Diabetes de Tipo 2 en Pacientes con Enfermedad Renal Crónica: Estrategias y Opciones de Tratamiento

Transcripción

1 Apoyado por una beca educacional de Boehringer Ingelheim y Lilly Caso 1 Una mujer de 55 años ha sido recientemente diagnosticada con diabetes mellitus tipo2 (T2DM). Su médico de cabecera la ha referido a tu clínica para su evaluación y tratamiento. Ha padecido hipertensión durante 8 años y su padre padeció de T2DM con complicaciones múltiples (infarto de miocardio, y enfermedad renal en etapa terminal [ESRD]). Tiene sobrepeso con un índice de masa corporal de 29.1 kg/m 2. Su presión arterial es 144/90 mm Hg y está recibiendo una pastilla combinada de antagonista de angiotensina II/diurético (losartan 100 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg). Se le ha animado a que haga ejercicio y dieta y se le ha iniciado con metformina (500 mg dos veces al día). Su nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) es de 7.4% (57 mmol/mol). Pregunta 1: Cuál es el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) en un paciente con T2DM? Posibles respuestas: 20% 40% 60% 80% Explicación de la respuesta: La incidencia de desarrollar CKD en pacientes con T2DM es aproximadamente del 40%. Para esta paciente, que padece T2DM, hipertensión, obesidad, y un historial familiar de CKD, los cuales son todos factores de riesgo para desarrollar CKD, el riesgo sería todavía mayor.

2 Proporción de CKD en Pacientes con T2DM La combinación de hiperglicemia e hipertensión, que a menudo se da en pacientes con T2DM, se refleja en aproximadamente un 40% de casos que presentan CKD. [1] Esta dolencia a menudo no es reconocida ya que los pacientes en estadíos tempranos de CKD no presentan síntomas. Basados en datos de EEUU tomados de 1462 pacientes con T2DM de 20 años de edad en adelante que participaron en el Cuarto Sondeo Nacional de Evaluación de Salud y Nutrición entre 1999 y 2004, aproximadamente 40% padecía algún grado de CKD (Figura 1). [2] Figura 1. Prevalencia de enfermedad renal crónica (CKD) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Adaptado de Koro CE, et al. [2]

3 Igualmente, datos de Australia recolectados en el 2005 a partir de 3893 pacientes con T2DM que participaron en el Estudio Nacional de Evaluación de la Frecuencia de Co-existencia de Disfunción Renal con Diabetes Mellitus No-Insulino-Dependiente (NEFRON - National Evaluation of the Frequency of Renal Impairment Co-existing with Noninsulin Dependent Diabetes Mellitus) demostraron que aproximadamente 23% tenían una tasa de filtración glomerular estimada (egfr)) 60 ml/min/1.73 m 2, 35% tenían un cociente albumina:creatinina (ACR) elevado, y aproximadamente 10% de los pacientes padecían de ambas dolencias, dando como resultado la clasificación de un 47% de ellos como padeciendo de CKD. [3] El estudio NEFRON mostró que más mujeres que hombres con T2DM padecían CKD y que los pacientes a partir de 65 años de edad tenían mayor probabilidad de padecer CKD. [3] Otros factores de riesgo para CKD en pacientes con T2DM incluían obesidad, albuminuria, enfermedad cardiovascular, colesterol de lipoproteína de baja densidad elevado, y un primer-grado de CKD. [1,3] El cribado de pacientes con T2DM para CKD es de vital importancia para prevenir la cascada de eventos que desencadenan la degeneración progresiva del riñón, insuficiencia renal, y ESRD. Insistir al paciente sobre la importancia del control de la presión arterial y el control glicémico para el retraso de la progresión de CKD, en particular en las etapas tempranas cuando la elección de medicamentos que pueden emplearse es mayor, proporcionará beneficios a largo plazo. [2,4,5] Pregunta 2: Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera para pacientes con T2DM y CKD? Posibles respuestas: Los pacientes con T2DM y CKD tienen más probabilidad de morir por insuficiencia renal que a causa de un evento cardiovascular Los pacientes con T2DM y CKD tienen más probabilidad de necesitar diálisis que de morir a causa de un evento cardiovascular Los pacientes con T2DM y CKD tienen más probabilidad de morir a causa de un evento cardiovascular que por ESRD Los pacientes con T2DM y CKD no tienen mayor probabilidad de morir a causa de un evento cardiovascular que los pacientes con solo T2DM Explicación de la respuesta:

