Cáncer de pulmón. Tratamiento quimioterápico y radioterápico

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1 48 Cáncer de pulmón. Tratamiento quimioterápico y radioterápico J.J. Reina Zoilo, A. Rodríguez Jiménez, D. Vicente Baz INTRODUCCIÓN A pesar de los esfuerzos por disminuir la incidencia del tabaquismo, según los datos del año 2002 el cáncer de pulmón continua siendo la causa de mayor mortalidad por cáncer en Andalucía (3134 muertes, 20,2% del total) y España (18642 muertes, 19,1% del total). El carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) constituye la mayoría de tumores pulmonares con el 75-80% del total, mientras que al cáncer microcítico de pulmón (CMP) corresponderían el 20-25% restante. En nuestro capítulo utilizaremos el estadiaje TNM en CNMP y la división enfermedad limitada/extensa en CMP comentados en el capítulo 45. El tratamiento del cáncer de pulmón ha sido, en cierta medida, frustrante para oncólogos médicos y radioterápicos. Sin embargo, en los últimos años han aparecido algunas novedades que pueden mejorar las expectativas de nuestros pacientes. Veremos como la utilización de quimioterapia y/o radioterapia, antes ó después de la cirugía, podría mejorar el pronóstico de los pacientes con CNMP y CMP en fases iniciales. Asimismo veremos cuales son las indicaciones y combinaciones de quimioterapia más útiles en el CNMP y CMP avanzados. Para cada una de las recomendaciones de tratamiento adjudicaremos un nivel de evidencia (NE) ajustado a oncología y desarrollado por el National Cancer Institute de EE. UU. Este NE se gradúa según la calidad de diseño del estudio y la fuerza del objetivo que se detallan en la Tabla I. TRATAMIENTO POSTQUIRÚRGICO (ADYUVANTE) DEL CNMP EN ESTADIOS I, II Y IIIA La cirugía es el único tratamiento con posibilidades reales de supervivencia a largo plazo en el CNMP en estadios iniciales. Sin embargo la resección completa no asegura la curación, que varía en función del estadio: a los 5 años habrán fallecido por su cáncer de pulmón desde un 33% de pacientes con CNMP resecado en estadio IA hasta un 77% de los que se intervienen en estadio IIIA. Tras la cirugía, la recurrencia metastásica es más frecuente que la local que sólo ocurre en un 10% de casos, aunque este porcentaje es mayor en los carcinomas epidermoides. Más del 80% de las recaídas se producen en los 2 primeros años tras la cirugía. El objetivo del tratamiento adyuvante sería la utilización de quimioterapia y/o radioterapia para eliminar los focos micrometastásicos (indetectables por los métodos actuales de diagnóstico), responsables de la recidiva tumoral. Tratamiento adyuvante con radioterapia Los resultados de la radioterapia postoperatoria (RTPO) en CNMP han sido contradictorios, exis- 555

2 556 J.L. Reina Zoilo, A. Rodríguez Jiménez, D. Vicente Baz Tabla I. Niveles de evidencia en oncología, según el National Cancer Institute (NCI). Diseño del estudio 1. Ensayo clínico controlado randomizado i. Ciego ii. No ciego 2. Ensayo clínico controlado no randomizado 3. Serie de casos i. Serie de casos consecutiva poblacional ii. Serie de casos consecutiva no poblacional iii. Serie de casos no consecutiva Objetivo A. Mortalidad total ó supervivencia global en un tiempo definido B. Mortalidad específica por causa C. Calidad de vida adecuadamente recogida D. Objetivos subrogados i. Intervalo libre de enfermedad ii. Intervalo libre de progresión iii. Respuesta tumoral Ejemplo: Un ensayo clínico randomizado no cegado que estudie las diferencias en supervivencia sería un estudio 1iiA, mientras que un estudio fase II que midiera las respuestas tumorales sería un estudio 3iDiii tiendo estudios que han demostrado su utilidad, mientras otros no encontraban beneficio. En 1998 se publicó un metanálisis con un total de 2128 pacientes 1 ; en él se observa que la radioterapia tras la cirugía del CNMP no sólo no era beneficiosa sino que aumentaba en un 21% el riesgo relativo de muerte, siendo especialmente deletérea en los estadios I y II. Hay que tener en cuenta que en muchos de los estudios se utilizaban equipos de radioterapia obsoletos, dosis de