NUEVAS VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS AMPLIADAS DE 10 Y 13 SEROTIPOS

Transcripción

1 NUEVAS VACUNAS ANTINEUMOCÓCICAS AMPLIADAS DE 10 Y 13 SEROTIPOS Dr. Josep Marès Bermúdez Institut Pediàtric MARÈS-RIERA BLANES (Girona) jmares@academia.cat

2 Josep Marès Bermúdez Conflicto de intereses Investigador en ensayos clínicos con vacunas: GlaxoSmithKline Wyeth Ponente en eventos científicos esponsorizados por: Sanofi Pasteur MSD Wyeth GlaxoSmithKline

3 Streptococcus pneumoniae (neumococo) Diplococo Gram-positivo encapsulado 91 serotipos definidos por el polisacarido capsular 25 serotipos: la gran mayoría de las infecciones en el hombre serotipos representan el % de las ENI Colonizador habitual en la nasofaringe Patógeno exclusivamente humano Serotype 19F; Photograph by Rob Smith Bar = 100nm

4 Epidemiología Morbi-mortalidad en todo el mundo. Enfermedades invasivas (ENI): Bacteriemia oculta Meningitis: grave, secuelas neurológicas. Neumonía bacteriémica Infecciones no invasivas: Otitis media aguda Neumonías Sinusitis y sobreinfecciones respiratorias Variabilidad de serotipos : Zonas geográficas, cambios estacionales Nivel socio-económico y sanitario Presión antibiótica Resistencias a la penicilina: España: decada 90 hasta en un 60% de las cepas. En 2006: 20-30%

5 TENDENCIAS DE LOS SEROTIPOS NO VACUNALES A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 29 AÑOS 14 % prevalence 12 S3 10 S1 S5 8 S8 6 S7F 4 S1 S6A S19A year Fenoll A; ISPPD 2008

6 Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente Prevenar (Wyeth Pharma ). EEUU 2000 /UE serotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) polisacaridos conjugados con CRM 197 Incluye serotipos resistentes a penicilina/antibioticos: > 85 % cepas resistentes en España Cobertura para las cepas productoras de ENI (<2 años) más prevalentes: >85% cepas en EEUU 65% cepas en Alemania 75 % cepas en España 85% cepas en Reino Unido Eficaz en lactantes: seroconversión y memoria inmunológica

7 Vacuna antineumocócica conjugada 7v Eficacia (precomercialización) Eficacia para ENI: 95% para serotipos vacunales Eficacia para neumonia neumocócica: 65-70% Eficacia global para neumonia comunitaria: 20% Eficacia para OMA: Serotipos vacunales 57% OMA neumocócica: 34% Eficacia global para OMA (diag.clínico): 6% Black S et al. Northern California Kaiser Permanente. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:

8 Vacuna antineumocócica conjugada 7v Estimaciones de efectividad en Europa Incidencia de meningitis neumocócica en Europa: estimación:10 casos/ niños < 2 años/ año 9 millones de niños< 2 años / año 900 casos / año Cobertura sobre serotipos circulantes: 65-85% Eficacia para serotipos incluidos: 95% Casos de meningitis neumocócica prevenibles en Europa: casos / año McIntosh. ESPID 2005

9 Efectividad de Prevenar TM (VNC7) en niños <5 años Tasa de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) US, yr Introduction of Prevenar : 98% 2004 vs baseline <1 yr 2 yrs 3 yrs 4 yrs intermittent supply shortages - 77% (<1 yr) -83%(1 yr) -73%(2 yr) -61%(3 yr) -49%(4 yr) PCV7: 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (Wyeth) 2,4,6 mos + booster; Source: C. Whitney, CDC

10 Prevnar TM Herd Effect in Adults Invasive Pneumococcal Disease Rates US, PCV7 65+ years 2004 vs. baseline yrs yrs - 36% - 26% - 53% Lexau et al. JAMA 2005, C. Whitney CDC (unpublished data)

11 Evolución en la incidencia de ENI en <5 años por serotipos vacunales y no vacunales (EEUU ). Serotipos vacunales: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F. Hicks, JID 2007

