EFICACIA Y SEGURIDAD DE TRASTUZUMAB PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER GÁSTRICO IP
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- José Ramón Herrera Salas
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1 EFICACIA Y SEGURIDAD DE TRASTUZUMAB PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER GÁSTRICO IP Enero 2014
2 La siguiente evaluación se elaboró a solicitud de la Dirección General de la Salud, con el fin de decidir la incorporación de trastuzumab para el para el tratamiento de cáncer gástrico al Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Fecha de publicación: Junio Expediente de solicitud de incorporación: 2057/2012 Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a des@msp.gub.uy Autor: Nicolás González-Vacarezza División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Supervisor Científico: Alicia Alemán División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Revisor clínico Coordinación General: Lucía Delgado Ana Pérez Galán Profesora titular de la Cátedra de Oncología de la Facultad de Medicina Universidad de la República División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública. Edición del documento: Lucía M. Mussio División Evaluación Sanitaria Ministerio de Salud Pública. Derechos de autor. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación Sanitaria. Cómo citar este informe? González-Vacarezza N, Alemán A, Delgado L, Pérez Galán A. Eficacia y seguridad trastuzumab para el tratamiento de cáncer gástrico. IP , Enero Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gets), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 1
3 CONTENIDO RESUMEN... 3 ABSTRACT... 5 INTRODUCCIÓN... 7 Descripción de la tecnología... 8 OBJETIVOS... 9 Objetivo general... 9 Objetivo específico... 9 METODOLOGÍA... 9 Estrategia... 9 Tipo de estudios... 9 Población... 9 Intervención... 9 Variables de eficacia y seguridad... 9 Método de búsqueda Análisis y extracción de datos Evaluación de la calidad y niveles de evidencia RESULTADOS Revisiones sistemáticas Ensayos clínicos incluidos Resultados de eficacia Resultados de seguridad Calidad de vida EVALUACIONES ECONÓMICAS CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 2
4 RESUMEN Introducción. En Uruguay el cáncer de estómago ocupa el quinto lugar en mortalidad en hombres con 274 muertes anuales, y el sexto en mujeres con 158 muertes anuales. Al momento del diagnóstico aproximadamente 50% de los casos se presentan en estadios avanzados y por tanto con mal pronóstico. La sobrevida global en pacientes con enfermedad recurrente o metastásica tratados con el mejor tratamiento de sostén es de aproximadamente 4 meses, mientras que con quimioterapia combinada pude alcanzar los 11 meses. Las Pautas de la Cátedra de Oncología Clínica de la Universidad de la República recomiendan para cáncer gástrico diseminado (estadio IV) los siguientes planes de primera elección: i) epirrubicina, cisplatino y 5-FU (ECF); ii) docetaxel, 5-FU y cisplatino, recomendada en pacientes jóvenes con buen estado funcional dada su mayor toxicidad; iii) cisplatino y 5-FU (CDDP/5-FU). En nuestro país se encuentran disponibles los quimioterápicos mencionados anteriormente, no habiendo terapias biológicas incluidas en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM) para esta indicación. En cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica puede haber un 9,5-12% y 24-25% de tumores que presenten una sobre expresión del gen HER2 (HER2 positivos) respectivamente. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de manera específica al receptor HER2, inhibiendo la proliferación de células que tienen sobreexpresión de esta proteína. Objetivos. Evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab asociado con quimioterapia combinada como primera línea de tratamiento, para el adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica en estadío avanzado en pacientes HER2 positivo. Métodos. Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados, ensayos clínicos controlados, cuyas ramas de tratamiento difieran únicamente en la administración de trastuzumab. Resultados. El único ensayo clínico incluido en la evaluación fue el estudio ToGA, el cual es un fase III, controlado, aleatorizado y abierto, el cual evaluó la eficacia y seguridad de trastuzumab en 584 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, con metástasis, recurrente o no resecable, y HER2 positivo (ICH3+ o FISH positivo ). El tratamiento con trastuzumab adicionado a capecitabina y cisplatino produce un aumento significativo en la sobrevida global en 2,7 meses respecto quimioterapia sola. En el mismo sentido, también produce un aumento significativo en la sobrevida libre de progresión (6,7 versus 5,5 meses), tiempo hasta la progresión (7,1 versus 5,6 meses) y respuesta tumoral global (47% versus 35%). Los autores del estudio realizaron un subanálisis post-hoc que agrupó los pacientes con IHC 0 o 1+/FISH Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 3