radiación inadecuadas y tenían una excesiva toxicidad por tratamiento no adecuado. De cualquier forma, la radioterapia adyuvante en el CNMP no debe ser utilizada en ningún estadio [NE 1iiA]. Tampoco hay datos que apoyen la utilización de quimioterapia + radioterapia asociadas tras la cirugía. La única indicación actual de la radioterapia tras la cirugía, sería la afectación de los márgenes quirúrgicos no subsidiaria de nueva reintervención. Tratamiento adyuvante con quimioterapia Tradicionalmente, los ensayos clínicos han fracasado en el intento de demostrar beneficio de la quimioterapia adyuvante en el CNMP. Incluso en la mayoría de estudios realizados con la nueva generación de combinaciones de quimioterapia (Tabla II) no se encontró beneficio. Como parte de un metanálisis publicado en , se analizó la utilidad de la quimioterapia adyuvante en 1394 pacientes reclutados en 8 ensayos clínicos. Se encontró una mejoría no significativa del riesgo relativo de muerte del 13% (p: 0.08) en el grupo que recibió quimioterapia adyuvante, que correspondería a una diferencia absoluta del 5% en supervivencia a los 5 años. Dada la tendencia a la mejoría de la supervivencia con quimioterapia, desde la aparición de este metanálisis han aparecido 5 grandes ensayos clínicos controlados 3 que han valorado la utilidad del tratamiento postoperatorio con quimioterapia (Tabla III). En el estudio italiano ALPI se randomizaron 1209 pacientes con CNMP estadios I, II y IIIA completamente resecados, a realizar seguimiento versus 3 ciclos de quimioterapia adyuvante con el esquema mitomicina + vindesina + cisplatino. No se encontraron diferencias en supervivencia entre ambos grupos (p: 0.59), aunque hay que tener en cuenta que esta combinación está actualmente en desuso y además se permitió administrar radioterapia según el esquema de cada centro. Un 2º estudio realizado por el grupo IALT, randomizaba a los pacientes a observación contra 3-4 ciclos de quimioterapia postoperatoria que contenía cisplatino. El protocolo permitía a cada centro decidir la droga que se asociaba al cisplatino, los estadios susceptibles de tratamiento y la asociación ó no a radioterapia. Se reclutaron 1867 pacientes, y tras una mediana de seguimiento de 56 meses la supervivencia a los 5 años fue significativamente mayor en el grupo con quimioterapia: 44,5 vs 40,4% (p: 0.03). En 3er lugar, el estudio británico BLT no encontró diferencias (p: 0.98) en la supervivencia al randomizar 381 pacientes a recibir quimioterapia pre ó postoperatoria contra cirugía sola. Este

3 Cáncer de pulmón. Tratamiento quimioterápico y radioterápico 557 Tabla II. Regímenes de quimioterapia más frecuentes en cáncer de pulmón. Régimen Fármacos Dosis y administración Intervalo PV Cisplatino 100 mg/m2, día 1 4 semanas Vinorelbina 25 mg/m2, días 1, 8 y 15 PG Cisplatino 100 mg/m2, día 1 4 semanas Gencitabina 1000 mg2/m, días 1, 8 y 15 CT Carboplatino ABC b 6, día 1 3 semanas Paclitaxel 225 mg/m2, día 1 DP Cisplatino 75 mg/m2, día 1 3 semanas Docetaxel 75 mg/m2, día 1 PT Cisplatino 75 mg/m2, día 2 3 semanas Paclitaxel 135 mg/m2, día 1 EP a Cisplatino 80 mg/m2, día 1 3 semanas Etopósido 100 mg/m2, días 1, 2 y 3 PI a Cisplatino 60 mg/m2, día 1 4 semanas Irinotecán 60 mg/m2, días 1, 8 y 15 CAV ac Ciclofosfamida 1000 mg/m2, día 1 3 semanas Adriamicina 40 mg/m2, día 1 Vincristina 1 mg/m2, día 1 Monoterapia Docetaxel c 75 mg/m2, día 1 3 semanas Vinorelbina d 30 mg/m2, días 1 y 8 3 semanas Gencitabina d 1000 mg/m2, días 1, 8 y 15 4 semanas Topotecan ac 1,5 mg/m2, días 1 a 5 3 semanas a Regímenes en cáncer microcítico de pulmón, b ABC: Área bajo curva calculada según la fórmula de Calvert, c Regímenes en 2ª línea, d Regímenes habituales en pacientes con bajo estado funcional (ECOG 2) ó ancianos estudio tiene escasa potencia estadística por su número de pacientes y permitía tratamiento preoperatorio. El 4º estudio sería el canadiense del grupo NCIC presentado en forma de abstract en Se randomizaron 840 pacientes con CNMP en estadios IB, II y IIIA completamente resecados a realizar seguimiento vs. 