Bases farmacológicas de la quimioterapia del Cáncer

Transcripción

1 Bases farmacológicas de la quimioterapia del Cáncer Dr. Víctor V Caire V.

2

3 Ciclo celular

4 Etapa G1: La letra G se deriva de "gap" gap" ("intervalo ); en esta etapa se llevan a cabo funciones no reproductivas como: crecimiento celular, producción n de lípidos l y proteínas, aumento en el número n de organelos, los centríolos se separan y empiezan a duplicarse.

5 Etapa S: Es la etapa de síntesis, s caracterizada por la duplicación n del DNA, la producción n de proteínas asociadas con el DNA y con la estructura de los cromosomas, aparecen los cromosomas los cuales son dobles y fibrilares.

6 Etapa G2: En esta etapa ocurren los preparativos finales previos a la división n nuclear y citoplásmica; los cromosomas se ven dobles y se empiezan a condensar, los centríolos terminan su duplicación n y se dirigen hacia polos opuestos, empieza a desaparecer la membrana nuclear

7 Etapa de mitosis: Esta es la cuarta etapa del ciclo celular y también n se conoce con el nombre de cariocinesis.. En esta etapa se arma la estructura necesaria para distribuir, de manera equitativa, a los cromosomas entre las células c hijas y termina con la formación n de dos núcleos n hijos idénticos. Durante la mitosis se divide el núcleo n celular; la división n del citoplasma, para formar dos células c hijas, es un evento aparte

8 Control

9 El "reloj", formado por un conjunto de proteínas nucleares que interaccionan entre sí, s, integra los mensajes provenientes de las cascadas estimuladoras e inhibidoras y, Si prevalece la cascada estimuladora, pone en marcha el programa de división n celular

10 Los dos " engranajes " moleculares de este reloj son las ciclinas las quinasas (las CDK)

11 Ciclinas: : proteínas sintetizadas continuamente durante la interfase y degradadas súbitamente s por enzimas al final de cada mitosis. CDK: iniciales del inglés s para cyclin - dependent - kinases., que se traducen como quinasas dependientes de ciclinas

12 La progresión n del ciclo depende en gran medida de que se alcancen niveles elevados de ciclinas,a saber en la siguiente secuencia: Ciclina D Ciclina E Ciclina A Ciclina B

13 Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo D se unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera" el freno que impedía a la progresión n hacia la G1 tardía y, por lo tanto, el pase a la fase S

14 Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1 momento en el cual la célula decide si debe o no avanzar en la prosecución n del ciclo.

15 Las quinasas activas (CDK activas) transfieren fosfatos del ATP a la proteína prb (el "freno" del ciclo celular) Si la prb no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras proteínas claves para la prosecución n del ciclo: los factores de transcripción, en otras palabras, mantiene la llave en "apagado". Cuando el complejo ciclina-quinasa añade ade suficientes fosfatos a la prb, la misma libera los factores de transcripción que actúan an sobre los genes

16

17 Represión n del Ciclo Por otra parte, diversas proteínas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores. Las proteínas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D e impiden que el ciclo progrese de G1 a S. Otro inhibidor de CDK, la proteína p21 actúa a a lo largo de todo el ciclo celular

18 Puntos de restricción n del Ciclo En el ciclo celular, existen puntos de restricción n que impiden la continuación n del ciclo cuando la célula c no ha alcanzando el tamaño o adecuado, carece de nutrientes, tiene lesiones en el ADN o recibe señales químicas externas. Los puntos de restricción n son:

19 Punto de restricción R: Es el punto de control más importante y ocurre en la fase G1. En este, la célula comprueba que ha producido la masa necesaria para seguir adelante y comenzar la síntesis de DNA. Así mismo, comprueba la presencia de nutrientes, factores que inducen el crecimiento y la temperatura. Punto de restricción G2-M: Ocurre al final de la fase G2 y es donde la célula debe comprobar que ha duplicado la masa de modo que puede dar lugar a dos células hijas y que ha completado una sola vez la replicación del DNA. Punto de restricción M: Ocurre en la etapa de mitosis y solo permite continuar con la división celular si todos los cromosomas están alineados sobre el huso acromático.