5 positivo y IHC 2+/FISH positivo o IHC3+. El primer grupo no mostró resultados favorables para sobrevida global (HR: 1,07 IC95% [0,70-1,62]) respecto al grupo control, mientras que el segundo presentó un aumento significativo (HR: 0,65 IC95% [0,51-0,83]) con medias de 16,0 versus 11,8 meses para trastuzumab más quimioterapia y quimioterapia respectivamente. Los resultados de seguridad muestran que no existieron diferencias significativas en eventos adversos grado 3-4, con resultados de 68% para ambas ramas de tratamiento. Considerando un paciente de 60 Kg de masa corporal que recibe 8 ciclos de tratamiento con trastuzumab, la compra del medicamento para el total de ciclos tiene un costo de $U [Confidencial] (USD [Confidencial]), a lo cual debe sumarse el costo de la administración intravenosa. Discusión y conclusiones. Los resultados de eficacia y seguridad fueron obtenidos a partir de un único ensayo fase III abierto, por lo que si bien la evidencia es de buena calidad este resultado no fue verificado por otras investigaciones. El ensayo clínico ToGA evaluó la eficacia y seguridad de trastuzumab adicionado a CDDP/5-FU versus CDDP/5-FU, no habiendo evidencia disponible que lo compare respecto a ECF, el cual es el plan quimioterápico incluido en el FTM que proporciona el mayor aumento en la sobrevida global (2 meses respecto a CDDP/5-FU). Sin embargo, si se consideran los resultados para el subgrupo de pacientes IHC 2+/FISH positivo o IHC3+ tratados con trastuzumab y CDDP/5-FU, el incremento en la sobrevida pasa a ser de 4,2 meses respecto a los tratados con CDDP/5-FU. Este incremento se encuentra por encima del obtenido por la quimioterapia triple respecto a la doble, y si bien estas medidas no son comparables en forma directa, podrían estar indicando una ventaja para trastuzumab en este tipo de pacientes. Adicionalmente, según la opinión de expertos el plan CDDP/5-FU es el más frecuentemente indicado en nuestro país, lo que hace que la evidencia del estudio ToGA se ajuste de mejor forma a la práctica clínica a nivel nacional, aumentando el tiempo de sobrevida respecto al tratamiento más frecuente. Considerando que según la opinión de expertos el plan con CDDP/5-FU es el más utilizado en nuestro país, y que los pacientes IHC 2+/FISH positivo o IHC3+ tratados con trastuzumab mostraron un incremento clínicamente significativo en la sobrevida global, se recomienda realizar una evaluación económica para decidir su inclusión al FTM. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 4
6 ABSTRACT Introduction. Stomach cancer is the fifth in mortality rate in men in Uruguay, with 274 annual deaths, and number six in women with 158 annual deaths. At the time of diagnosis, approximately 50% present as cases in advanced stages, thus with poor prognosis. Global survival in patients with recurrent or metastatic disease, undergoing the best support treatment, is approximately 4 months, while in those patients on combined chemotherapy can reach up to 11 months. The clinical protocol of the Oncology Department of the University of the Republic recommends the following first line approaches for stage IV gastric cancer: i) epirubicina, cisplatin and 5-Florouracil (ECF); ii) docetaxel, 5-FU and cisplatin, recommended to young patients in good functional state due to its higher toxicity; iii) cisplatin and 5-FU (CDDP/5-FU). All chemotherapy agents mentioned above are available in Uruguay, but no biological therapies are included in the National Drug Formulary (NDF) for this disease indication. Between % and 24-25% of gastric cancer and cancer of the gastroesophageal union, respectively, present with HER2 over-expressed tumours. Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody drug that specifically binds to HER2 receptor, inhibiting proliferation of cells over-expressing this protein. Objetives. To assess the efficacy and safety of trastuzumab associated with combined chemotherapy, as a first line of treatment of advanced stage gastric cancer and cancer of the gastroesophageal junction, in HER2 positive patients. Methods. A systematic review was performed considering randomized clinical trials, and controlled clinical trials where treatment arms only differed in the use of trastuzumab. Results. The only clinical trial included in the present assessment was the ToGA study, a phase III, controlled, randomized and open study, assessing the efficacy and safety of trastuzumab in 584 patients with carcinoma of the esophagus and gastro-esophageal junction, metastatic, recurrent, and HER2 positive (ICH3+ or FISH positive). Treatment with trastuzumab in added to capecitabina and cisplatin produced a significant increase in global survival of 2.7 months, compared to chemotherapy on its own. It also produced a significant increase in progression free survival (6.7 vs. 5.5 months), in the time to progression (7.1 vs. 5.6 months) and in global tumoural response (47% versus 35%). A post-hoc analysis was also done grouping IHC 0 or 1+/FISH positive and IHC 2+/FISH positive or IHC3+ patients. The first group did not show any favourable outcome on global survival (HR: 1.07 CI95% [ ]) compared to the control group. The second group showed a significant increase (HR: 0.65 CI95% [ ]), mean 16.0 vs months of trastuzumab added to chemotherapy and chemotherapy alone, respectively. Safety results indicated no significant differences in 3-4 adverse events (68% in both treatment arms). Taking into account a 60 Kg patients receiving 8 trastuzumab treatment cycles, the total cost of the treatment would be $U [Confidencial] (USD [Confidencial]), to which the cost associated with intravenous administration should be added. Discussion and conclusions. Results show that the efficacy and safety were obtained from a sole phase III open clinical trial (high quality evidence), although results were not verified by further research. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 5
7 The ToGA clinical trial has assessed efficacy and safety of trastuzumab added to CDDP/5-FU vs. CDDP/5-FU. There is no information available to compare trastuzumab compared to ECF, the NDF accepted protocol which shows an increase in global survival of 2 months compared to CDDP/5-FU. Nevertheless, if the results of the subgroup IHC 2+/FISH positive or IHC3+ treated with trastuzumab and CDDP/5-FU are considered, the increase in survival is approximately 4.2 months compared to CDDP/5-FU alone. This result is better than the one obtained comparing the triple treatment vs. the double treatment. Although these outcomes are not directly comparable, they could suggest an advantage of trastuzumab in these patients. In addition, treatment with CDDP/5-FU is the most frequently used in Uruguay, thus, the clinical relevance of the ToGA study to clinical practice in this country. Based on the above assessment, an economic evaluation is recommended before the decision to include it in the NDF. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 6
8 INTRODUCCIÓN Los cáncer del tracto gastrointestinal superior originados en el esófago, unión gastroesofágica y estómago producen una afectación relevante de la salud a nivel mundial. En Uruguay el cáncer de estómago ocupa el quinto lugar en mortalidad en hombres con 274 muertes anuales, y el sexto en mujeres con 158 muertes anuales (1). La incidencia anual es de 20,34 y 12,21 casos cada habitantes, para hombres y mujeres respectivamente (2). Si bien la etiología de este tipo de cáncer es desconocida, fueron identificados algunos factores de riesgo como: infección por Helicobacter pylori, edad avanzada, sexo masculino, dieta pobre en frutas y vegetales, tabaquismo, entre otros ( El pronóstico de los pacientes depende del grado de avance del tumor, lográndose para los casos de cáncer distal localizado que más del 50% de los pacientes pueden ser curados. Sin embargo, al momento del diagnóstico aproximadamente 50% de los casos se presentan en estadios avanzados y por tanto con mal pronóstico (3). La sobrevida global en pacientes con enfermedad recurrente o metastásica tratados con el mejor tratamiento de sostén es de aproximadamente 4 meses, mientras que con quimioterapia combinada pude alcanzar los 11 meses (4). Existen dos grandes tipos de adenocarcinoma gástrico los cuales comprenden del 90% al 95% de los casos: intestinal o difuso. La estadificación, la cual es de importancia para establecer el tratamiento inicial, se realiza mediante la clasificación TNM, la cual considera las características del tumor primario (T), la implicancia de ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia de metástasis distante (M), siendo el estadio IV es el que presenta metástasis distante ( (3). La cirugía es el tratamiento de primera elección para estadios tempranos de la enfermedad, siendo el objetivo principal la resección completa la cual es lograda por aproximadamente un 50% de los pacientes. La resección mucosa endoscópica y la disección