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino + vinorelbina. La supervivencia a 5 años favoreció significativamente al grupo que recibió tratamiento (51%) respecto al de seguimiento (43%). Finalmente, el grupo norteamericano CALGB también presentó su estudio en forma de abstract en Randomizó a 344 pacientes exclusivamente con estadio patológico IB (T2N0) a recibir 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino + paclitaxel ó sólo seguimiento. La supervivencia a 4 años fue significativamente superior (p: 0.028) en el grupo con quimioterapia: 71 vs 59%. Como resultado de la incorporación de estos nuevos estudios, un nuevo metanálisis publicado en encuentra una disminución estadísticamente significativa del 11% en el riesgo relativo de muerte para los pacientes que reciben quimioterapia adyuvante con cisplatino. Por lo tanto, los datos de los estudios más recientes parecen mostrar una mejoría de la supervivencia en los pacientes con CNMP completamente resecado cuando se añade quimioterapia con cisplatino tras la cirugía [NE 1iiA]. Este beneficio se consigue con una buena tolerancia: las toxicidades grado 3-4 por la quimioterapia varían entre el 28-73% en los diferentes estudios y el total de muertes tóxicas no llega al 0,1%. Para adecuarse a las condiciones de los ensayos, este tratamiento

4 558 J.L. Reina Zoilo, A. Rodríguez Jiménez, D. Vicente Baz Tabla III. Ensayos clínicos controlados de reciente aparición sobre quimioterapia adyuvante en CNMP 3. Estadio (%) % SG a a Estudio/año I II II n 5 años RR b (IC 95%) P ALPI ( ) NS IALT ( ) 0.02 BLT (1 año) 1.02 ( ) NS CALGB (4 años) 0.62 ( ) NCIC ( ) a Supervivencia global (beneficio absoluto del grupo con quimioterapia), b Riesgo relativo (Intervalo de confianza al 95%) debe ser reservado a pacientes con buen estado general, sin enfermedades subyacentes y debe aplicarse en los 2 meses posteriores a la cirugía. TRATAMIENTO DEL CNMP EN ESTADIO IIIA El tratamiento de los pacientes con CNMP con afectación ganglionar mediastínica homolateral (estadio IIIAN2) es aún incierto. La cirugía sola únicamente consigue supervivencias a 5 años del 10 al 40%, en función de si la afectación mediastínica es microscópica ó masiva. Quimioterapia preoperatoria En 1994 aparecieron 2 ensayos clínicos con 60 pacientes, uno de ellos español 5, que mostraron como la quimioterapia preoperatoria ó neoadyuvante mejoraba la supervivencia tras la cirugía de los pacientes con CNMP estadio IIIAN2. Sin embargo, en 2002 apareció un ensayo clínico francés 6 con 355 pacientes, que incluyó pacientes en estadios IB, II y IIIA. Se randomizaron a 2 ciclos de quimioterapia preoperatoria seguido de cirugía y otros 2 ciclos postoperatorios, contra cirugía sola. La mediana de supervivencia favoreció al grupo con quimioterapia (37 vs. 26 meses) aunque no alcanzó la significación (p: 0.15). Curiosamente, en el análisis por subgrupos, la supervivencia sí fue significativa en los estadios más precoces (estadios IB y II) y no en los que tenían afectación ganglionar mediastínica. Los ensayos clínicos fase II con las nuevas combinaciones de quimioterapia (Tabla II) son prometedores, aunque habrá que esperar a estudios en que estos regímenes sean comparados con la cirugía. Quimioterapia + radioterapia preoperatorias La asociación de radioterapia a la quimioterapia de inducción en el CNMP estadio IIIA ha sido valorada en varios estudios recientes. Un ensayo alemán de , mostraba que la quimioterapia asociada a la radioterapia no mejoraba la supervivencia obtenida con la quimioterapia preoperatoria sola y sí incrementaba el riesgo de toxicidad grave, especialmente esofagitis [NE 1iiA]. Por otra parte, diversos estudios están cuestionando la necesidad de cirugía en los pacientes con CNMP estadio IIIA. Un estudio norteamericano comunicado en el año comparó, en pacientes IIIA, la quimioterapia con cisplatino + etopósido asociada a 45 Gy de radioterapia y seguida de cirugía contra el mismo esquema de quimioterapia asociado a dosis completas de radioterapia (61 Gy) sin cirugía. No existieron diferencias significativas en la supervivencia entre ambos tratamientos. En 2005 ha aparecido una actualización con mayor seguimiento (superior a 2,5 años) que confirma estos datos. Actualmente no existe una actitud estándar respecto al tratamiento de los pacientes con CNMP en estadio IIIA 9. En aquellos con afectación mediastínica macroscópica la quimioterapia preoperatoria podría no ser suficiente; mientras que en aquellos con enfermedad mediastínica microscópica la