12 Prevenar Wyeth Efectividad en neumonia: EEUU (post-comercialización) < 2años: 39% reducción tasa hospitalización global por neumonía 65% reducción hospitalización neumonía neumocócica REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA DE HOSPITALIZACIÓN POR NEUMONÍA A TODAS LAS EDADES Y ADULTOS Grijalva CG et al. Lancet 2007;369:

13 Prevenar Wyeth Efectividad en OMA: EEUU (post-comercialización) Reducción de neumococo en OMA grave 1 : ~50% Reducción de OMA recurrente 2 : ~25% Reducción de OMA persistente 3 : ~25% Reducción colocación de tubos 2 TT: ~20% 1 Fletcher et al. Vaccine 2007; 25: Poehling et al. Pediatrics. 2007;119(4): Casey et al. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:

14 Incidencia en < 5 años por serotipos vacunales y no vacunales (EEUU ) Incidence PCV7 3 6A 7F 12F 15 19A 22F 33F 38 Other Serotype Serotipos vacunales: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, y 23F. Hicks, JID 2007

15 S.pneumoniae Transmisión y patogenia Tuomanen et al., Eds, ASM Press, 2004

16 Serotipo 19A Caracterizado por: Ser el más prevalente tras los vacunales Capacidad de colonizar nasofaringe Productor de ENI y no invasiva Asociado a multiresistencia a ATB Por qué está aumentando el 19A? Incremento de casos en países con y sin vacuna Presión del consumo de antibióticos sobre la selección de cepas multirresistentes Expansión de clones de ST 19A Fenómeno de reemplazo tras introducción de PCV7

17 Incremento de casos por serotipo 19A en Corea- país sin vacuna Distribución de casos por serotipo entre los 107 neumococos invasivos aislados en niños menores de 5 años en el Sur de Corea Choi, Emerg Infect Dis 2008

18 Expansión de clones del 19A- Beduinos Israel (sin vacuna) MDR ST-172 ST-2927 ST-276 ST-2928 ST-2929 ST-1756 ST-847 ST-2930 ST-2931 ST % 80% 60% 40% 20% 0% 98*

19 Incremento de casos por serotipo 19A en USA-país con vacuna Cases/100,000 population , Year CDC; Hicks LA, et al JID 2007

20 Distribución de casos de EPP por serotipo Serotipos vacunales 11% 14 8% 19A 7% Otros 5 % 1 48% 7F * 13% 5 8% 3 11% Otros: 9V (2), 6A (2), 8 (1), 19F(1) 7F: 20% en Sevilla/Málaga vs 5% en Barcelona (P= 0.028) 1,3,5,7F: 89% en cultivos vs 71% en cultivos + (P= 0.019) Obando I, EID 2008; in press

21 Serotipo 1 Alta patogenicidad Baja portación nasofaríngea. Evolución en brotes epidémicos de larga duración (entre años) Relación directa con el incremento de casos de empiema pleural pediátrico Relación directa con la expansión de 2 clones estables Munoz, CID 2007; Moore, CID 2007 Byington CID 2002; Obando I, JID 2006)

22 Enfermedad neumocócica: Nuevas perspectivas Incremento de neumonía complicada con empiema: serotipos 1 y 5 Emergencia en ENI: EEUU: 19A, 3, 7F... España: 1, 7F, 19A Variabilidad geográfica de cobertura con VNC7: 88% cepas en EEUU 74% cepas en Europa 67% cepas en África 63 % cepas en Latinoamérica 43% cepas en Asia Vacunas con más m serotipos

23 Vacuna antineumocócica conjugada 13valente-Wyeth: PCV-13v Polisacárido capsular de 13 Serotipos de Streptococcus pneumoniae: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A 2 µg de cada serotipo (excepto 6B: 4 µg) Conjugados con proteína diftérica CRM 197 Adsorbida en fosfato de Aluminio (0,125 mg de aluminio) Jeringa precargada, 0,5 ml

24 Plan de Desarrollo clínico PCV-13v en niños: Introducción Prevenar : Plan de desarrollo clínico basado en ensayos clínicos de eficacia frente a la enfermedad neumocócica Invasora (ENI) Estudio NCKP (Northern California Kaiser Permanente) Nueva generación de vacunas antineumocócicas: Necesidad de definición de un correlato de protección ante la imposibilidad, por motivos éticos, de ensayos clínicos de eficacia frente a ENI.