4 La CKD es un factor de riesgo importante para eventos cardiovasculares importantes y muerte prematura. Los pacientes con T2DM y CKD tienen de veces más probabilidad de morir prematuramente que de llegar a ESRD. Morbilidad y Mortalidad en Pacientes con T2DM con CKD Los pacientes con T2DM tienen riesgo aumentado de desarrollar o de progresión de CKD, lo que a su vez aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares importantes y muerte. [6-9] Los pacientes con T2DM y CKD tienen de veces más probabilidad de morir prematuramente que de llegar a desarrollar ESRD. [1] El declive de egfr y la albuminuria son ambos factores de riesgo independientes para una prognosis cardiovascular desfavorable. [10] Una vez que la egfr baja por debajo de 60 ml/min/1.73 m 2, el riesgo de muerte, eventos cardiovasculares importantes, y hospitalización, aumenta. En un estudio de más de un millón de adultos ambulatorios en los Estados Unidos, el riesgo de muerte por cualquier causa normalizado aumentó en un 20% con una egfr de ml/min/1.73 m 2 y en casi un 600% con una egfr por debajo de 15 ml/min/1.73 m 2. De igual modo, el riesgo normalizado para un evento cardiovascular aumentó en un 40% con una egfr de ml/min/1.73 m 2 y en un 340% con una egfr por debajo de 15 ml/min/1.73 m 2 (Figura 2). [7] Un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares y de mortalidad por causas totales también fue observado con la disminución de egfr en un estudio de 4421 pacientes chinos con T2DM. [9]

5 Figura 2. Riesgo de muerte por causas totales y eventos cardiovasculares entre 1,120,295 adultos según la tasa de filtración glomerular estimada (egfr).los análisis fueron normalizados para edad, sexo, ingresos, educación, uso de diálisis, y la presencia o ausencia de enfermedad coronaria del corazón previa, insuficiencia cardiaca previa, accidente cerebrovascular isquémico previo o ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial periférica previa, diabetes mellitus, hipertensión, dislipidemia, cáncer, un nivel de albumina sérica 3.5 g/dl, demencia, cirrosis o enfermedad hepática crónica, enfermedad pulmonar crónica, proteinuria documentada, y hospitalizaciones previas. El grupo con egfr 60 ml/min/1.73 m 2 fue utilizado como referencia para las comparaciones. IC =intervalo de confianza. Adaptado de Go AS, et al. [7] La albuminuria es un marcador de daño renal en T2DM. Una elevación de este marcador está asociada con un riesgo aumentado de mortalidad, independientemente de otros marcadores de daño renal. Por ejemplo, en un meta-análisis de 266,975 pacientes con riesgo aumentado de CKD, el riesgo normalizado de muerte por

6 cualquier causa aumentó en un 8%, 38%, y 116% para valores de ACR de 10 mg/g, 30 mg/g, y 300 mg/g, respectivamente, comparado con un ACR de 5 mg/g, y se observaron asociaciones similares con mortalidad cardiovascular. [11] Pregunta 3: Además del riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, cuál es otra de las complicaciones importantes en pacientes de diabetes con CKD? Posibles respuestas: Adherencia del paciente a regímenes de tratamiento complicados Incidencia aumentada de episodios hipoglicémicos Aumento de infecciones del tracto urinario Eventos hipotensivos debido a la vida-media extendida de la medicación antihiperglicémica Explicación de la respuesta: Los pacientes con CKD y T2DM son muy susceptibles a hipoglicemia por diversos motivos. Los riñones excretan menos insulina, el metabolismo de la insulina en los tejidos se encuentra disminuido, y los riñones excretan algunos de los fármacos antidiabéticos. Por lo que se debe de tener precaución con pacientes con CKD y T2DM para bajar cualquier dosis de insulina y ajustar las dosis de medicaciones excretadas por el riñón, para compensar la vida-media prolongada. Además, la gluconeogénesis ocurre en el riñón, y el declive de su función significa que el riñón liberará menos glucosa, aumentando la probabilidad de eventos hipoglicémicos. Riesgo Hipoglicémico en Pacientes Diabéticos con CKD Los pacientes con T2DM con disfunción renal tienen mayor riesgo de padecer eventos hipoglicémicos comparados con pacientes con T2DM sin disfunción. [12] Los pacientes con T2DM y CKD (egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 ) a menudo tienen requerimientos insulínicos menores ya que presentan menor excreción y metabolismo de insulina. [12] La disminución de la función renal también conlleva una disminución de gluconeogénesis, y el