5 Cáncer de pulmón. Tratamiento quimioterápico y radioterápico 559 cirugía sola no debería ser el brazo control a la luz de los esperanzadores resultados de la quimioterapia postoperatoria vistos en el apartado anterior. En los próximos años debe definirse la secuencia (preoperatoria vs. postoperatoria vs. pre + postoperatoria) y la combinación correcta de la quimioterapia y la radioterapia respecto a la cirugía en los pacientes con CNMP estadio IIIA. TRATAMIENTO DEL CNMP EN ESTADIO IIIB Los pacientes con CNMP T4 N0-1 por afectación de la carina y/o nódulos tumorales satélites en el mismo lóbulo son los únicos estadios IIIB con alguna posibilidad quirúrgica [NE 3iiA]. En estos casos se debe consultar las posibilidades de resección con el cirujano torácico. Por otra parte los estadios T4 con derrame pleural ó pericárdico maligno se tratarían, como los estadios IV, sólo con quimioterapia. El resto, tradicionalmente eran tratados con radioterapia. El resultado era desalentador, con supervivencias a los 5 años inferiores al 5%. Cuando la quimioterapia basada en cisplatino mostró su eficacia en CNMP estadio IV, se iniciaron estudios para determinar cual era la combinación más adecuada. Tres grandes ensayos clínicos, con un total de 960 pacientes, han mostrado que la quimioterapia seguida de radioterapia (tratamiento secuencial) da lugar a un beneficio significativo de la supervivencia respecto a la radioterapia sola; las supervivencias a 3 años eran del 12-23% en los grupos de tratamiento secuencial contra 4-11% en los grupos de radioterapia. La revisión sistemática de la literatura realizada por la colaboración Cochrane en ha confirmado estos datos, mostrando un riesgo relativo favorable al tratamiento secuencial de 0,86 (IC 95% 0,78 a 0,95; p: 0,003) [NE 1iiA]. Estos resultados, junto con las propiedades radiosensibilizantes del cisplatino, estimularon la realización de estudios con la administración simultánea de quimioterapia y radioterapia (tratamiento concurrente) y su comparación con el tratamiento secuencial. En este caso, los 3 ensayos clínicos controlados con mayor número de pacientes encontraron que el tratamiento concurrente tenía una mediana de supervivencia superior al tratamiento secuencial (15-17 vs. 13,3-14,6 meses). La misma revisión sistemática de la literatura comentada anteriormente 10 confirma esta superioridad del tratamiento concurrente (riesgo relativo 0.93; IC 95% 0,88-0,98), pero a costa de un aumento significativo de la toxicidad, especialmente esofagitis, neutropenia y anemia [NE 1iiA]. De todas formas, estos resultados hay que tomarlos aún con prevención, ya que dos de los tres ensayos comentados sólo se han comunicado en forma de abstract. Como consecuencia de estos estudios, actualmente el tratamiento secuencial (quimioterapia seguido de radioterapia) se ha convertido en la terapia de elección en los pacientes con buen estado funcional diagnosticados de CNMP en estadio IIIB. La principal cuestión de relevancia clínica es si el beneficio que parece ofrecer el tratamiento concurrente (quimioterapia asociada a radioterapia) justifica su mayor toxicidad. La maduración de los datos de los ensayos comparativos de tratamiento secuencial vs. concurrente nos dará la respuesta en los próximos años. Sí parece claro que el régimen de quimioterapia debe contener cisplatino ó carboplatino (Tabla II) y los estudios anteriores muestran que debe intentarse dar dosis completas, resintiéndose de forma grave los resultados en los pacientes que han necesitado reducir la dosis de cis ó carboplatino. En cuanto a la radioterapia, no se conoce cual puede ser el mejor régimen de tratamiento: estándar (60-66 Gy en fracciones de 2 Gy), hipofraccionada (55 Gy en 20 fracciones) ó hiperfraccionada. En términos de eficacia, sí parece clara la importancia de evitar su demora en el tratamiento secuencial y de prestar atención al tratamiento de la anemia. TRATAMIENTO DEL CNMP EN ESTADIO IV El CNMP estadio IV es una enfermedad incurable. Hasta mediados de los años 90 no existía evidencia de que estos pacientes pudieran bene-

