CANAGLIFLOZINA; INVOKANA (Janssen Cilag) EMPAGLIFLOZINA; JARDIANCE (Boehringer Ingelheim) RESUMEN ACCIÓN Y MECANISMO

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1 CANAGLIFLOZINA; INVOKANA (Janssen Cilag) EMPAGLIFLOZINA; JARDIANCE (Boehringer Ingelheim) RESUMEN La canagliflozina y la empagliflozina son agentes hipoglucemiantes, indicados en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2 en adultos, para mejorar el control glucémico, tanto en monoterapia como en tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. Ambos fármacos actúa potenciando la eliminación de glucosa por vía renal, mediante el bloqueo de la reabsorción tubular activa de la glucosa filtrada procedente de la sangre, impidiendo que retorne de nuevo a la sangre, a través de un mecanismo basado en el bloqueo del co-transportador de glucosa y sodio de tipo 2 (SGLT-2). En este sentido, se trata de análogos estructurales y farmacológicos de la dapagliflozina, comercializada hace ahora dos años. La eficacia de ambos fármacos en las indicaciones autorizadas ha quedado demostrada claramente, a través de varios amplios ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores activos, con una reducción media tras 24 semanas (sobre el placebo) de 0,7-1,1 puntos porcentuales en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA 1c) y de 1,5-3,0 kg en el peso corporal, con efectos especialmente marcados en pacientes obesos tratados con insulina. ACCIÓN Y MECANISMO La canagliflozina y la empagliflozina son agentes hipoglucemiantes, indicados en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2 en adultos, para mejorar el control glucémico, tanto en monoterapia (cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a intolerancia), como en tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. Actúan potenciando la eliminación de glucosa por vía renal, bloqueando el proceso de reabsorción tubular activa de la glucosa filtrada procedente de la sangre, impidiendo que retorne de nuevo a la sangre, mediante un mecanismo basado en el bloqueo del co-transportador de glucosa y sodio de tipo 2 (SGLT-2; Sodium Glucose co-transporter type 2). Este co-transportador de está presente, en una u otra variante (SGLT-1 o SGLT-2) en casi todos los tejidos, aunque la variante implicada más activamente en la absorción intestinal de glucosa en el intestino el SGLT-1, mientras que a nivel renal es el SGLT-2; en este sentido, la empagliflozina es unas veces más activo sobre SGLT-2 que sobre SGLT-1 y la canagliflozina lo es unas 330 (la dapagliflozina lo es 500 veces), lo que determina que la actividad se manifieste casi exclusivamente a nivel renal. No se ha observado que el tratamiento crónico con empagliflozina o canagliflozina produzca ninguna regulación al alza de SGLT- 2. La cantidad de glucosa eliminada con la orina en los pacientes tratados con canagliflozina o empagliflozina depende del nivel de glucemia y de la tasa de filtración glomerular (TFG) renal específicos de cada paciente, pero es independiente de la secreción de insulina y de la susceptibilidad tisular a ésta; por otro lado, tampoco altera la producción endógena fisiológica de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. La excreción media de glucosa a través de la orina es de (mediana de 78) g/día con dosis de 10 mg/24 h de empagliflozina, lo que corresponde a una restricción media calórica de alrededor de 280 kcal/día. En el caso de la canagliflozina, la excreción urinaria de glucosa es de 77 y 119 g/día, con dosis de 100 y 300 mg/24 h, respectivamente, correspondientes a una restricción calórica de 308 y 476 kcal/día. La glucosuria producida por canagliflozina y empagliflozina induce una diuresis osmótica (debido al aumento de la concentración de glucosa en la orina, se produce una secreción de agua para reducir la presión osmótica de la orina) que, en término medio, implica un incremento de 300 a 500 ml/día

2 de orina emitida. Esto va acompañado al inicio del tratamiento de un incremento transitorio (2-3 días) de la eliminación urinaria de sodio (aunque sin repercusión sobre la concentración sérica de sodio), así como de ácido úrico, aunque en este caso la reducción de los niveles plasmáticos de éste puede ser significativa, de hasta 2 mg/dl (aunque habitualmente, entre 0,3 y 0,9 mg/dl). ASPECTOS MOLECULARES La canagliflozina y la empagliflozina contienen en su estructura un resto la glucosa. Están estrechamente relacionadas estructural y farmacológicamente con la dapagliflozina. La fracción glucídica de estos fármacos actúa de señuelo químico para el SGLT-2, mientras que el resto aromático de la molécula actúa como un auténtico tapón bloqueante del bolsillo captador del SGLT-2 y, además, permite definir la selectividad frente al SGLT-1. Las moléculas de canagliflozina y de empagliflozina son estereoselectivas (de hecho, la canagliflozina tiene cinco centros estereogénicos y la empagliflozina seis). Se ha descrito la existencia de polimorfos para ambos fármacos, aunque que no están sujetos a procesos de solvatación ni de hidratación. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la empagliflozina y la canagliflozina han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones autorizadas mediante varios ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo y con tratamientos activos. En concreto, se dispone de ensayos clínicos en monoterapia en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados solo con dieta y ejercicio, así como tratamiento adicional (addon) a otros tratamientos antidiabéticos previos (insulina, metformina, sulfonilurea, pioglitazona, etc.), generalmente con valores basales de hemoglobina glucosilada (HbA 1C) entre 7 y 10%. La variable primaria de eficacia utilizada en estos estudios fue la variación experimentada en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA 1c) desde el inicio hasta el final del estudio; se utilizaron habitualmente como variables secundarias la variación de la glucemia media, la del peso corporal y la de la presión arterial durante el periodo de estudio. Los estudios de fase 3 tuvieron una duración de 24 o 52 semanas, alguno con extensión hasta completar 102 semanas. En el caso de la canagliflozina se utilizaron dosis orales de 100 y 300 mg/24 h, mientras que en los de la empagliflozina fueron de 10 y 25 mg/24 h, también por vía oral. Canagliflozina El conjunto sistematizado de los estudios clínicos con canagliflozina se resumen en la tabla 1. La seguridad clínica de la canagliflozina presenta un perfil toxicológico aceptable, con eventos adversos frecuentes, pero generalmente leves, transitorios y fácilmente tratables. Los eventos adversos observados con el fármaco están claramente relacionados con su mecanismo de acción; de un lado, son muy frecuentes (>10%) los cuadros de hipoglucemia, especialmente cuando se asocia a insulina o sulfonilureas. Son algo menos frecuentes (1-10%) las infecciones vaginales (moniliasis, vuvovaginitis, balanitis) y las infecciones urinarias, directamente relacionadas con el incremento de la

3 concentración urinaria de glucosa; en este sentido, son también frecuentes el prurito y el aumento del volumen (poliuria) o la frecuencia (polaquiuria) de las micciones. En términos comparativos, la incidencia descrita de eventos adversos relacionados con el tratamiento es del 27,5% con la dosis de 100 mg y del 32,1% con la de 300 mg, mientras que es del 20,3% con los comparadores activos (sitagliptina) y el placebo. No obstante, la incidencia de eventos adversos graves es del 10,6% (100 mg) y 10,7% (300 mg), comparados con el 11,6% (comparadores), conduciendo a la suspensión del tratamiento en el 1,6% y 1,4% de los tratados con canagliflozina, vs. 1,8% con los comparadores y el placebo. La incidencia de cuadros confirmados de hipoglucemia fue del 2,2% (100 mg) y 4,3% (300 mg), vs. 2,2% (comparadores y placebo); la de infecciones urinarias del 5,9-4,3% (canagliflozina) vs. 4,0% (comparadores y placebo) y la de infecciones genitales (vulvovaginitis) del 10,4-11,4% vs. 3,2%. Empagliflozina Los datos demográficos y fisiopatológicos principales de los pacientes incluidos en estos estudios de fase 3 son, en promedio, de 56 años de edad, 55% varones, 40% blancos y 56% asiáticos, índice de masa corporal (IMC) de 28,7; un 50% habían sido diagnosticados hacía al menos cinco años. Los valores medianos de hemoglobina glucosilada eran de 8,0, mientras que los de glucemia en ayunas de 153 mg/dl, el peso corporal de 78,6 kg y la presión arterial de 129/78 mm Hg. El conjunto sistematizado de los estudios clínicos con empagliflozina se resumen en la tabla 2. Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la empagliflozina tiene un perfil toxicológico aceptable, con eventos adversos frecuentes, pero generalmente leves, transitorios y fácilmente tratables. Los eventos adversos observados con el fármaco están claramente relacionados con su mecanismo de acción; de un lado, son muy frecuentes (>10%) los cuadros de hipoglucemia, especialmente cuando se asocia a insulina o sulfonilureas. Son algo menos frecuentes (1-10%) las infecciones vaginales (moniliasis, vuvovaginitis, balanitis) y las infecciones urinarias, directamente relacionadas con el incremento de la concentración urinaria de glucosa; en este sentido, son también frecuentes el prurito y el aumento de las micciones. En términos comparativos, la incidencia descrita de eventos adversos relacionados con el tratamiento es del 20,6% con la dosis de 10 mg y del 19,9% con la de 25 mg, mientras que es del 17,2% con los comparadores (sitagliptina, metformina) y del 15,2% con placebo. No obstante, la incidencia de eventos adversos graves es del 6,1% (10 mg) y 6,5% (25 mg), comparados con el 7,8% (comparadores) y 8,3% (placebo), conduciendo a la suspensión del tratamiento en el 4,8% y 4,9% de los tratados con empagliflozina, vs. 4,7% con los comparadores y del 5,3% con placebo. La incidencia de cuadros confirmados de hipoglucemia fue del 1,2% (10 mg) y 10,9% (25 mg), vs. 13,1% (comparadores) y 12,6% (placebo); la de infecciones urinarias del 8,9% (empagliflozina) vs. 8,1% (comparadores y placebo) y la de infecciones genitales del 4,4-4,7% vs. 1,0-1,1%. Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética que se encontraban en tratamiento con canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina, la mayoría de los cuales requirieron la hospitalización del paciente. En muchos de los pacientes, la presentación del cuadro clínico fue inusual, con ascensos moderados de la glucemia (por debajo de 250 mg/dl), sin hiperglucemia concomitante como es habitual en la cetoacidosis diabética e incluso en algún paciente se llegó a producirse hipoglucemia. No se conoce cuál es el mecanismo de estos cuadros de cetoacidosis diabética ligados a estos fármacos (AEMPS, 2015). ASPECTOS INNOVADORES La canagliflozina y la empagliflozina son agentes hipoglucemiantes, indicados en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2 en adultos, para mejorar el control glucémico, tanto en monoterapia como en tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. Ambos fármacos actúa potenciando la eliminación de glucosa por vía renal, mediante el

4 bloqueo de la reabsorción tubular activa de la glucosa filtrada procedente de la sangre, impidiendo que retorne de nuevo a la sangre, a través de un mecanismo basado en el bloqueo del cotransportador de glucosa y sodio de tipo 2 (SGLT-2). En este sentido, se trata de análogos estructurales y farmacológicos de la dapagliflozina, comercializada hace ahora dos años. La eficacia de ambos fármacos en las indicaciones autorizadas ha quedado demostrada claramente, a través de varios amplios ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores activos, con una reducción media tras 24 semanas (sobre el placebo) de 0,7-1,1 puntos porcentuales en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA 1c) y de 1,5-3,0 kg en el peso corporal, con efectos especialmente marcados en pacientes obesos tratados con insulina. El efecto sobre la hemoglobina glucosilada es también significativo en combinación con metformina en pacientes inadecuadamente controlados con ésta, con reducciones en torno a 0,6 puntos. Asociada a insulina (empagliflozina) puede proporcionar reducciones adicionales en torno a 0,7 puntos, con la ventaja adicional de disminuir entre 6 y 12 UI los requerimientos diarios de insulina. Estos valores están en la misma línea que los observados con otros agentes antidiabéticos usados tanto en monoterapia como en combinación; de hecho, la comparación con sitagliptina (100 mg/día) mostró resultados equiparables en reducción de HbA 1c. Asimismo, se ha constatado un claro efecto aditivo sobre el de los otros agentes antidiabéticos ensayados, en particular, metformina, sulfonilureas, pioglitazona e insulina. Aunque hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes con tasas de filtración glomerular (TFG) inferiores a 60 ml/min/1,73 m 2 la eficacia es sustancialmente menor y la incidencia de eventos adversos claramente superior, motivo por el que no está indicado el uso de ambos fármacos (en el caso de la canagliflozina, para la dosis de 300 mg) en estos pacientes. Desde el punto de vista de la seguridad clínica, canagliflozina y empagliflozina se asocian con eventos adversos frecuentes, pero generalmente leves, transitorios y fácilmente tratables; la mayoría de ellos están claramente relacionados con su mecanismo de acción: hipoglucemia, infecciones vaginales (moniliasis, vuvovaginitis, balanitis) y urinarias, prurito y aumento de las micciones. El riesgo de hipoglucemia es bajo en monoterapia, aunque puede no serlo tanto en asociación con una sulfonilurea o con insulina. Con las dosis autorizadas, la excreción de glucosa a través de la orina oscila entre 70 y 120 g/día, lo que incrementa obviamente el riesgo de crecimiento de microorganismos, particularmente de bacterias y de hongos; además, induce una diuresis osmótica con un incremento significativo de hasta 0,5 l/día de la orina miccionada. Es relevante también la notificación de casos graves de cetoacidosis diabética ligados a canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina, que recomienda realizar la determinación de cuerpos cetónicos en los pacientes tratados con estos fármacos. (AEMPS, 2015). En definitiva, la empagliflozina y la canagliflozina se incorporan al nuevo grupo de agentes hipoglucemiantes inhibidores del co-transportador de glucosa y sodio de tipo 2 (SGLT-2), cuya cabeza de serie es la dapagliflozina y sobre a la que no aportan, aparentemente, ninguna ventaja clínica competitiva. Se trata de un grupo con un mecanismo completamente diferente aunque complementario a los ya disponibles, lo que permite efectos aditivos terapéuticamente muy útiles en el plano terapéutico. Al tratarse de un mecanismo independiente de la secreción y de la acción de la insulina, permite actuar en pacientes con resistencia a la insulina o con alteración de las células beta pancreáticas, algo bastante común en diabetes mellitus de tipo 2 (DM2). Un aspecto especialmente relevante es su beneficioso efecto sobre el peso, que no es debido tan solo al incremento de la diuresis sino también a una reducción calórica asociada a la pérdida de glucosa con la orina ( kcal/día). Este efecto es particularmente útil en estos pacientes, frecuentemente con sobrepeso o incluso obesos; ese es, precisamente, un colectivo donde los análogos de GLP-1 (exenatida, etc.) tienen también un papel relevante y donde los inhibidores del SGLT-2 podrían competir cumplidamente (Cuéllar, 2013). Aunque muy modesto, hay también un efecto hipotensor que, al menos, no complica el tratamiento de la hipertensión que se asocia a la DM2 y a la hiperlipemia en el síndrome metabólico. A todo ello, cabe agregar una cómoda