7 alargamiento de la vida-media de drogas excretadas por el riñón, lo que requiere ajuste de dosis para evitar eventos hipoglicémicos prolongados. [12] Los eventos hipoglicémicos afectan profundamente a las vidas de los pacientes, afectando su confianza de poder vivir de forma independiente y su habilidad para trabajar. [8] La hipoglicemia tiene implicaciones de seguridad importantes (mareos, convulsiones, desorientación), y el riesgo de muerte se ve aumentado significativamente al cabo de un día de un evento hipoglicémico. [12] En el ensayo Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en Diabetes (ACCORD, por sus siglas en Inglés), en el que pacientes con T2DM fueron tratados intensivamente contra la enfermedad, hubo significativamente más episodios hipoglicémicos, y esto pudo haber contribuido a las mayores tasas de mortalidad observadas. [13,14] El mantenimiento de un control glicémico óptimo, así como el manejo adecuado de otros factores de riesgo cardiovascular, es esencial en pacientes con T2DM y CKD. [10] Pregunta 4: Cuál de las siguientes pruebas debe de ser encargada para determinar la función renal de este paciente? Posibles respuestas: Solo creatinina sérica Solo creatinina en orina Tanto albumina en orina como creatinina en orina Tanto albumina en orina como creatinina sérica Explicación de la respuesta: Una prueba anual de la función renal debe de ser llevada a cabo en pacientes con T2DM. Esta debe de incluir una medida de la creatinina sérica para determinar egfr y una medida de albumina en orina (muestra de primer vaciado) para determinar CKD. Es importante detectar CKD temprano lo antes posible para poder iniciar el tratamiento y retrasar cualquier declive de la función renal, reducir el riesgo cardiovascular, y mejorar el pronóstico. Los exámenes en intervalos regulares permiten monitorear cualquier progresión de CKD.

8 Cribado y Evaluación de Disfunción Renal en Pacientes con T2DM Inicialmente la CKD no suele ser diagnosticada ya que los pacientes con CKD en sus estadíos tempranos apenas presentan síntomas. Por lo que esta patología es frecuentemente solo detectada cuando alcanza un estado avanzado ( estadío 3). [15] El cribado y evaluación de disfunción renal debe de hacerse en el momento en el que se diagnostica la T2DM. [8,16] Es importante detectar CKD temprano, lo antes posible, para poder iniciar el tratamiento que retrasará cualquier disminución en función renal, reduciendo el riesgo cardiovascular, y mejorando el pronóstico. La creatinina sérica debe de ser medida y este examen debe de repetirse cada año. La ecuación de Modificación de Dieta en Enfermedad Renal (MDRD por sus siglas en inglés) puede utilizarse para estimar la egfr, teniendo en cuenta edad, sexo, y origen étnico. [10] Una ecuación más exacta para la estimación de la egfr ha sido propuesta (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Colaboración Epidemiológica en Enfermedad Renal Crónica), la cual refleja la GFR medida de forma más precisa. [10] Aun así, la ecuación MDRD es todavía la utilizada por la mayoría de los laboratorios. Es importante llevar a cabo estas pruebas cada año para poder monitorear la CKD y realizar las intervenciones adecuadas si se presenta un empeoramiento de la patología. Los niveles de albumina en orina deben de ser medidos en una muestra del primer vaciado. [10] Se deben tomar subsecuentes medidas a lo largo de los siguientes 3-6 meses para confirmar el grado de microalbuminuria. Un ACR normal es menor de 30 mg/g creatinina, microalbuminuria son niveles de mg/g, y albuminuria se clasifica como 300 mg/g. [10] Es importante que tanto la egfr y el ACR sean evaluadas ya que existe poca correlación entre los dos marcadores de daño renal en T2DM.