endoscópica submucosa son procedimientos menos invasivos que pueden ser utilizados como alternativa a la cirugía en estadios tempranos. En enfermedad avanzada o metastásica, la quimioterapia puede aportar un aumento en la sobrevida y una mejora en la calidad de vida respecto al mejor tratamiento de soporte (3). Las Pautas de la Cátedra de Oncología Clínica de la Universidad de la República recomiendan para cáncer gástrico diseminado (estadio IV) los siguientes planes de primera elección: i) epirrubicina, cisplatino y 5-FU (ECF); ii) docetaxel, 5-FU y cisplatino (DCF), recomendada en pacientes jóvenes con buen estado funcional dada su mayor toxicidad; iii) cisplatino y 5-FU (CDDP/5-FU). Además, es indicado 5-FU e irinotecan en pacientes con contraindicaciones para recibir cisplatino, y 5-FU más antraciclinas o 5-FU en monoterapia para pacientes que no pueden recibir los planes de elección (5). Según la opinión de expertos el plan más utilizado en nuestro país es CDDP/5-FU, si bien la triple quimioterapia ECF Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 7
9 presenta mejores resultados en sobrevida global (6). Esto sucede debido a que el plan con ECF es asociado a mayor toxicidad. A modo de resumen, el tratamiento quimioterápico aumenta la sobrevida global en forma significativa respecto al mejor tratamiento de soporte, y la quimioterapia combinada logra un incremento adicional en sobrevida global y en contraparte en toxicidad respecto al uso de un solo fármaco. Particularmente, los regímenes que incluyen 5-fluorouracilo, antraciclinas y cisplatino han demostrado un aumento en la sobrevida global respecto a otras terapias combinadas (6). En nuestro país están disponibles los quimioterápicos de síntesis, no habiendo terapias biológicas incluidas en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM). Descripción de la tecnología Como se mencionó anteriormente, si bien la etiología de este tipo de cáncer es desconocida se ha informado la implicancia que tiene el gen HER2-neu o HER2 (Human epidermal growth factor receptor) en el desarrollo de tumores sólidos, el cual en ocasiones puede presentar una sobreexpresión y por lo tanto un mayor número de receptores HER2 a nivel tumoral. En particular, en cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica puede haber un 9,5-12% y 24-25% de tumores HER2 positivos respectivamente. Sin embargo, no está clara la influencia que tiene el nivel de expresión de este gen y el pronóstico del paciente (3). Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de manera específica al receptor HER2, inhibiendo la proliferación de células que tienen sobreexpresión de esta proteína. Fármaco Nombre comercial Forma farmacéutica Presentación Vía de administración Laboratorio Indicaciones terapéuticas Trastuzumab Herceptin 150 mg y 440 mg Polvo liofilizado para solución inyectable. Envase de un vial con polvo. Infusión intravenosa. F. HOFFMANN LA ROCHE. Carcinoma gástrico avanzado. Nº de registro 39414, Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 8
10 OBJETIVOS Objetivo general Asesorar sobre la inclusión de trastuzumab en el FTM. Objetivo específico Evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab asociado con quimioterapia combinada como primera línea de tratamiento, para el adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica en estadio avanzado en pacientes HER2 positivo. METODOLOGÍA Estrategia Se realizó una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs), ensayos clínicos controlados (ECC) y revisiones de la Cochrane. En caso que fuera identificada una revisión sistemática de la Cochrane que cumpliera con los criterios de inclusión, la misma fue actualizada. Los criterios de inclusión se describen a continuación. Tipo de estudios ECAs y ECCs que las ramas de tratamiento difieran únicamente en la administración de trastuzumab. Población Pacientes con adenocarcinoma gástrico o de unión gastroesofágica avanzado (no resecable), recurrente o metastásico, histológicamente confirmado. Además, no tienen que haber recibido quimioterapia o radioterapia previa por su enfermedad avanzada, recurrente o metastásica. Intervención Trastuzumab administrado por infusión intravenosa con una dosis inicial de 8 mg/kg, seguido de una posología de 6 mg/kg cada 3 semanas. Variables de eficacia y seguridad Variables de eficacia Variable primaria: sobrevida global (SG) analizada por intención de tratar. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 9