20 Carcinogénesis nesis AGENTE GENOTÓXICO DAÑO ESPONTÁNEO REPLICACIÓN DE ERRORES DNA dañado MUTACIONES REPARACIÓN PARO DEL CICLO CELULAR CÁNCER CÉLULA SANA APOPTOSIS

21 Terapéutica en el paciente Hormonoterapia Quimioterapia Inmunoterapia oncológico Dirigida a nuevos blancos moleculares Prevención n y tratamiento de complicaciones Analgesia y confort

22 Quimioterapia Fármacos cuya acción n es CITOLÍTICA TICA,, lo que implica un efecto terapéutico (lisis de células c tumorales) asociado a efectos tóxicos t sobre el tejido sano. Margen Terapéutico estrecho o ausente Fármacos cuya actividad depende de la cinética tumoral. Es decir, son activos sobre el Ciclo Celular, especialmente en aquellas células c que se reproducen más m s rápido. r

23 Principios de Quimioterapia Principio de Skipper: Una concentración determinada, aplicada por un tiempo determinado, eliminará una fracción n constante de la población n celular, independiente del número de células. c lulas. Si 1 gramo de tumor tiene 10 9 células: , un tratamiento que elimine el 99,99% deja el 0,01%; o sea 100 células tumorales para reproducirse

24 FÁRMACOS que actúan an sobre el Ciclo Celular 1. Alteran el DNA 2. Antimetabolitos 3. Inhiben la Mitosis

25 Toxicidad general - Mielotoxicidad - infecciones por oportunistas - Mala cicatrización n de heridas - Retraso crecimiento en niños - Esterilidad - Teratogenicidad - Alopecia - Mutagenicidad y carcinogenicidad - Alteraciones gastrointestinales

26 Desarrollo de Resistencia - Modificación n de las características de la proteína diana - Aumento del proceso de inactivación farmacológica - Disminución n de los mecanismos de penetración n del fármaco - Incremento de los mecanismos de salida o expulsión - Aumento en la velocidad de reparación n del DNA alterado - Resistencia múltiple m a varios fármacos: f expresión excesiva de una bomba de salida general de fármacos f (glucoproteína P)

27 Fármacos Antineoplásicos

28 Alquilantes Forman enlaces covalentes con grupos nucleofílicos licos del DNA, impidiendo su replicación. - Provocan importante mielosupresión y alteraciones gastrointestinales; el uso prolongado puede deprimir la gametogénesis nesis,, sobre todo en hombres. Son teratogénicos en el primer trimestre de embarazo.

29 Acción n sobre el DNA

30 Alquilantes Mostazas nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida e ifosfamida, estramustina, melfalán Nitrosoureas: Carmustina y lomustina

31 Antibióticos ticos Producen rotura del DNA por generación n de radicales libres o por su acción n sobre la topoisomerasa II. Actinomicina D Antraciclinas: Doxorrubicina y daunorrubicina Bleomicina

32 Antimetabolitos Interfieren con la biodisponibilidad normal de los precursores de los nucleótidos de purina o pirimidina. Son específicos de la fase S del ciclo celular.

33 Antimetabolitos Fluorouracilo - Se convierte en un nucleótido anormal (5- FdUMP), que interactúa a con la timidilato sintetasa,, originando depleción n de d-tmp, d necesario para la síntesis s de DNA y el crecimiento celular.

34 Antimetabolitos Metotrexato - Inhibe la dihidrofolato reductasa.

35 Antimetabolitos Arabinósido de citosina (citarabina o Ara-C) - Análogo natural de la 2 -desoxicitidina2 que se transforma intracelularmente en ara-ctp, el cual inhibe competitivamente la DNA- polimerasa e inhibe la elongación n de DNA.

36 Antimetabolitos Mercaptopurina - Análogo de la hipoxantina que se convierte en el nucleótido fraudulentot-imp, que: 1) inhibe la síntesis s "de novo" de purinas, 2) inhibe la síntesis s de AMP y XMP, y 3) puede incorporarse al RNA y DNA.

37 Otros fármacos f de acción n sobre DNA Etopósido y Tenipósido - Inhiben la topoisomerasa II impidiendo de forma irreversible la ruptura de la doble cadena de DNA, deteniéndose ndose el ciclo celular en el final de la fase S-G2. S

38 Cisplatino - Agente que actúa a como un agente alquilante bifuncional,, inhibiendo la síntesis de DNA y RNA.

39 Otros fármacos f de acción n sobre DNA L-Asparraginasa - Preparado de la enzima que hidroliza la asparragina,, por lo que se priva a las células c tumorales de este nutriente que ellas no pueden sintetizar y que necesario para la síntesis de proteínas.

40

41 Acción n sobre la Mitosis

42 Inhibidores de los Microtúbulos Taxanos: paclitaxel (taxol) - Se unen a la tubulina favoreciendo la polimerización n en microtúbulos estables pero poco funcionales, deteniéndose ndose la división n celular.

43 Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina - Se unen a la tubulina y bloquean su capacidad de polimerizarse en microtúbulos bulos,, por lo que se detiene la división n celular.

