Facultad de Medicina, Universidad de la República División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Edición del documento: Lucía M. Mussio División Evaluación Sanitaria Ministerio de Salud Pública. Derechos de autor. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación Sanitaria. Cómo citar este informe? González-Vacarezza N, Alemán A, Delgado L, Pérez Galán A. Eficacia y seguridad de vemurafenib para el tratamiento del melanoma IP , mes año. Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gets), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 2

3 CONTENIDO RESUMEN... 4 ABSTRACT... 6 INTRODUCCIÓN... 7 Descripción de la tecnología... 8 OBJETIVOS... 8 Objetivo general... 8 Objetivo específico... 8 METODOLOGÍA... 8 Estrategia... 8 Tipo de estudios... 9 Población... 9 Intervención... 9 Variables de eficacia y seguridad... 9 Método de búsqueda Análisis y extracción de datos Evaluación de la calidad y niveles de evidencia RESULTADOS Revisiones sistemáticas Ensayos clínicos incluidos Resultados de eficacia Resultados de seguridad Calidad de vida Evaluaciones de tecnologías CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXO Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 3

4 RESUMEN Introducción. El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, el cual se presenta predominantemente en adultos y produce aproximadamente unas 70 muertes anuales en nuestro país. La mayoría de los casos se presentan en etapas precoces potencialmente curables con la resección quirúrgica. En pacientes con melanoma metastásico, los tratamientos sistémicos disponibles hasta 2011, demostraron resultados modestos con tasas de respuesta por debajo del 20%, habiendo poco consenso sobre cuál debería ser el tratamiento estándar. Dentro de los fármacos de reciente desarrollo se encuentra vemurafenib, un inhibidor específico de la quinasa BRAF aprobado por primera vez en agosto de Objetivos. Asesorar sobre la inclusión de vemurafenib en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), para el tratamiento del melanoma maligno metastásico con mutación BRAF (V600E). Métodos. Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECC) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de vemurafenib para el tratamiento del melanoma maligno metastásico con mutación BRAF (V600E). Resultados. Únicamente un estudio fase III cumplió con los criterios de inclusión definidos. Este es un estudio controlado incluyó 675 pacientes con melanoma metastásico y mutación activadora BRAF V600E, el cual comparó vemurafenib respecto a dacarbazina como primera línea de tratamiento. Los pacientes tratados con vemurafenib presentaron un menor riesgo de morir comparado con los pacientes tratados con dacarbazina (HR: 0,37 [0,26-0,55] 1 ). A los 6 meses de seguimiento, la sobrevida global 2 fue de 84% [78-89] para los pacientes tratados con vemurafenib y de 64% [56-73] para los tratados con dacarbazina. Para la sobrevida libre de progresión 3 el resultado favorece a los pacientes tratados con vemurafenib (HR: 0,26 [0,20-0,33]), con una mediana de 5,3 meses para esta rama de tratamiento, respecto a una media de 1,6 meses para la rama de dacarbazina. Los análisis intermedios posteriores al cruzamiento de pacientes entre grupos de tratamiento mostraron resultados favorables para vemurafenib respecto a la dacarbazina, con un aumento significativo en la sobrevida global con medianas ajustadas mediante métodos estadísticos de 13,6 meses versus 10,3 meses respectivamente (HR = 0,76 IC95% [0,63 0,93]). Los resultados de seguridad mostraron que los pacientes tratados con vemurafenib presentaron una mayor frecuencia de artralgia (dolor en las articulaciones), rash (erupción cutánea), carcinoma cutáneo de células escamosas y queratoacantoma (crecimiento epitelial benigno que generalmente se resuelve en forma espontánea). Por otro lado, la dacarbazina produjo un aumento en la frecuencia de neutropenias (disminución de granulocitos en sangre). 1 HR: hazard ratio [intervalo de confianza de 95%]. 2 Tiempo desde la aleatorización del paciente hasta la muerte por cualquier causa. 3 Tiempo desde la aleatorización del paciente hasta progresión del tumor objetiva o muerte por cualquier causa. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 4