11 Variables secundarias: calidad de vida, sobrevida libre de progresión (SLP), tiempo hasta la progresión (TTP) y respuesta tumoral (RT). Variables de seguridad Eventos adversos grados 3 o 4, evaluados según los criterios de la National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events o de la Organización Mundial de la Salud. Método de búsqueda Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos: "Stomach Neoplasms"[Mesh], "trastuzumab" [Supplementary Concept], y un filtro para ensayos clínicos desarrollado por Robinson et al (7). Para ver la estrategia de búsqueda completa ver Anexo. La fecha de la búsqueda fue el 23/01/2013. Fueron incluidos únicamente artículos en inglés, español, portugués, italiano y francés. Se realizó búsquedas en la Biblioteca Cochrane ( base de ensayos clínicos de la Cochrane y en Centre for Reviews and Dissemination ( Análisis y extracción de datos Cada estudio fue revisado en forma independiente por dos revisores, para determinar si cumple con los criterios de inclusión pre-establecidos. Las discordancias fueron resueltas mediante discusión entre los revisores. La extracción de los datos fue realizada por un revisor mediante la confección de un formulario el cual fue verificado por otro revisor independiente respecto a los datos originales. Las contradicciones en los datos fueron resueltas por consenso entre ambos revisores, verificando respecto a los datos originales. Los datos fueron analizados por intención de tratar. Las variables dicotómicas fueron reportadas como riesgo relativo (RR) con su respectivo intervalo de confianza de 95% (IC95%) mediante el método de Mantel-Haenszel. Se utilizó el modelo de efecto fijo para realizar el meta-análisis cuando el valor de I 2 fue 50%, y modelo de efecto variable cuando el I 2 >50%. Para variables continuas fue determinado el Hazard Ratio con el correspondiente IC95%, utilizando el método de varianza inversa. El análisis estadístico se realizó con el software RevMan 5.1.2, utilizando los criterios especificados en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Versión (disponible en: Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 10
12 Evaluación de la calidad y niveles de evidencia Para determinar el riesgo de potenciales sesgos en los ECAs se siguieron las recomendaciones de la Cochrane Collaboration Recommendations for Assessing Risk of Bias, considerando particularmente el enmascaramiento y la asignación del tratamiento (8). La calidad metodológica de las Revisiones Sistemáticas fue evaluada con la herramienta AMSTAR (9). Para la clasificación del nivel de evidencia de los estudios se utilizó la escala del Center for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford actualizado en Marzo 2011 (10). RESULTADOS Revisiones sistemáticas No fueron identificadas revisiones sistemáticas de la Cochrane que incluyeran la evaluación de trastuzumab como intervención de la revisión. Ensayos clínicos incluidos La búsqueda identificó 80 resultados, de los cuales 78 fueron eliminados por revisión de título y/o resumen. No fue incluido en la revisión un estudio fase II no controlado (11). El único ensayo clínico incluido fue el estudio ToGA (12). El estudio ToGA es un fase III, controlado, aleatorizado y abierto, el cual evaluó la eficacia y seguridad de trastuzumab en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, con metástasis, recurrente o no resecable, y HER2 positivo (ICH3+ o FISH positivo). Además, los pacientes incluidos fueron mayores de 18 años con estado funcional ECOG 0-2 (90% de los pacientes incluidos presentaron ECOG 0-1), y fueron excluidos los que habían recibido quimioterapia previa por su enfermedad metastásica, presentaban insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, angina de pecho en tratamiento, evidencia de metástasis cerebral, entre otros. Ver tabla 1 del Anexo para más detalles del diseño del estudio o ver el protocolo en Clinicaltrials.gov (NCT ). Fueron aleatorizados 594 pacientes, si bien el análisis incluyó únicamente a los que recibieron el medicamento en estudio al menos una vez (N = 584). De los pacientes efectivamente incluidos 53% fueron asiáticos, 38% caucásicos y 10% de otros orígenes étnicos. El promedio de edad fue de 59 años, el sitio del tumor primario fue estómago para el 82% y unión gastroesofágica para los restantes casos. La mayor parte de los pacientes presentaron cáncer del tipo intestinal (76%) y metástasis al momento del inicio del estudio (97%). Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 11