6 560 J.L. Reina Zoilo, A. Rodríguez Jiménez, D. Vicente Baz ficiarse de algún tratamiento distinto al sintomático. Actualmente, se conoce que el tratamiento quimioterápico es útil en el CNMP estadios IV y IIIB con derrame pleural y/o pericárdico. La quimioterapia aumenta la mediana de supervivencia en estos pacientes entre 2 y 6 meses y la probabilidad de supervivencia a 1 año es un 10-20% mayor. Asimismo, con la quimioterapia los pacientes mejoran en su calidad de vida y se retrasa la progresión de la enfermedad. En el año 2004, la American Society of Clinical Oncology publicó su guía de práctica clínica para el tratamiento del CNMP no tributario de cirugía 11 que resumimos en la (Tabla IV). Entre sus recomendaciones se encontraban: 1. La quimioterapia es un tratamiento apropiado para los pacientes con CNMP estadio IV ó estadio IIIB con derrame pleural y/ó pericárdico [NE 1iiA]. Numerosos ensayos clínicos randomizados han comprobado, desde hace 10 años, que el tratamiento quimioterápico es superior al mejor tratamiento de soporte. En el metanálisis de la Colaboración Cochrane 11 que agrupaba 11 ensayos con 1190 pacientes, se encontró una reducción significativa (p< ) del 27% en el riesgo relativo de muerte para los pacientes que recibían quimioterapia, especialmente cuando se utilizaban las modernas combinaciones (Tabla II). 2. En estadio IV, la quimioterapia sólo parece ser útil en pacientes con buen estado general [NE 1iiA]. El Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) ha definido una escala para graduar el estado funcional de los pacientes oncológicos (Tabla V). El estado funcional no sólo es el principal factor pronóstico en los pacientes con CNMP avanzado, sino que el tratamiento con quimioterapia sólo se ha demostrado útil cuando el paciente encuentra en los grados 0 ó 1 de la escala ECOG. La utilidad sería dudosa en los pacientes grado 2 y nula en los grados 3 y 4 (confinados a cama ó sillón más del 50% del tiempo de vigilia). 3. La primera línea de tratamiento quimioterápico en pacientes con CNMP avanzado debe ser una combinación de 2 fármacos que contenga cisplatino ó carboplatino [NE 1iiA]. Algunas de las combinaciones más frecuentemente utilizadas pueden verse en la Tabla II. Un metanálisis de 2004 con pacientes 11, demostró que el añadir un 2º fármaco al platino mejoraba un 20% el riesgo relativo de mortalidad; sin embargo, un 3er fármaco no ofrecía beneficio. Otro metanálisis reciente (2005) con 7633 pacientes ha demostrado que la quimioterapia que contiene platino aumenta en un 5% la probabilidad de supervivencia a 1 año respecto a las combinaciones sin sales de platino. Actualmente, ninguno de estos dobletes de quimioterapia (combinación de 2 fármacos) ha demostrado ser claramente superior a otro. En pacientes con edad superior a 70 años ó estado funcional 2 del ECOG, parece que la utilización de monoterapia sin platino podría ser una alternativa. 4. En pacientes con CNMP estadio IV no debe administrarse quimioterapia más allá de 4 ciclos [NE 1iiA]. En los ensayos randomizados realizados, los pacientes que recibieron más de 4 ciclos no mejoraron su supervivencia ni la respuesta respecto a los que realizaron un ciclo corto de tratamiento. Sin embargo, sí incrementaron su toxicidad significativamente. 5. La quimioterapia de los pacientes en estadio IV de CNMP debe administrarse lo antes posible [NE 1iiA]. Efectivamente, no tiene sentido esperar a la aparición de síntomas para iniciar el tratamiento, ya que lo único que conseguiríamos es empeorar el estado general del paciente y, consecuentemente, disminuir su efectividad y aumentar la toxicidad. 6. En los pacientes con CNMP estadio IV que han progresado tras una primera línea de tratamiento con cisplatino/carboplatino y mantengan un estado general adecuado, estaría indicada la valoración de quimioterapia de 2ª línea con docetaxel (Taxotere ) [NE 1iiA]. Esta recomendación se basa prácticamente en exclusiva en un ensayo clínico publicado en ; en el se incluyeron 104 pacientes con CNMP estadio IV que habían progresado tras tratamiento quimioterápico que contenía sales de