5 Considerando únicamente la compra del medicamento, el costo de 6 meses de tratamiento es de aproximadamente USD 4 [Confidencial] (USD [Confidencial] para un año de tratamiento). Discusión y conclusiones. El tratamiento con vemurafenib de pacientes con melanoma metastásico con mutación activadora BRAF V600E, aumenta la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y respuesta objetiva al tratamiento, respecto a los pacientes tratados con dacarbazina. Este beneficio fue demostrado en un único ensayo clínico controlado de 675 pacientes, habiéndose publicado hasta el momento resultados intermedios. La información respecto a la seguridad del uso de vemurafenib es de corto plazo y proviene de una cantidad limitada de pacientes. Esto introduce una incertidumbre significativa sobre posibles nuevos eventos adversos que puedan ocurrir en la diversidad de pacientes de la práctica clínica, y el impacto de su uso a largo plazo. Particularmente, el aumento de la frecuencia de carcinoma cutáneo de células escamosas y el necesario monitoreo continuo de estas lesiones en pacientes tratados con vemurafenib, puede tener implicancias en la práctica clínica donde generalmente el nivel de seguimiento del paciente es menos intensivo que en un ensayo clínico. Sin embargo, lo anteriormente expuesto debe ser considerado conjuntamente con el pronóstico pobre de los pacientes con melanoma avanzado, que los tratamientos quimioterápicos actualmente disponibles han demostrado resultados modestos de eficacia (tasas de respuesta por debajo de 20% en primera o segunda línea), y que vemurafenib parece aportar una mejora significativa en variables clínicas relevantes para los pacientes que presentan melanoma metastásico. El costo del tratamiento con vemurafenib considerando únicamente la compra del medicamento es particularmente alto, incluso respecto al costo medio de otros medicamentos del alto costo incluidos en el FTM. Por lo tanto, es necesario considerar realizar una evaluación económica que permita contar con mayor información para la toma de decisión sobre la pertinencia de incluir este fármaco al FTM. 4 Dólares americanos. USD 1 = $U 20. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 5

6 ABSTRACT Introduction. Melanoma is a cancer that develops in melanocytes, mostly in adults and causes approximately 70 annual deaths in Uruguay. Most cases are treatable with surgery in the early stages. Up to 2011, systemic metastatic melanoma treatments showed moderate results with response rates below 20% with no agreement on a standard treatment to follow. Vemurafenib, a selective BRAF Kinase Inhibitor, is a recently developed drugs approved for the first time in August Objetives. To advise on the possible inclusion of vemurafenib in the National Drug Formulary (NDF) for the treatment of malignant metastatic BRAF mutation melanoma (V600E). Methods. A systematic review of randomized controlled clinical trials (RCTs) and a Cochrane review were performed to ascertain the efficacy and safety vemurafenib for the treatment of malignant metastatic BRAF mutation melanoma (V600E). Results. Only one phase III RCT complied with the revision inclusion criteria. The study included 675 patients with diagnosis of malignant metastatic BRAF mutated melanoma V600E, comparing vemurafenib to dacarbazine as a first line of treatment. Patients treated with vemurafenib showed lower mortality rate compared to those on dacarbazine (HR: 0.37 [ ]). At 6 months follow-up, global survival rate was 84% [78-89%] for vemurafenib and 64% [56-73%] for dacarbazine treated patients. Disease-free progression survival was HR: 0.26 [0,20-0,33] for vemurafenib (median: 5.3 months, compared to 1.6 months for the dacarbazine group). Intermediate analysis after crossover treatment indicated favourable results for vemurafenib compared to dacarbazine (HR = 0.76 CI95% [ ]), adjusted median global survival of 13.6 months versus 10.3 months, respectively. Patients treated with vemurafenib showed higher prequency of arthralgia, rash, squamous cutaneous carcinoma and cheratoacantoma. On the other hand, treatment with dacarbazina showed an increase in neutropenia. Considering only the cost of the drug, a 6-months treatment would be approximately [Confidencial] US dollars (USD [Confidencial] for 1-year treatment). Discussion and conclusion. Treatment of patients with malignant metastatic BRAF mutation melanoma (V600E) with vemurafenib, increases global survival, disease-free progression survival, and objective response to treatment, compared to dacarbazine. This benefit was found in intermediate results of only one RCT of 675 patients. Safety of vemurafenib was only reported short-term, and came from a limited number of patients. This may introduce errors when compared to unseen adverse events that may appear in clinical practice and the the drug long-term impact. Specially, the increase in the frequency of squamous cutaneous carcinoma and the clinical monitoring of these lesions needed in vemurafenib treated patients, who are not followed so intensively as when taking part in a clinical trial. Nevertheless, everything has to be considered as a whole when treating patients with poor advanced melanoma prognosis, for whom chemotherapy treatment available have only shown modest efficacy (response rate below 20% as a first or second line of treatment). Vemurafenib shows a significant improvement in relevant clinical outcomes in patients with metastatic melanoma. Vemurafenib cost is particularly high, even when compared to other high-cost treatments included in the NDF. Thus, an economic evaluation is recommended before deciding on the inclusion of this drug in the NDF. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 6