13 Los pacientes tratados con trastuzumab recibieron una media de 8 ciclos (rango 1-49) y un 42% recibieron una segunda línea de quimioterapia luego de la progresión de la enfermedad. En el grupo control, esta proporción fue de 45%. Resultados de eficacia El grupo tratado con trastuzumab más quimioterapia presentó un aumento significativo en la sobrevida global (13,8 meses) respecto al grupo tratado con quimioterapia solamente (11,1 meses) (HR 1 : 0,74 IC95% [0,60-0,91]), lo que resulta en un incremento de 2,7 meses. La sobrevida libre de progresión presentó resultados favorables para el grupo que recibió trastuzumab más quimioterapia (6,7 meses) respecto al grupo control (5,5 meses) (p = 0,0002). En el mismo sentido el tiempo hasta la progresión y la respuesta tumoral global fueron favorables a trastuzumab respecto al grupo control, con resultados de 7,1 versus 5,6 meses (p = 0,0003) y 47% versus 35% (p = 0,0017) respectivamente. Por otro lado, los autores del estudio realizaron análisis para distintos subgrupos de población. Un subanálisis establecido en el protocolo estratificando la población según el nivel de expresión del gen HER2 muestra una probable relación entre este parámetro y la sobrevida global. Los pacientes con IHC 2+ y 3+ parecen mostrar resultados más favorables respecto a los IHC 0 y 1+ (todos FISH positivo). Sin embargo, los pacientes incluidos en estos dos últimos grupos presentaron un número bajo, lo que limita las conclusiones para estos (61 y 70 pacientes respectivamente). Los pacientes con IHC 3+/FISH positivo tratados con trastuzumab fue el único subgrupo que mostró un aumento significativo en la sobrevida global (N = 256, HR 0,58 IC95% [0,41-0,81]) respecto al grupo control, con medias de 17,9 versus 12,3 meses respectivamente. Los individuos con IHC2+/FISH positivo presentaron resultados con una tendencia a favor de trastuzumab respecto al grupo control pero sin significancia estadística (N = 159, HR 0,75 IC95% [0,51-1,11]), lo que probablemente se deba al bajo número de pacientes en este subgrupo. Los pacientes con IHC 0-1/FISH positivo no presentaron resultados favorable para sobrevida global (N = 61 y 70). La población del estudio con IHC 3+/FISH negativo fueron 15 sujetos, por lo que no es posible extraer conclusiones al respecto. Relacionado a esto, los autores del estudio realizaron un subanálisis post-hoc que agrupó los pacientes con IHC 0 o 1+/FISH positivo y IHC 2+/FISH positivo o IHC3+. El primer grupo no mostró resultados favorables para sobrevida global (HR: 1,07 IC95% [0,70-1,62]) respecto al grupo control, mientras que el segundo presentó un aumento significativo (HR: 0,65 IC95% [0,51-0,83]) con medias de 16,0 versus 11,8 meses para trastuzumab más quimioterapia y quimioterapia respectivamente. 1 HR: hazard ratio (menor que 1 favorece a trastuzumab). IC95%: intervalo de confianza de 95%. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 12
14 En cuanto al origen étnico, el estudio reclutó 55% de pacientes de origen asiático, 33% de europeos y 9% de sudamericanos y centroamericanos. El análisis post-hoc mostró un aumento significativo de la sobrevida global para población europea y centro-sudamericana, si bien este tipo de análisis puede presentar sesgos importantes. Resultados de seguridad Los resultados de seguridad muestran que no existieron diferencias significativas en eventos adversos grado 3-4 2, con resultados de 68% para ambas ramas de tratamiento. Considerando eventos adversos grado 3-4 por tipo, los pacientes tratados con trastuzumab presentaron una mayor frecuencia respecto al grupo control para los siguientes eventos: diarrea (9% vs 4%), fatiga (4% vs 2%), astenia (5% vs 3%) e hipopotasemia (4% vs 2%). Para el total de eventos adversos se verificó un aumento para: estomatitis (24% vs 15%), trombocitopenia (16% vs 11%), disminución del peso (23% vs 14%), inflamación de la mucosa (13% vs 6%) e hipopotasemia (7% vs 4%). No hubo diferencias entre las ramas de tratamiento en eventos adversos que determinaron modificaciones de la dosis o abandono de tratamiento. Las muertes relacionadas al tratamiento fue de 3% (10 casos) en el grupo trastuzumab y 1% para el grupo control (3 muertes). Las reacciones al momento de la infusión de trastuzumab grado 3 tuvieron una frecuencia de 6%, de las cuales ninguna culminó en muerte. Calidad de vida El estudio no reportó resultados de calidad de vida. EVALUACIONES ECONÓMICAS Trastuzumab for the treatment of HER2- positive metastatic gastric cancer. National Institute for Health and Clinical Excellence, Reino Unido. NICE technology appraisal guidance 208. Noviembre 2010 (13). La evaluación recomienda el uso de trastuzumab en combinación con cisplatino y capecitabina o 5- fluorouracilo, para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico o de unión gastroesofágica metastásico con HER2 positivo, en pacientes que no haya recibido tratamiento previo por su enfermedad metastásica y sean IHC 3+. Además, informa que el cociente costo-efectividad incremental o la costo- 2 Eventos adversos grados 3-4 según criterios del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 3.0 y según ICH guidelines. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 13