7 Cáncer de pulmón. Tratamiento quimioterápico y radioterápico 561 Tabla IV. Resumen de la Guía de Práctica Clínica de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) sobre tratamiento con quimioterapia y radioterapia del CNMP estadio IV 11. Cuestión específica Utilidad de la quimioterapia Selección de pacientes Selección de fármacos Duración del tratamiento Inicio del tratamiento Recomendación La quimioterapia es útil en determinados pacientes con CNMP estadio IV. La quimioterapia es apropiada en pacientes con CNMP estadio IV con buen estado funcional (grados 0 y 1 de la ECOG y, posiblemente, grado 2). La combinación de quimioterapia debe contener 2 drogas y una de ellas debe ser cis ó carboplatino. En pacientes ancianos ó ECOG 2, la monoterapia sin sales de platino puede ser una alternativa. En pacientes sin respuesta, la quimioterapia no debe pasar de 4 ciclos. En caso de respuesta no debe superar, en ningún caso, los 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse al diagnóstico, cuando el paciente mantiene buen estado general. 2ª línea de quimioterapia Docetaxel debe ser valorado como 2ª línea de quimioterapia en pacientes que han progresado tras una 1ª línea y mantienen un buen estado general Histología El tipo histológico no tiene valor pronóstico ni debe modificar el tratamiento en estos pacientes. Ningún marcador molecular ó genético debe usarse en la toma de decisiones de tratamiento. Radioterapia paliativa La radioterapia es útil en el tratamiento de los síntomas locales. El tratamiento hipofraccionado puede proporcionar alivio sintomático con escasa toxicidad y ahorrando costes e inconvenientes. platino. Se randomizaron a recibir quimioterapia con docetaxel contra tratamiento sintomático paliativo. Los pacientes que recibieron quimioterapia de 2ª línea tuvieron una mediana de supervivencia significativamente superior (7 vs 5 meses; p: 0.047). Sin embargo, la Colaboración Cochrane en su revisión sistemática sobre el tema, llama a la prudencia sobre la utilización de 2ª línea al basarse la evidencia disponible en un solo ensayo clínico. En Estados Unidos, también se encuentra aprobado en 3ª línea el gefitinib (Iressa ), un nuevo fármaco que inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico basándose en ensayos clínicos fase II [NE 3iDiii]. Sin embargo, los últimos estudios con éste fármaco no han confirmado las expectativas iniciales. 7. La histología no tiene valor pronóstico en el CNMP [NE 1iiA]. El principal factor pronóstico, y con importante influencia en la elección del tratamiento, sería el estado funcional ECOG (Tabla V). La pérdida de peso, sexo (peor en hombres), LDH y presencia de metástasis óseas y/o hepáticas parecen ser también factores a tener en cuenta. Actualmente no existe evidencia para incorporar ningún marcador molecular en la práctica clínica. 8. La radioterapia es útil en el control de determinados síntomas locales en pacientes con CNMP estadio IV [NE 1iiC]. La radioterapia hipofraccionada paliativa (una a cinco fracciones ó sesiones) proporciona control de los síntomas con toxicidad adecuada y de una forma coste-efectiva. En un ensayo fase III se randomizó a los pacientes a recibir radioterapia paliativa torácica con una única fracción de 10 Gy contra 20 Gy en 5 fracciones ó sesiones; no hubo diferencias en el control de síntomas torácicos, aunque sí un ligero aumento de la supervivencia en los pacientes que recibían trata-