5 administración oral única diaria y una aceptable tolerabilidad, pero el problema de las infecciones genitourinarias no debería minusvalorarse, habida cuenta de que la mayoría de los pacientes con DM2 son personas maduras o ancianas, donde este tipo de infecciones no son infrecuentes y en las que las complicaciones de este tipo pueden llegar a ser bastante serias. VALORACIÓN CANAGLIFLOZINA (INVOKANA, Janssen Cilag) EMPAGLIFLOZINA (JARDIANCE, Boehringer Ingelheim) Grupo Terapéutico (ATC): A10BX. TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO. Antidiabéticos. Hipoglucemiantes: otros. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 para mejorar el control glucémico en adultos en monoterapia, cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionen un control glucémico adecuado en pacientes en los que el uso de metformina se considera inapropiado debido a una intolerancia. También está indicada como tratamiento adicional en combinación en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionen un control glucémico adecuado. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA BIBLIOGRAFÍA Fármaco Medicamento Laboratorio Año Dapagliflozina Forxiga Bristol Myers Squibb 2013 Canagliflozina Invokana Janssen Cilag 2015 Empagliflozina Jardiance Boehringer Ingelheim 2015 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Riesgo de cetoacidosis diabética asociada al uso de canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. Nota informativa; 12 de junio de Barnett AH, Mithal A, Manassie J, Jones R, Rattunde H, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG RENAL trial investigators. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(5): doi: /S (13) Bode B, Stenlöf K, Sullivan D, Fung A, Usiskin K. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract (1995). 2013; 41(2): doi: /hp Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, Arias P, Niskanen L, Xie J, Balis DA, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013; 382(9896): doi: /S (13) Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. Cuéllar Rodríguez S. Dapagliflozina (Forxiga ) en diabetes mellitus de tipo 2. Panorama Actual Med. 2013; 37(369): European Medicines Agency (EMA). Invokana. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/744624/2013; EMEA/H/C/ European Medicines Agency (EMA). Jardiance. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/171787/2014; EMEA/H/C/ Ferrannini E, Berk A, Hantel S, Pinnetti S, Hach T, Woerle HJ, Broedl UC. Long-term safety and efficacy of empagliflozin, sitagliptin, and metformin: an active-controlled, parallel-group, randomized, 78-week open-label extension study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36(12): doi: /dc Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, Yee J, Vijapurkar U, Meininger G, Stein P. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone. Diabetes Obes Metab. 2014; 16(5): doi: /dom Garber AJ. Novel GLP-1 receptor agonists for diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21(1): doi: / Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, Weimer M, Meinicke T, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG METSU Trial Investigators. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2013; 36(11): doi: /dc Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, Weimer M, Meinicke T, Broedl UC, Woerle HJ; EMPA-REG MET Trial Investigators. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2014; 37(6): doi: /dc Lavalle-González FJ, Januszewicz A, Davidson J, Tong C, Qiu R, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; 56(12): doi: /s

6 Roden M, Weng J, Eilbracht J, Delafont B, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MONO trial investigators. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(3): doi: /S (13) Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014; 37(7): doi: /dc Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee J, Kawaguchi M, Canovatchel W, Meininger G. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care. 2013; 36(9): doi: /dc Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, Alba M, Usiskin K, Tong C, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(4): doi: /dom Wilding JP, Charpentier G, Hollander P, González-Gálvez G, Mathieu C, Vercruysse F, Usiskin K, Law G, Black S, Canovatchel W, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised trial. Int J Clin Pract. 2013; 67(12): doi: /ijcp Yale JF, Bakris G, Cariou B, Yue D, David-Neto E, Xi L, Figueroa K, Wajs E, Usiskin K, Meininger G. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(5): doi: /dom