15 efectividad para este grupo resulta está entre por QALY 3 (equivalente a USD ). Si bien tiene un valor de costo-efectividad por encima del normalmente aceptado por el Reino Unido, consideraron favorable que se trata de un medicamento que aporta un nuevo mecanismo de acción respecto a los existentes, y que se trata de pacientes con poca expectativa de vida. Sin embargo, respecto a la evidencia clínica menciona que en el Reino Unido el tratamiento más frecuente es el plan con triple fármaco (antraciclina, agente con platino, 5-fluoropirimidina), mientras que el estudio compara respecto a un plan de dos fármacos (agente con platino, 5-fluoropirimidina). Esto hace que el comparador no sea válido respecto a la práctica clínica en Reino Unido. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS Según lo informado en la información de prescripción del medicamento y el Protocolo del estudio ToGA, trastuzumab se administra I/V en ciclos de 3 semanas, con una dosis de 8 mg/kg en el primer ciclo y de 6 mg/kg en los ciclos restantes. En el ensayo clínico ToGA los pacientes recibieron una media de 8 ciclos de trastuzumab, con un rango de 1 a 49. Según informa el Fondo Nacional de Recursos, el precio sin impuestos de compra de HERCEPTIN 440 es de $U [Confidencial]. Respecto a la presentación de HERCEPTIN 150, el Laboratorio informa que el precio sin impuestos es de $U [Confidencial]. Si consideramos un paciente de 60 Kg de masa corporal que recibe 8 ciclos de tratamiento con trastuzumab, el costo considerando únicamente la compra del medicamento es de $U [Confidencial] (USD [Confidencial]) 5. Si se calcula este mismo valor para el rango informado en el estudio ToGA de 1 y 49 ciclos, el costo del tratamiento podría oscilar entre $U [Confidencial] (USD [Confidencial]) y $U [Confidencial] (USD [Confidencial]) respectivamente. Estos cálculos consideran el consumo de una presentación de HERCEPTIN 440 por ciclo. No incluyen el costo de la administración I/V, la cual tiene una duración de infusión de 30 a 90 minutos. DISCUSIÓN Los resultados de eficacia y seguridad fueron obtenidos a partir de un único ensayo fase III abierto, por lo que si bien la evidencia es de buena calidad este resultado no fue verificado por otras investigaciones. El tratamiento con trastuzumab adicionado a capecitabina y cisplatino produce un aumento significativo en la sobrevida global en 2,7 meses respecto quimioterapia sola. En el mismo sentido, 3 QALY: años de vida ajustados por calidad. 4 USD: dólares americanos, USD 1,6 = 1. 5 $U: pesos uruguayos, $U = USD 1. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 14
16 también produce un aumento significativo en la sobrevida libre de progresión, tiempo hasta la progresión y respuesta tumoral global. En cuanto a seguridad los eventos adversos son los conocidos para éste fármaco, sin resultados inesperados y comparables a los tratamientos actualmente disponibles. Por otra parte la sobrevida global presentó un aumento significativo y superior a la población general del estudio, en los pacientes IHC 2+/FISH positivo o IHC3+ tratados con trastuzumab adicionado a CDDP/5-FU respecto al grupo tratado con CDDP/5-FU (4,2 meses), no habiendo diferencias significativas en esta variable para los pacientes con IHC 0 o 1+/FISH positivo respecto al grupo control. Estos resultados delimitan la población que podría beneficiarse del tratamiento con trastuzumab. Por otro lado, las Pautas de la Cátedra de Oncología Clínica de la Universidad de la República recomiendan para cáncer gástrico diseminado (estadio IV) los siguientes planes de primera elección: i) ECF; ii) DCF (recomendada en pacientes jóvenes con buen estado funcional dada su mayor toxicidad); iii) CDDP/5-FU (5). El ensayo clínico ToGA evaluó la eficacia y seguridad de trastuzumab adicionado a CDDP/5-FU versus CDDP/5-FU, no habiendo evidencia disponible que lo compare respecto a ECF, el cual es el plan quimioterápico que proporciona un mayor aumento en la sobrevida global. Una revisión de la Cochrane comparó la eficacia de ECF (formalmente 5-FU/cisplatino/antraciclina, epirrubicina es una antraciclina) versus CDDP/5-FU. La revisión concluye que la triple quimioterapia incrementa significativamente la sobrevida global respecto a la quimioterapia doble en aproximadamente 2 meses (HR 0,77 IC95% [0,62-0,95]) (6). El incremento en la sobrevida global que