9 Caso 1 (cont) El médico pide algunas medidas de laboratorio para su paciente. Las siguientes medidas de laboratorio fueron obtenidas: Sodio = 138 mmol/l (138 meq/l), rango de referencia : mmol/l Potasio = 4.5 mmol/l (4.5 meq/l), rango de referencia : mmol/l Cloro = mmol/l (102.0 meq/l), rango de referencia : mmol/l Nitrógeno ureico en suero sanguíneo = 8.6 mmol/l (24 mg/dl), rango referencia : mmol/l Creatinina sérica = 93 µmol/l (1.1 mg/dl, rango de referencia : mmol/l egfr = 58 ml/min/1.73 m 2, rango de referencia : ml/min/1.73 m 2 ACR = 50 mg/g creatinina, rango de referencia : 30 mg/g creatinina Pregunta 5: En qué estadío pondrías la enfermedad renal de este paciente? Posibles respuestas: Estadío 2 con normoalbuminuria Estadío 2 con microalbuminuria Estadío 3A con normoalbuminuria Estadío 3A con microalbuminuria Explicación de la respuesta: El paciente tiene una egfr reducida de 58 ml/min/1.73 m 2 y microalbuminuria que sugiere un estadío 3A (moderado) de CKD secundaria a la T2DM. La CKD en estadío 3A se define como una egfr de ml/min/1.73 m 2. La microalbuminuria se define como un ACR de mg/g creatinina. La función renal del paciente deberá ser evaluada de nuevo varias veces durante un periodo de 3-meses para confirmar los valores de egfr y ACR y a continuación de forma anual para poder monitorear cualquier declive.

10 Estadío de CKD La CKD se clasifica en 5 estadíos (Tabla1). En el estadío 1, el paciente presenta una egfr normal o aumentada ( 90 ml/min/1.73 m 2 ) pero presenta evidencia de daño renal frecuentemente con microalbuminuria. [6] La evidencia sugiere que cuando la egfr baja por debajo de 60 ml/min/1.73 m 2, hay un riego de mortalidad aumentado independientemente de la edad. La evidencia también sugiere que el riesgo de mortalidad y los eventos cardiovasculares aumentan considerablemente cuando la egfr baja por debajo de 45 ml/min/1.73 m 2. Esto ha motivado la propuesta de subdividir el estadío 3 de CKD, en los estadíos 3A y 3B, definidos por una egfr de ml/min/1.73 m 2 y ml/min/1.73 m 2, respectivamente. [16] En cualquier estadío de CKD, la presencia de albuminuria aproximadamente duplica el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad. [16] Este paciente está en un estadío temprano de CKD, y un buen control glicémico debería reportar beneficios cardiovasculares y microvasculares a largo plazo. [5,8] Tabla 1. Estadíos de CKD Estadío Descripción egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 1 egfr normal o aumentada con evidencia de daño renal * 90 2 Ligero descenso de egfr con evidencia de daño renal * A Reducción moderada de egfr B Reducción moderada de egfr Reducción severa de egfr Insuficiencia renal (ESRD) < 15 egfr =tasa de filtración glomerular estimada; ESRD = enfermedad renal en etapa terminal *Por ejemplo, anormalidades patológicas, marcadores de disfunción renal incluyendo análisis de orina o sangre irregulares, pruebas de imagen [6] EL riesgo aumentado de muerte y eventos cardiovasculares cuando la egfr está por debajo de 45 ml/min/1.73 m 2 ha motivado la subdivisión del estadío 3 en 3A y 3B. [16] Adaptado de Bain S, et al. [6]