8 562 J.L. Reina Zoilo, A. Rodríguez Jiménez, D. Vicente Baz Tabla V. Escala de valoración del estado funcional de un paciente según el ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Cuestión específica Recomendación Utilidad de la quimioterapia La quimioterapia es útil en determinados pacientes con CNMP estadio IV. Grado ECOG Definición 0 Totalmente activo, con capacidad para llevar a cabo las actividades que realizaba antes de la aparición de la enfermedad. 1 Con dificultad para realizar actividad física intensa, pero ambulatorio y capaz de realizar un trabajo físicamente ligero ó sedentario (tareas domésticas ligeras, trabajo de oficina, etc.). 2 Ambulatorio y capaz de autocuidados pero no apto para ningún trabajo externo. Régimen de vida cama-sillón en menos del 50% del tiempo de vigilia. 3 Capaz únicamente de autocuidarse parcialmente. Régimen de vida cama-sillón en más del 50% del tiempo de vigilia. 4 Completamente dependiente. Incapaz de cualquier tipo de autocuidados. Régimen de vida camasillón en la totalidad del tiempo de vigilia. 5 Muerto. Puede consultarse en: Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET et al. Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: miento más prolongado. Una revisión de la Colaboración Cochrane sobre el tema, recomienda que la paliación con radioterapia se haga, de forma general, con una ó dos fracciones y que la utilización de ciclos más largos y con mayor dosis se reserve a pacientes seleccionados con buen estado general y tras discutir con el enfermo la relación beneficio/toxicidad. A diferencia del tratamiento con quimioterapia, el tratamiento radioterápico es conveniente retrasarlo hasta la aparición de síntomas en los pacientes con CNMP estadio IV [NE 1iiA]. En un ensayo randomizado de 230 pacientes, se dividieron entre quienes recibieron de forma inmediata la radioterapia paliativa y quienes esperaron hasta la aparición de síntomas; no hubo diferencias en el control de síntomas, calidad de vida ni supervivencia. TRATAMIENTO DEL CÁNCER MICROCÍTICO DE PULMÓN (CMP) A diferencia del CNMP, el CMP se caracteriza por su rápido crecimiento y la aparición temprana de metástasis a distancia. Como ya se ha visto en capítulos anteriores, antes que la clásica estadificación TNM, se utiliza la división en enfermedad localizada y enfermedad extensa, en función de si la totalidad de la enfermedad es abarcable ó no en un campo radioterápico. CMP, enfermedad limitada Sólo el 30-35% de pacientes con CMP se encuentran en estadio limitado al diagnóstico. Dada su velocidad de crecimiento, cuando la enfermedad no se trata los pacientes fallecen en 2-3 meses y es rara la supervivencia mayor de 1 año. En la figura 1 presentamos una propuesta de algoritmo para el tratamiento del CMP en estadio localizado. La utilización de la cirugía en el tratamiento de los CMP es rara. Se limita a aquellos pacientes en estadio T1-2 N0. Es decir, tumores pulmonares (habitualmente nódulos) cuya histología se comprueba corresponde a un CMP y con mediastinoscopia ó mediastinotomía negativas. Si tras la cirugía se confirma que no existe afectación mediastí-

9 Cáncer de pulmón. Tratamiento quimioterápico y radioterápico 563 Diagnóstico histológico de CMP Estudio de extensión - Analítica - TAC tórax-abdomen - RNM cerebral T1-T2 N0 Enf. limitada a tórax Enf. extensa Lobectomía + dis mediastino Quimioterapia adyuvante Mediastinotomía Mediastinoscopia Neg. Positiva Quimioterapia + radioterapia SI Respuesta completa? NO Quimioterapia Irradiación craneal profiláctica Progresión Seguimiento ECOG < 2 +TP > 3 meses Estado General y tiempo a la progresión ECOG > 2 +TP < 3 meses 2ª Linea de quimioterapia Paliación sintomática Figura 1. Algoritmo de tratamiento en el cáncer microcítico de pulmón (CMP). nica se añadirá quimioterapia adyuvante. Si hubiera ganglios mediastínicos con tumor, se tratarán como cualquier CMP en estadio limitado a tórax. Pero en la inmensa mayoría de los casos habrá afectación mediastínica evaluable clínicamente y el tratamiento será la quimioterapia asociada a la radioterapia [NE 1iiA]. En un metanálisis con 13 estudios y 2140 pacientes 12, se comprobó como existía una diferencia significativa de supervivencia de 5,4 meses en los pacientes que recibieron tratamiento combinado respecto a la quimioterapia sola. Los estudios iniciales mostraron como los regímenes con 2-3 drogas eran superiores a la mono-