44 En síntesis: s

45 Otros mecanismos Antineoplásicos

46 Corticoides suprarrenales: P Prednisona - Inhibe la proliferación leucocitaria,, por lo que se usan para tratar leucemias y linfomas. Antiestrógenos: Tamoxifeno - Suprime los efectos promotores del crecimiento de los estrógenos. Se utiliza para el tratamiento del cáncer c de mama estrógeno geno-dependiente.

47 Estrógenos: etinilestradiol y dietilestilbestrol - Se utilizan para el tratamiento del cáncer c de próstata por su capacidad para inhibir el crecimiento del tejido prostático. tico. Flutamida - Antiandrógeno que se usa para el tratamiento del cáncer c de próstata.

48 Leuprolida y goserelina - Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas, por lo que inhiben la LH y la FSH y, subsecuentemente, la síntesis s de andrógenos y estrógenos.

49 Situación n actual y futura

50 Antiguos Nuevos ADN, ARN Enzimas Microtúbulos Membranas Oncogenes Receptores Transducción Angiogénesis nesis... Pobre selectividad Elevada toxicidad Efecto Napalm Alta selectividad Baja toxicidad Efecto ganzúa

51 Blanco: Proteína de un gen de fusión La translocación típica de la LMC da origen a un gen de fusión: bcr/abl abl. Se expresa una proteína con actividad de tirosina-quinasa (TK). La inserción n experimental del gen en ratones es suficiente para causar la enfermedad LMC. Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía v a oral (imatinib( imatinib) ) compite con el sustrato (ATP) y exhibe importante efecto anti- leucémico, con moderada toxicidad.

52 Blancos: Factores de crecimiento Niveles de intervención n terapéutica Receptor -Anticuerpos anti-receptor Trastuzumab (Herceptin) Cetuximab C-225 Panitumomab (Vectibix) Ligando - Monoclonal anti-vegf Bevacizumab (Avastin) Tirosina-quinasa -Inhibidores de la enzima: ZD-1839 OSI-774 Gefitinib ZD Erlotinib OSI

53 Anticuerpos monoclonales anti-receptor Trastuzumab + paclitaxel (FDA) % R como agente único- enf metastásica sica Mejor en combinación n con quimioterapia Infusión n semanal, pero vida media d Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% Costo Selección n de pacientes - test test en el tejido detecta el blanco molecular (receptor) 27 días*, 27% antrac** tumoral, * Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965 ** Hudis C. N Engl J Med Med 2007; 357: 39.

54 Blanco : Angiogénesis nesis Fármacos Angiotóxicos * Citotóxicos convencionales TNP 470 Combretastatina A 4 Fármacos Angio-regulatorios * Anticuerpos anti-receptor a VEGF Endostatina Angiostatina

55 Blanco : Angiogénesis nesis Talidomida Activa por vía v a oral De bajo costo Efectos sobre TNF, IL-6 Metabolito(s) activo(s) ) sin identificar Neurotoxicidad, rash,, fiebre, constipación, n, somnolencia Teratogénesis

56 Blanco : Metaloproteinasas Variedad de colagenasas, gelatinasas En la matriz extracelular Rol en invasión n y metástasis Rol en angiogénesis nesis? Inhibidores activos por vía v a oral: Marimastat Prinomastat BMS Toxicidad condro-articular, tenosinovitis

57 Blanco : Apoptosis La degradación enzimática de las proteínas es un punto crítico en la vida celular. Su ordenada degradación n es fundamental para, por ejemplo, el desarrollo de las mitosis o el control de la apoptosis. El sistema ubiquitina - proteasoma,, distribuido por el citoplasma y el núcleo, n es responsable de la eliminación n del 80% de las proteínas celulares

58 Blanco : Apoptosis Oligo-nucle nucleótido anti-sentido : Secuencia complementaria al ARNm cuyo mensaje se desea bloquear. Oligomersen (G 3139): anti-sentido de bcl-2 antagoniza mecanismo anti-apopt apoptóticotico de bcl-2 antagoniza efecto promotor de multi-resistencia requiere infusión n intravenosa estudiado como monodroga o con quimioterapia producto en estudios de fase II y III

59 Survivina: una proteína bifuncional, perteneciente a la familia IAP (inhibidores de la apoptosis), que frena la apoptosis y controla la división n celular. Niveles altos de survivina se encuentran en muchos tumores epiteliales y hematológicos Se ensayan inhibidores de Survivina

60 Terapias contra Nuevos Blancos Moleculares Lo positivo Cambio del paradigma destructivo Blancos molecularmente definidos Terapia selectiva, de menor toxicidad Más s no es mejor : Dosis óptima vs. Dosis máximam Nuevos blancos, nuevas toxicidades, nuevas precauciones. Perspectiva racional

61 Futuro: El mito de Casandra? Casandra,, hija del rey de Troya, Príamo, hace uso de su saber y profesía,, pero los troyanos la desestiman.

62