11 Pregunta 6: Según la declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes (ADA)/Asociación Europea para el estudio de la Diabetes (EASD) sobre el manejo de la hiperglicemia, cuál es el objetivo recomendado de HbA1c en este paciente? Posibles respuestas: Menos de 6.0% Menos de 7.0% Menos de 8.0% Menos de 9.0% Explicación de la respuesta: La declaración de posición ADA/EASD recomienda bajar los niveles de HbA1c por debajo de 7.0% para la mayoría de los pacientes para reducir la incidencia de enfermedad microvascular, pero este objetivo deberá ser individualizado basándose en las especificaciones de la enfermedad y el paciente. El paciente es relativamente joven sin enfermedad cardiovascular significativa; el objetivo de HbA1c para ella es de 7.0%. Control Glicémico en Pacientes Diabéticos con CKD Un control glicémico adecuado es vital para el manejo de CKD así como para preservar la función renal en pacientes con T2DM. La ADA/EASD han publicado recientemente una declaración de posición sobre el manejo de hiperglicemia en pacientes con T2DM que puedan o no tener CKD. [8] La declaración de posición recomienda un objetivo de HbA1c por debajo de 7.0% para la mayoría de los pacientes, para reducir la incidencia de enfermedad microvascular, pero este objetivo debe de ser individualizado para cada paciente, teniendo en cuenta episodios hipoglicémicos, complicaciones cardiovasculares, insuficiencia renal, y cualquier otra comorbilidad (Figura 3). [8,17] Por lo que una meta de HbA1c más estricta (ie, <6.5%) podría ser considerada para algunos pacientes, por ejemplo aquellos pacientes recientemente diagnosticados con T2DM, con una expectativa de vida larga y sin enfermedad cardiovascular significativa. Igualmente, un objetivo de HbA1c menos estricto de 7.5%-8.0% podría ser apropiado para pacientes con historia de eventos hipoglicémicos, expectativa de vida corta, comorbilidades importantes, complicaciones vasculares, y pacientes con dificultades para disminuir los niveles de HbA1c a pesar de un manejo intensivo. Antes de fijar un objetivo glicémico, el médico y

12 el paciente deben hacer un balance de la necesidad de un control glicémico intensivo con las necesidades individuales y los deseos del paciente. [8] Figura 3. Estrategia de manejo de la hiperglicemia: deben considerarse varios factores. HbA1c = hemoglobina glicosilada. Adaptado de Inzucchi SE, et al. [8] La reducción de los niveles de glucosa en sangre tiene efectos beneficiosos tanto sobre eventos microvasculares como macrovasculares. [18,19] Además, el manejo del riesgo cardiovascular en pacientes con T2DM tiene beneficios significativos sobre la morbilidad. [19] Un control intensivo temprano ha demostrado tener beneficios a largo plazo ( legado ) en reducir los eventos cardiovasculares, incluso si los niveles de HbA1c aumentan subsecuentemente. [5]

13 Para un paciente recientemente diagnosticado con T2DM independientemente de que padezca o no de CKD, el control glicémico debe de comenzar iniciando cambios de estilo de vida (cambiar la dieta para que contenga menos calorías y más fibra; aumentar ejercicio físico; y si fuma, pararlo). Además, un agente antihiperglicémico (normalmente metformina) debe de iniciarse si se anticipa que los cambios de estilo de vida por sí solos no van a tener éxito o si el paciente presenta hiperglicemia moderada. El paciente debe de ser controlado regularmente, y la terapia farmacológica debe ser modificada adecuadamente. Control de los Factores de Riesgo Cardiovascular en Pacientes Diabéticos con CKD Además de un buen control glicémico, el control de los factores de riesgo cardiovascular como el peso corporal, hipertensión, y dislipidemia son esenciales para optimizar el pronóstico de diabetes en pacientes con CKD (Tabla 2). [6,16]

14 Tabla 2. Recomendaciones para el Manejo Global de Pacientes con T2DM con CKD Factor Recomendación Factores de estilo de vida Glucosa en sangre Consejos referentes a tabaquismo, dieta, ejercicio, y toma de alcohol. Objetivo de tratamiento: HbA1c <7.0% Tensión arterial Objetivo 130/80 mm Hg Utilizar la dosis máxima tolerada de inhibidor ACE o ARB antes de añadir un Segundo agente Colesterol Objetivo <4.0 mmol/l para colesterol total y <2.0 mmol/l para LDL-C Considerar el uso de estatinas independientemente de los valores de lípidos basales para la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular Plaquetas Considerar el uso de aspirina a baja dosis para la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular Chequeo Chequeo anual de egfr y ACR ACE = enzima convertidora de angiotensina; ACR =cociente albumina:creatinina; ARB = bloqueador del receptor de angiotensina II ;egfr =tasa de filtración glomerular estimada; HbA1c =hemoglobina glicosilada; LDL-C =colesterol de lipoproteína de baja densidad Adaptado de Bain S, et al [6] and the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). [16]