7 INTRODUCCIÓN El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, que si bien mayormente se originan a nivel cutáneo, pueden también aparecer en mucosas u otros sitios a los cuales hayan emigrado células de la cresta neural. El melanoma se presenta predominantemente en adultos, pudiéndose manifestar inicialmente mediante coloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el surgimiento de formaciones satélites, siendo la ulceración o hemorragia signos de diagnóstico tardío. Incluso, puede ser difícil hacer la distinción entre las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano ( (1). El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por la localización anatómica de la lesión. Entre los factores que afectan el pronóstico se identifican el espesor o grado de infiltración del melanoma, índice mitótico, presencia de infiltración tumoral de linfocitos, el número de nódulos linfáticos regionales implicados y ulceración o hemorragia en el sitio primario ( (2) (3). En cuanto al estadio, la American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los mismos mediante clasificación TNM, para lo cual considera las características del tumor primario, metástasis regional en ganglios y metástasis a distancia. Los estadios III (IIIA, IIIB y IIIC) y IV son los que presentan metástasis regional y a distancia respectivamente ( (4). La mayoría de los casos de melanoma maligno son diagnosticados en una etapa precoz, potencialmente curable con la exéresis quirúrgica (3). En pacientes que se presentan con melanoma metastásico o que desarrollan metástasis en la evolución, la Interleukina 2 a dosis alta se asocia con respuestas completas de larga duración en un pequeño porcentaje de pacientes y con toxicidad severa en un alto porcentaje de los casos (3). La quimioterapia citotóxica (dacarbazina, temozolomida, carboplatino-paclitaxel), si bien es mejor tolerada, se asocia a un bajo porcentaje de respuestas (en general menor al 20%) y no ha demostrado aumentar la sobrevida global (3). Considerando los resultados modestos de los tratamientos antes referidos y su tolerancia, la dacarbazina ha sido el tratamiento de primera línea recomendado por los principales grupos e instituciones de referencia internacional y en consecuencia el tratamiento contra el cual se han comparado los fármacos de reciente desarrollo. Entre estos últimos se encuentran: ipilimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor CTLA-4 aprobado por la FDA (Food and Drug Administration de Estados Unidos) en marzo de 2011 para el tratamiento del melanoma metastásico; y vemurafenib, un inhibidor específico de la quinasa BRAF aprobado por la misma Agencia en agosto de Para este último fármaco, es de particular importancia que un 40%-60% de los pacientes con melanoma cutáneo metastásico portan una mutación activadora en el gen BRAF que codifica para el receptor del mismo nombre. En el 80%- 90% de los casos, esta mutación activadora consiste en la sustitución de glutamato por valina en el Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 7

8 aminoácido 600 (mutación V600E) (5) (6). Por lo tanto, vemurafenib fue evaluado en población portadora de esta mutación. Según los datos del quinquenio de IV Atlas de Mortalidad por Cáncer en Uruguay mueren 70 personas anualmente por melanoma (7). Descripción de la tecnología Fármaco Nombre comercial Forma farmacéutica Presentación Vía de administración Laboratorio Indicaciones terapéuticas Vemurafenib Zelboraf 240 MG Comprimidos recubiertos Envase por 56 comprimidos Oral Roche International LTD. Tratamiento del melanoma metastásico o irresecable positivo para la mutación BRAF V600. Nº de registro OBJETIVOS Objetivo general Asesorar sobre la inclusión de vemurafenib en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). Objetivo específico Evaluar la eficacia y seguridad de vemurafenib en monoterapia para el tratamiento del melanoma maligno metastásico con mutación BRAF (V600E). METODOLOGÍA Estrategia Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECC) y revisiones de la Cochrane, para evaluar la eficacia y seguridad de vemurafenib para el tratamiento del melanoma maligno metastásico con mutación BRAF (V600E). En Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 8