25 Nuevas vacunas antineumocócicas: Correlato de seroprotección % de sujetos con un título de IgG-específico cut-off: 0,35µg/mL (ELISA) 1 (o equivalente) Considerado como correlato de protección por la OMS 2 en 2003 % de sujetos con un título de Anticuerpos Opsonofagocíticos (OPA) específicos cut-off 1:8 3 Considerados como anticuerpos funcionales 3 1 Siber G, Vaccine WHO technical report n 927, Jódar L, Vaccine 2003

26 Estudio 6096A1-003: Fase II No inferioridad inmunológica N = 249 Pauta: 2, 4 y 6 meses (post-primovacunación) y 12 meses (postbooster) Aleatorización: 1:1 (PCV13 vs PCV7v) coadministradas con Pediarix (DTPa-IPV-HB) Objetivos: Seguridad y reactogenicidad Inmunogenicidad % de sujetos con un título IgG >0,35µg/mL (ELISA) % de sujetos con un título Ac OPA > 1:8 Inmunogenicidad de la coadministración Bryant K; ESPID 2007

27 Estudio 6096A1-003: PCV13 vs PCV7v Reactogenicidad post-primovacunación Eritema Dolor Mild = cm Moderate = 2.5 7cm Severe = >7cm Bryant K; ESPID 2007

28 Estudio 6096A1-003: PCV13 vs PCV7v Reactogenicidad postprimovacunación FIEBRE % 2m 4m 6m >38º - <39º 2m 4m 6m >39º - <40º 2m 4m 6m >40ºC Bryant K; ESPID 2007

29 Estudio 6096A1-003: PCV13 vs PCV7v Inmunogenicidad post-dosis 3 (mes 7) % sujetos con un título IgG 0.35 mcg/ml específico por serotipo % Bryant K; ESPID 2007

30 Estudio 6096A1-003: PCV13 vs PCV7v Coadministración: respuesta inmunitaria % Bryant K; ESPID 2007

31 Estudio 6096A1-003: PCV13 vs PCV7v Inmunogenicidad post-dosis 3, pre-booster y post-booster Bryant K, ESPID 2008

32 Plan de desarrollo clínico: Fase III Schedule Clinical trials (Months) Pivotal noninferiority US 2, 4, 6, Pivotal noninferiority Germany* 2, 3, 4, Vaccines 13vPnC vs 7vPnC Pediarix, ActHIB, ProQuad 13vPnC vs 7vPnC Infanrix hexa Immunologic assessments Pneumo noninferiority Concomitant noninferiority Pneumo noninferiority Concomitant noninferiority Safety, immuno & concomitant vaccine Spain 2, 4, 6, 15 13vPnC vs 7vPnC Infanrix hexa, Meningitec 13vPnC immunogenicity Concomitant noninferiority Safety, immuno & concomitant vaccine France 2, 3, 4, 12 13vPnC vs 7vPnC Pentavac 13vPnC immunogenicity Concomitant noninferiority Safety, immuno & concomitant vaccine Italy * 3, 5, 11 13vPnC vs 7vPnC Infanrix hexa 13vPnC immunogenicity Concomitant noninferiority Safety,immuno & concomitant vaccine- Spain 2, 4, 6, 15 13vPnC vs 7vPnC Infanrix hexa, NeisVacC 13vPnC immunogenicity Concomitant noninferiority Safety, immuno & concomitant vaccine- India 6, 10, 14 wks, 12 months 13vPnc vs 7vPnC DTP-Hib, OPV PnC immunogenicity Pertussis noninferiority Safety, immuno & concomitant vaccine UK 2, 4, 12 13vPnC vs. 7vPnC Pediacel NeisVacC/Menintorix 13vPnC immunogenicity Pertussis, Hib responses Naïve subjects trial Poland * 1, 2 or 3 doses 13vPnC 13vPnC immunogenicity *Presentados al ICAAC 2008

33 Vacunas conjugadas de polisacáridos capsulares: Selección de la proteína transportadora : carrier Carriers en vacunas conjugadas: toxoide tetánico (TT) toxoide diftérico (TD) mutante atóxica de la toxina diftérica (CRM 197 ) lipoproteínas de la membrana de meningococo Posibilidad de interferencia: proteínas similares en vacunas sistemáticas (TT, TD, CRM 197 ).