10 564 J.L. Reina Zoilo, A. Rodríguez Jiménez, D. Vicente Baz quimioterapia. Actualmente se ha generalizado la utilización de la combinación de cisplatino + etopósido (Tabla II) durante 4-6 ciclos. Esta combinación consigue un 80-90% de respuestas con aproximadamente la mitad de respuestas completas (desaparición de cualquier evidencia clínica de la enfermedad) y una toxicidad manejable, aunque los estudios que lo comparan con otras combinaciones no son concluyentes [NE 1iiDiii]. La combinación de quimioterapia y radioterapia simultáneas (tratamiento concurrente) parece tener tendencia a la superioridad sobre la quimioterapia seguida de radioterapia (tratamiento secuencial). Sin embargo, la revisión Cochrane sobre el tema 13 concluye que actualmente no se conoce cual es el mejor modo de integrar la quimioterapia y radioterapia en el tratamiento del CMP en fase localizada. En pacientes fuera de ensayo clínico se recomienda una dosis de 45 Gy en 25 fracciones de 1,8 Gy. Con el tratamiento combinado de quimioterapia + radioterapia, disminuyen las recaídas locales pero se incrementan las recaídas metastásicas, especialmente las cerebrales que aparecen hasta en un 50% de casos en los 2 años siguientes al diagnóstico. Tras el tratamiento de quimioterapia +/- radioterapia torácica, en el CMP que alcanza respuesta completa se recomienda el uso de irradiación craneal profiláctica (ICP) [NE 1iiA]. Efectivamente, en un metanálisis con 987 pacientes publicado en se comprobó que aquellos CMP (incluidos los pacientes en estadio extenso) que alcanzaban respuesta completa y luego se sometían a ICP tenían una disminución absoluta significativa tanto de la probabilidad de metástasis cerebrales (25,3%) como de la mortalidad (5,4%). CMP, enfermedad extensa En la mayoría de los pacientes con CMP (65-70%) la enfermedad se diagnosticará en fase extensa. En esta situación, la quimioterapia consigue un aumento significativo de la supervivencia [NE 1iiA]. Se consiguen respuestas completas ó parciales en el 50-85% de pacientes, con medianas de supervivencia de 9-12 meses. Una revisión sistemática de la C. Cochrane confirmó este hecho 15, aunque no se ha podido precisar si estaría recomendada en todos los pacientes ó (como en el CNMP) sólo en los que tengan un buen estado general. La combinación más comúnmente utilizada es la de cisplatino y etopósido. En un ensayo clínico reciente se compararon en este estadio las combinaciones cisplatino + etopósido vs. cisplatino + irinotecán. La combinación con irinotecán mostró una mejoría significativa de la mediana de supervivencia (12,8 vs. 9,4 meses), aunque se está esperando a la finalización de ensayos clínicos confirmatorios antes de modificar el esquema habitual en estos pacientes. En lo que sí existe consenso es en considerar que el carboplatino tiene una efectividad similar al cisplatino en estos pacientes, por lo que su uso dependería del perfil de toxicidad deseado: con cisplatino predomina la toxicidad digestiva/neurológica y con carboplatino la hematológica. La gran mayoría de pacientes con CMP enfermedad limitada ó extensa recaen tras respuesta completa ó progresan tras respuesta parcial. En esta situación la supervivencia se reduce a 4-5 meses. La probabilidad de respuesta a una 2ª línea depende del tiempo entre que se alcanzó la respuesta y la recaída ó progresión. Si es superior a 3 meses la probabilidad de respuesta es del 20-50%, si es inferior las respuestas son muy escasas. Se suele utilizar el topotecán en monoterapia ó la combinación de ciclofosfamida + adriamicina + vincristina (Tabla II). En la enfermedad extensa, la radioterapia se reserva para la paliación de síntomas en caso de metástasis óseas, síntomas pulmonares (hemoptisis, atelectasia, etc.) ó metástasis cerebrales. BIBLIOGRAFÍA 1. PORT Meta-analysis Trialist Group. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: sistematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998; 352: Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using update data on individual patients of 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311:

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