9 caso que fuera identificada una revisión sistemática de la Cochrane que cumpliera con los criterios de inclusión, la misma fue actualizada. Los criterios de inclusión se describen a continuación. Tipo de estudios ECAs y ECCs que comparen la eficacia y seguridad de vemurafenib en monoterapia respecto a dacarbazina (DTIC), temozolomida, interleucina-2 en dosis alta o paclitaxel con o sin coadministración de cisplatino o carboplatino. Población Pacientes con melanoma metastásico portadores de la mutación activadora BRAF (V600E), sin importar si recibieron anteriormente quimioterapia sistémica previa. Intervención Vemurafenib en monoterapia administrado vía oral en una posología de 960 mg dos veces por día. Variables de eficacia y seguridad Variables de eficacia Sobrevida global (SG). Definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, determinada por intención de tratar (8). Sobrevida libre de progresión (SLP). Definida como el tiempo desde la aleatorización hasta progresión del tumor objetiva o muerte por cualquier causa (8). Tasa de respuesta objetiva. Tasa de respuesta evaluada por la Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), disponible en (9). Variables de seguridad Para los eventos adversos fueron considerados los grado 3 o mayores. A modo de resumen, los eventos adversos grado 3 son considerados severos, grado 4 potencialmente mortales o discapacitantes y grado 5 muerte debida al evento adverso (10). Los eventos adversos incluidos son: artralgia, rash, cáncer cutáneo de células escamosas, queratoacantoma y neutropenia. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 9

10 Método de búsqueda Se realizó una búsqueda en PubMed con los siguientes términos y límites (("PLX4032"[Supplementary Concept] OR "PLX4032"[All Fields] OR "vemurafenib"[all Fields]) AND ("melanoma"[mesh Terms] OR "melanoma"[all Fields])) AND Clinical Trial[ptyp]. La fecha de búsqueda fue 30 de noviembre de Se realizó una búsqueda en Clinicaltrials.gov el 30 de noviembre de 2012, utilizando la herramienta advance serach e introduciendo melanoma en condition, vemurafenib en intervention y se limitó a estudios completos. Utilizando los mismos términos se realizó una búsqueda en la base de ensayos clínicos de la Cochrane, utilizando los mismos términos de búsqueda. La búsqueda de revisiones sistemáticas se realizó en The Cochrane Library accediendo por la Biblioteca Virtual en Salud ( utilizando los términos de búsqueda anteriormente definidos. Al momento de la revisión clínica fue actualizada la evidencia clínica al 30/12/2013. Análisis y extracción de datos Cada estudio fue revisado en forma independiente por dos revisores, para determinar si cumple con los criterios de inclusión pre-establecidos. Las discordancias fueron resueltas mediante discusión entre los revisores. La extracción de los datos fue realizada por un revisor mediante la confección de un formulario el cual fue verificado por otro revisor independiente respecto a los datos originales. Las contradicciones en los datos fueron resueltas por consenso entre ambos revisores, verificando respecto a los datos originales. Los datos fueron analizados por intención de tratar. Las variables dicotómicas fueron reportadas como riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza de 95% (IC95%) mediante el método de Mantel-Haenszel. Se utilizó el modelo de efecto fijo para realizar el meta-análisis cuando el valor de I 2 fue 50%, y modelo de efecto variable cuando el I 2 >50%. El análisis estadístico se realizó con el software RevMan 5.1.2, utilizando los criterios especificados en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Versión (disponible en: Evaluación de la calidad y niveles de evidencia Para determinar el riesgo de potenciales sesgos en los ECAs se siguieron las recomendaciones de la Cochrane Collaboration Recommendations for Assessing Risk of Bias, considerando particularmente el enmascaramiento y la asignación del tratamiento (11). La calidad metodológica de las Revisiones Sistemáticas fue evaluada con la herramienta AMSTAR (12). Para la clasificación del nivel de evidencia de los estudios se utilizó la escala del Center for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford actualizado en Marzo 2011 (13). Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 10