resulta de esta comparación es similar al informado por el estudio ToGA (adición de trastuzumab a la doble quimioterapia, 2,7 meses). Si bien no es válido comparar directamente estos tiempos de incremento en la sobrevida global, no es posible conocer si trastuzumab incrementa el tiempo de sobrevida respecto al plan ECF. Dado que no hay disponible un ensayo clínico diseñado para contestar esta pregunta, sería necesario realizar una comparación indirecta (o network meta-analysis). Sin embargo, el Grupo Revisor del NICE consideró que dada la diferencia de las poblaciones entre los ensayos los resultados de esta comparación no serían confiables (13), por lo que no fue realizada en esta evaluación. Por tanto, existe una falta de evidencia que no permite conocer si trastuzumab aporta un aumento en la sobrevida global respecto a uno de los posibles tratamientos de primera elección que presenta los mejores resultados en sobrevida global, y que se encuentra incluido en el FTM. Por otro lado, según la opinión de expertos, el plan CDDP/5-FU es el más indicado en nuestro país. Esto hace que la evidencia del estudio ToGA se ajuste de mejor forma a la práctica clínica a nivel nacional, aumentando el tiempo de sobrevida respecto al tratamiento más frecuente. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 15
17 Si se considera los resultados para el subgrupo de pacientes IHC 2+/FISH positivo o IHC3+ tratados con trastuzumab y CDDP/5-FU, el incremento en la sobrevida pasa a ser de 4,2 meses respecto a la quimioterapia doble sola. Este incremento se encuentra por encima del obtenido por la quimioterapia triple respecto a la doble, y si bien estas medidas no son comparables en forma directa, podrían estar indicando una ventaja para trastuzumab en este tipo de pacientes. Sin embargo, esto debería ser demostrado en un ensayo clínico diseñado para contestar esta pregunta. Por último, trastuzumab actúa en un blanco de acción diferente a los otros quimioterápicos incluidos en el FTM para esta indicación, lo que puede constituir un aporte en la terapéutica de éstos pacientes. CONCLUSIONES Considerando que según la opinión de expertos el plan con CDDP/5-FU es el más utilizado en nuestro país, y que los pacientes IHC 2+/FISH positivo o IHC3+ tratados con trastuzumab mostraron un incremento clínicamente significativo en la sobrevida global, se recomienda realizar una evaluación económica para decidir su inclusión al FTM. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 16
18 Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis psoriásica. BIBLIOGRAFÍA 1. (CHLCC)., Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. Registro Nacional de Cáncer. Mortalidad por cáncer en Uruguay Disponible en: 2. (CHLCC), Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. Registro Nacional de Cáncer. Incidencia del Cáncer en Uruguay. Periodo Disponible en: 3. Oncology., National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in. Gastric Cancer. Version Disponible en: 4. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, Kleber G, Grothey A, Haerting J, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev Mar 17;(3):CD Cátedra de Oncología Clínica. Servicio de Oncología Clínica. Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Pautas de oncología médica para el diagnóstico, tratamiento sistémico y seguimiento. Diciembre Disponible en: 6. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev Mar 17;(3):CD doi: / CD pub3. 7. Robinson KA, Dickersin K. Development of a highly sensitive search strategy for the retrieval of reports of controlled trials using PubMed. Int J Epidemiol Feb;31(1): Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration s.l. : 2011, Versión (updated March 2011). Available from 9. Beverly J. Shea, Lex M. Bouter, Joan Peterson et al. External Validation of a Measurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR). Plos One. 2007; Vol 2(12) Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes. Levels of evidence. Center for Evidence Based Medicine, Versión en inglés: Versión en español: Grávalos C, Gómez-Martín C, Rivera F, Alés I, Queralt B, Márquez A, et al. Phase II study of trastuzumab and cisplatin as first-line therapy in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. Clin Transl Oncol Mar;13(3): Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet Aug 28;376(9742): Excellence., National Institute for Health and Clinical. Trastuzumab for the treatment of HER2- positive metastatic gastric cancer. NICE technology appraisal guidance 208. November Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay 17
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