34 Vacuna antineumocócica de GlaxoSmithKline Proteína trasportadora: proteína D lipoproteína de 42 kd membrana externa de H. influenzae: tipables (Hib) no tipables (HiNT) Carrier para los polisacáridos de neumococo Reducir la posibilidad de interferencia inmunológica Proteína D: en modelos animales eficacia protectora para OMA por H. influenzae no tipable

35 Es la OMA una enfermedad inmunoprevenible? OMA

36 Otitis Media Aguda (OMA) Carga de la enfermedad 40-60% de los niños >1 OMA en el primer año de vida 1 Más del 90% han presentado >1 OMA a los 5 años ~ 20% presentan OMA recurrente 1 Más de16 millones de casos de OMA por año en Europa 2 Causa principal de visitas médicas en AP y de prescripción de antibióticos 3 > 1 millón de aplicaciones de tubos de timpanostomia en niños de <7 años en Europa (por OMA recurrente) 2 En algunos pacientes ocasiona hipoacusia de transmisión (>25 db) que interfiere con el desarrollo del habla y el aprendizaje 3-5 Trastorno en la vida familiar, con repercusiones importantes 5 1. Teele, J Infect Dis 1989;160:83-94; 2. Decision Services, Inc. MR 2000;;3. Dodet, Editorial, Vaccine, 2001; 4. WHO CSOM Burden of Disease and management options, 2004; 5. Greenberg, Eur J Pediatr, 2003

37 OMA Carga de la enfermedad en España* Incidencia: episodios/ < 5 años/año Media : ~ 2 casos de OMA/niño Significativo impacto sanitario: 1,8 visitas por episodio de OMA Elevada utilización de recursos médicos Tasa de prescripción de antibióticos: 95% * Comunidad Valenciana. Garcés-Sánchez M et al. An Pediatr (Barc) 2004;60(2):

38 OMA Etiología Bacterias que colonizan la nasofaringe: Streptococcus pneumoniae : 25-50% Haemophilus influenzae no serotipable:15-30% Moraxella catarrhalis: 3-20% Otras: Streptococcus pyogenes (3-5 %) Staphylococcus aureus (1-3 Excepcionalmente bacilos anaerobios y gramnegativos. 80% virus (VRS, influenza, rinovirus, adenovirus, ): Factor favorecedor Coinfectantes (50%).

39 Competencia por nicho ecológico: S. pneumoniae - H. influenzae no tipable Colonizan la nasofaringe. Portadores asintomáticos a todas las edades: Desde el nacimiento 20% de portadores al año de edad. pico máximo entre los 5-6 años (hasta 50%). ~ 20 % a todas las edades

40 Variación etiológica en OMA Impacto de la vacunación VNC7v

41 Vacuna ideal para OMA: Antígenos protectores para las bacterias más prevalentes : S. pneumoniae H. influenzae no tipable M. catarrhalis Existen evidencias No estudios humanos

42 Prevenar :Menor eficacia en OMA! Por qué? Menor capacidad de la inmunidad generada a nivel local en comparación a la inmunidad humoral: Se precisan GMTs mayores para OMA que para ENI. Serotipos no incluidos en la vacuna: Con un rol mayor en la OMA: 1, 3, 5 y 7F Más frecuentes en >2 años Nula actividad frente a H. influenzae

43 Vacuna antineumocócica de GSK Pn-PD 6B, 14, 19F, 23F Pn-PD 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F > children immunized > doses administered Pneumococcal Otitis Efficacy Trial

44 POET. Diseño del estudio N= 4968 República Checa y Eslovaquia Doble ciego, aleatorizado (1:1) Vacuna experimental 11-valente conjugada con PD (H. influenzae) Vacuna control Hepatitis A Coadministración con Infanrix hexa Duración del seguimiento m