11 RESULTADOS Revisiones sistemáticas No fueron identificadas revisiones sistemáticas de la Cochrane. Ensayos clínicos incluidos En la búsqueda en PubMed fueron identificados 9 resultados, de los cuáles únicamente uno cumplió con los criterios de inclusión (14). No se incluyeron en la evaluación dos estudios no controlados, un estudio fase I (15), y otro estudio fase II (16). El estudio de Chapman y colaboradores (14) es un estudio controlado que incluyó 675 pacientes con melanoma metastásico y mutación activadora BRAF V600E, el cual comparó vemurafenib respecto a dacarbazina como primera línea de tratamiento (tabla 1). Tabla 1. Características y principales resultados del ensayo clínico incluido. Referencia Diseño Pacientes Intervención Chapman et al (14) Estudio controlado, aleatorizado y abierto. Melanoma en estadio IIIC o IV, irresecable, no tratados previamente, positivos para mutación BRAF V600E. IV: intravenoso; mg/m 2 : mg por metro cuadrado de superficie corporal. 1. Vemurafenib 960 mg 2 veces por día. 2. Dacarbazina 1000 mg/m 2, IV, cada 3 semanas. La búsqueda en clinicaltrials.gov identificó cuatro estudios, el estudio NCT es el realizado por Chapman y colaboradores (14), y los restantes tres estudios son no controlados (NCT , NCT , NCT ), dos de los cuales ya habían sido identificados en PubMed. Resultados de eficacia Los resultados favorables de vemurafenib evidenciados en un análisis intermedio de diciembre de 2010, introdujo una enmienda en protocolo que permite que los pacientes del grupo tratado con dacarbazina puedan ser tratados con vemurafenib. Se realizaron análisis intermedios posteriores hasta marzo de 2011, octubre 2011 y febrero 2012, que incluyeron un 15%, 24% y 34% de pacientes que cambiaron del grupo dacarbazina a vemurafenib por progresión de la enfermedad, respectivamente. Por lo tanto, es necesario considerar que el cambio de grupo por parte de algunos pacientes interfiere en la determinación de la sobrevida global de ambos grupos en los análisis posteriores a diciembre de 2010, al igual que las quimioterapias posteriores a la progresión. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 11

12 En el análisis intermedio de diciembre de 2010, los pacientes tratados con vemurafenib presentaron un menor riesgo de muerte comparado con los pacientes tratados con dacarbazina (HR: 0,37 [0,26-0,55] 5 ). Este beneficio, aunque no siempre significativo, se mantuvo para distintos subgrupos de pacientes clasificados por edad, género, estado funcional ECOG, estadios, entre otros. A los 6 meses de seguimiento, la sobrevida global fue de 84% [78-89] para los pacientes tratados con vemurafenib y de 64% [56-73] para los tratados con dacarbazina, con medianas de 13,2 meses y 9,6 meses respectivamente (14). Para la sobrevida libre de progresión el resultado favorece a los pacientes tratados con vemurafenib (HR: 0,26 [0,20-0,33]), con una mediana de 5,3 meses para esta rama de tratamiento, respecto a una mediana de 1,6 meses para la rama de dacarbazina. Este beneficio se mantiene para los subgrupos de pacientes analizados. En cuanto a la respuesta evaluada por la escala RECIST, 106 en 219 pacientes tratados con vemurafenib presentaron respuesta al tratamiento (2 respuestas completas y 104 parciales), mientras que este resultado fue de 12 en 220 pacientes para dacarbazina (todas respuestas parciales) (14). Los análisis intermedios posteriores mostraron resultados favorables para vemurafenib respecto a la dacarbazina, mostrando un aumento significativo en la sobrevida global con medianas ajustadas mediante métodos estadísticos de 13,6 meses versus 10,3 meses respectivamente (HR = 0,76 IC95% [0,63 0,93]) (17). Resultados de seguridad Los resultados de seguridad informados, son los reportados en el estudio de Chapman et al (Tabla 2) (14). 5 HR: hazard ratio [intervalo de confianza de 95%]. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 12

13 Tabla 2. Resultados de seguridad para eventos adversos con severidad igual o mayor a grado 3. Tabla adaptada del estudio Chapman et al (14). Evento Adverso Vemurafenib (N = 336) N de pacientes (%) Decarbazine (N = 282) N de pacientes (%) Artralgia 60 (18) 1 (<1) Rash cutáneo 28 (8) 0 Fatiga 6 (2) 5 (2) Carcinoma cutáneo de 40 (12) 1 (<1) células escamosas Queratoacantoma 20 (6) 0 Nausea 4 (1) 5 (2) Prurito 5 (1) 0 Hiperqueratosis 4 (1) 0 Diarrea 2 (<1) 1 (<1) Cefalea 2 (<1) 0 Vómitos 4 (1) 3 (1) Neutropenia 1 (<1) 24 (9) Los pacientes tratados con vemurafenib presentaron una mayor frecuencia de artralgia (dolor en las articulaciones), rash (erupción cutánea), carcinoma cutáneo de células escamosas y queratoacantoma (crecimiento epitelial benigno que generalmente se resuelve en forma espontánea). Por otro lado, la dacarbazina produjo un aumento en la frecuencia de neutropenias (disminución de granulocitos en sangre). El tratamiento con vemurafenib induce la formación de carcinoma cutáneo de células escamosas y menos frecuentemente de melanoma. Por lo tanto, los pacientes deben ser examinados rutinariamente mediante dermatoscopía para detectar modificaciones tempranas en lesiones melanocíticas, las cuales incluso pueden ser difíciles de detectar (17). En uno de los Centros donde se realizó el ensayo cinco pacientes con melanoma metastásico con mutación V600E fueron evaluados con dermoscopio, identificándose y removiéndose seis lesiones atípicas en cuatro de ellos. Cinco de estas lesiones fueron diagnosticadas como melanomas primarios. Además de estos casos, fueron reportados otros cinco Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 13

14 melanomas superficiales en un total de 464 pacientes tratados con vemurafenib en los ensayos fase II y III. Ninguno de estos casos resultó cáncer secundario metastásico o agresivo (17). Calidad de vida Los resultados disponibles hasta el momento no informan sobre el impacto en la calidad de vida de los pacientes tratados con vemurafenib, si bien el estudio de Chapman et al (14) tiene como objetivo secundario evaluar este aspecto. Evaluaciones de tecnologías Durante la revisión clínica de esta evaluación fue publicado un informe del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido, que evaluó la eficacia, seguridad y costo-efectividad del vemurafenib en la misma indicación de uso definida en este informe. La evaluación recomienda el vemurafenib para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico positivo a la mutación BRAF V600, únicamente si el laboratorio propietario del medicamento ofrece una reducción del precio del medicamento como parte de un acuerdo de esquema de acceso (17). La evaluación informa que la relación costo-efectividad incremental se encuentra dentro de a por QALY (aproximadamente USD a ), lo que está por encima del valor límite que normalmente considera el Reino Unido como una estrategia costo-efectiva ( ). Sin embargo, en este caso como considera que se trata de una terapia que incrementa el tiempo de vida en un área donde no hay disponible otras terapias eficaces, tiene un novedoso mecanismo de acción y cumple el criterio de tratamiento de final de la vida (end-of-life treatment), concluye su recomendación bajo la condición de una reducción del precio del medicamento. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS Según informa el Laboratorio en el expediente, el costo de la presentación de 56 comprimidos de 240 mg es de $ [Confidencial] (sin impuestos). La posología recomendada es de 960 mg dos veces por día, lo que implica 8 comprimidos diarios. El tratamiento de 6 meses requiere de comprimidos y el tratamiento anual de 2.920, lo que resulta en un costo de $U [Confidencial] ( USD [Confidencial]) y $U [Confidencial] ( USD [Confidencial]), respectivamente. En algunos casos, la aparición de eventos adversos hace necesario reducir la dosis, lo que reduce el gasto en compra del medicamento, pero por otro lado aumenta el gasto en tratamiento del paciente. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 14