45 Eficacia Vacunal para OMA % 57% 57.6% Prevnar TM FinOM 11Pn-PD POET 95%CI episodio de OMA S.pn tipos vacunales 34% 51.5% episodio de OMA cualquier tipo S.pn -11% 35.6% episodio de OMA H. Influenzae 6% 33.6% cualquier episodio de OMA Prymula et al Lancet 2006 Eskola et al NEJM 2001 P-value from Cox regression model

46 Vaccine Efficacy (VE) against Bacterial Acute Otitis Media Total = Nr of Bacterial AOM cases VE = 58% 68 Vaccine pneumococcal serotypes & related serotypes Non-Vaccine pneumococcal serotypes 68 VE = 36% 44 H. influenzae M. catarrhalis Others Control group (N=2452) Vaccine group (N=2455) Prymula R, et al. Lancet 2006;367:

47 Vacuna antineumocócica decavalente de GSK: 10Pn-PD-DiT 1 Proteína D* 1µg 4 Proteína D* 3µg 5 Proteína D* 1µg 6B Proteína D* 1µg 7F Proteína D* 1µg 9V Proteína D* 1µg 14 Proteína D* 1µg 18C Tox tetánico 3µg 19F Tox diftérico 3µg 23F Proteína D* 1µg * Proteína D (recombinante) de Haemophilus influenzae (tipable i no tipable)

48 Vacuna antineumocócica decavalente de GSK: Ensayo clínico (10Pn-PD-DiT-011) EC abierto. Fase III Multicentrico: Polonia, España y Alemania N= 1548 lactantes (2 m) Primovacunación: 2, 4, 6 m Randomización (1:1:1:1): Pn10v + DTPa-VHB-IPV/Hib + MenC-CRM Pn10v + DTPa-VHB-IPV/Hib + MenC-TT Pn10v + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT PCV 7v + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT

49 Ensayo clínico (10Pn-PD-DiT-011) Reactogenicidad % sujetos Knuf M et al. ISPPD 2008

50 Ensayo clínico (10Pn-PD-DiT-011) Inmunogenicidad: % seropositividad 0.2µg/ml (22F-ELISA) 1 mes post-dosis 3 5 7F B % 93% 9V PCV 7v + Hib-MenC +DTPa-HBV-IPV 5 7F B V F 19F Pn10v + MenC-CRM + DTPa-HBV-IPV/Hib 18C 5 7F B V 23F 19F 18C Pn10v + MenC-TT + DTPa-HBV-IPV/Hib 1 14 Wysocki J et al. ISPPD F 19F 18C Pn10v + Hib-MenC + DTPa-HBV-IPV

51 Ensayo clínico (10Pn-PD-DiT-011) Inmunogenicidad: 0.2µg/ml (22F-ELISA) % seroconversión para 7 serotipos Pn comunes: Pn10v + DTPa-VHB-IPV/Hib + MenC-CRM: % Pn10v + DTPa-VHB-IPV/Hib + MenC-TT : % Pn10v + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT: % PCV 7v + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT: % % seroconversión serotipos 1, 5, 7F: > 93 % Wysocki J et al. ISPPD 2008

52 Ensayo clínico (10Pn-PD-DiT-011) Coadministración % seroconversión Tejedor JC et al. ISPPD 2008

53 Conclusiones La enfermedad neumocócica sigue siendo una entidad con morbilidad a nivel mundial. La VNC7v ha demostrado una gran efectividad donde se ha instaurado de forma sistemática. La epidemiologia de la enfermedad neumocócica requiere nuevas estrategias. Nuevas vacunas antineumocócicas: 10-valente: 7-valente + 1, 5, 7F 13-valente: 10-valente + 3, 6A, 19A Eficacia esperada para ENI por los serotipos incluidos similar a Prevenar (no inferioridad inmunitaria)

54 Conclusiones OMA es una enfermedad con gran impacto sociosanitario: Neumococo y H. influenzae NT etiología > 80% Vacuna ideal y eficaz para OMA: debe incluir antígenos para los patógenos más prevalentes. Vacuna antineumocócica de GSK con proteína D: Primera evidencia de protección DUAL: S. pneumoniae H. influenzae cepas no serotipables Primera evidencia de eficacia para OMA por HiNT. Eficacia global para OMA clínicamente significativa

55 Gracias por su atención