15 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES El tratamiento con vemurafenib de pacientes con melanoma metastásico con mutación activadora BRAF V600E, aumenta la sobrevida global, sobrevida libre de progresión y respuesta objetiva al tratamiento, respecto a los pacientes tratados con dacarbazina. Este beneficio fue demostrado en un único ensayo clínico controlado abierto de 675 pacientes, habiéndose publicado hasta el momento los resultados de un análisis intermedio. Según la información que aparece en Clinicaltrials.gov, la fecha de finalización del estudio es en mayo de La información respecto a la seguridad del uso de vemurafenib es de corto plazo y proviene de una cantidad limitada de pacientes. Esto introduce una incertidumbre significativa sobre posibles nuevos eventos adversos que puedan ocurrir en la diversidad de pacientes de la práctica clínica, y el impacto de su uso a largo plazo. Particularmente, el aumento de la frecuencia de carcinoma cutáneo de células escamosas y el necesario monitoreo dermatologico continuo en pacientes tratados con vemurafenib, puede tener implicancias en la práctica clínica donde generalmente el nivel de seguimiento del paciente es menos intensivo que en un ensayo clínico. Sin embargo, lo anteriormente expuesto debe ser considerado conjuntamente con el pronóstico pobre de los pacientes con melanoma avanzado, que los tratamientos quimioterápicos actualmente disponibles han demostrado resultados modestos de eficacia con tasas de respuesta por debajo de 20% en primera o segunda línea (5), y que vemurafenib parece aportar una mejora significativa en variables clínicas relevantes para los pacientes que presentan melanoma metastásico. El costo del tratamiento con vemurafenib considerando únicamente la compra del medicamento es particularmente alto, incluso respecto al costo medio de otros medicamentos del alto costo incluidos en el FTM (19). Esto incluso se evidencia en la decisión del NICE del Reino Unido de incluir este medicamento únicamente bajo un esquema de reducción de precio (17). Por lo tanto, es necesario considerar realizar una evaluación económica que permita contar con mayor información para la toma de decisión sobre la pertinencia de incluir este fármaco al FTM. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 15

16 BIBLIOGRAFÍA 1. Corona R, Mele A, Amini M, De Rosa G, Coppola G, Piccardi P, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol Apr;14(4): Balch CM, Soong S, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP, Temple WJ, et al. Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol Mar;7(2): Slingluff CI Jr, Flaherty K, Rosenberg SA, et al. Cutaneous melanoma. En: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9 ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Versión Young K, Minchom A, Larkin J. BRIM-1, -2 and -3 trials: improved survival with vemurafenib in metastatic melanoma patients with a BRAF(V600E) mutation. Future Oncol May;8(5): Barrios E, Vassallo J, Alonso R, Garau M, Musetti C. IV ATLAS DE MORTALIDAD POR CANCER EN EL URUGUAY REGISTRO NACIONAL DE CANCER. COMISION HONORARIA DE LUCHA CONTRA EL CANCER Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for Industry. Clinical Trail Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Mayo Disponible en Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer Jan;45(2): NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0. Fecha de publicación: Agosto, Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration s.l. : 2011, Versión (updated March 2011). Available from Beverly J. Shea, Lex M. Bouter, Joan Peterson et al. External Validation of a Measurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR). Plos One. 2007; Vol 2(12) Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes. Levels of evidence. Center for Evidence Based Medicine, Versión en inglés: Versión en español: Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med Jun 30;364(26): Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med Aug 26;363(9): Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 16

17 16. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med Feb 23;366(8): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Vemurafenib for treating locally advanced or metastatic BRAF V600 mutation-positive malignant melanoma. NICE technology appraisal guidance 269. December Morita H, Nagai R. Vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med Oct 13;365(15):1448; author reply División Evaluación Sanitaria, División Economía de la Salud, Ministerio de Salud Pública (MSP). Financiación de medicamentos de alto costo en Uruguay. Noviembre de Informe interno del MSP. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 17

18 ANEXO Tabla 3. Evaluación del riesgo de potenciales sesgos de los estudios. Referencia Chapman et al (14). Fue la secuencia de aleatorización generada adecuadamente? Fue la secuencia de aleatorización adecuadamente encubierta? Fue el conocimiento de las asignaciones adecuadamente cegado en el estudio? Fueron adecuadamente explicadas las pérdidas del seguimiento? Está el estudio libre de reporte selectivo de desenlaces? Está el estudio libre de otros sesgos? No especifica. Estudio abierto. Estudio abierto. Si Si Si Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 18