15 Caso 2 Presentación de Paciente Un hombre de 62 años de edad es un paciente en tu clínica ambulatoria. Tiene un historial de obesidad, hipertensión, y T2DM durando aproximadamente 10 años. Su índice de masa corporal actual es 31.0 kg/m 2 y su tensión arterial es 150/90 mm Hg. Actualmente está tomando metformina, 1000 mg dos veces al día para tratar su diabetes y también recibe tidroclorotiazida y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para la hipertensión. Su creatinina sérica es 134 µmol/l (1.5 mg/dl) con una egfr de 47 ml/min/1.73 m 2. Su ACR es de 145 mg/g creatinina, y su nivel de HbA1c es 7.8% (62 mmol/mol). Pregunta 7: Qué efecto tendrá un control glicémico adecuado sobre la función renal de este paciente? Posibles Respuestas: Mejorar la función renal y revertir el daño del riñón La función renal disminuirá rápidamente a menos de 30 ml/min/1.73 m 2 La función renal disminuirá gradualmente y el paciente finalmente necesitara diálisis Ayuda a mantener la función renal y a retrasar cualquier declive relacionado con la edad Explicación de la respuesta: La CKD es una patología progresiva. El daño renal no puede ser revertido, pero se puede estabilizar la enfermedad. Un control glicémico adecuado es la piedra angular del cuidado diabético. Intentando disminuir y mantener una HbA1c por debajo de7% para este paciente con T2DM establecida conllevará beneficios a largo plazo incluidos el mantenimiento de la función renal y la prevención de un declive hasta ESRD. Efecto del Control Glicémico adecuado sobre la Función Renal

16 La importancia de un control glicémico intensivo para mejorar los pronósticos tanto microvascular como macrovascular en pacientes con T2DM ha sido demostrado en varios estudios grandes a largo plazo. [5,14,18-20] En el Prospective Diabetes Study del Reino Unido, pacientes recientemente diagnosticados con T2DM recibieron control glicémico intensivo o tratamiento convencional, en el que la intervención sobre el estilo de vida era la acción principal de la terapia. Durante 10 años, la HbA1c se mantuvo significativamente reducida en el grupo de terapia intensiva comparado con la terapia convencional (7.0% vs 7.9%). [18] La terapia intensiva también redujo significativamente la frecuencia de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, y neuropatía ). Un seguimiento de 10 años de este estudio demostró que los beneficios microvasculares de la terapia intensiva se mantuvieron y que, tras un seguimiento a más largo plazo, también se observaba un beneficio significativo en enfermedad cardiovascular y mortalidad. [5] Se observaron resultados similares en un estudio más reciente, Acción en Diabetes y Enfermedad Vascular- Evaluación Controlada de Liberación Modificada de Preterax y Diamicron (ADVANCE). [20] Después de 5 años de seguimiento en este estudio, el grupo de pacientes con T2DM que recibieron un control de glucosa intensivo presentaron niveles de HbA1c significativamente reducidos en comparación con la terapia estándar (6.5% vs 7.3%). El control intensivo redujo significativamente la incidencia combinada de eventos microvasculares (9.4% vs 10.9%) y macrovasculares (18.1% vs 20.0%), principalmente debido a una reducción en la incidencia de nefropatía (4.1% vs 5.2%). En el ensayo ACCORD en Norte América, se asignaron a pacientes con diabetes, con altas concentraciones de HbA1c (>7.5%) y enfermedad cardiovascular, a terapia glicémica intensiva (objetivo: HbA1c <6.0%) o estándar (objetivo: HbA1c < %). [14] El ensayo ACCORD se suspendió antes del término del estudio debido a una mortalidad aumentada en el grupo de terapia intensiva, posiblemente debida a una incidencia aumentada de eventos hipoglicémicos. [21] No obstante, hubo una reducción del 21% en el desarrollo de microalbuminuria para la terapia intensiva comparado con la terapia estándar [14] Los resultados de este estudio sugieren que los beneficios de un control glicémico intensivo deben de ser equilibrados frente a los eventos adversos, en particular la hipoglicemia severa. Los objetivos de tratamiento deben de ser individualizados y no ser preceptivos, teniendo en cuenta las necesidades de cada paciente, como se establece en la declaración de posición de la ADA/EASD. [8]

17 Pregunta 8: Debe descontinuarse la metfomina en este paciente (con una egfr menor de 60 ml/min/1.73 m 2 )? Posibles Respuestas: Si, la metformina debe de interrumpirse ya que puede darse acidosis láctica No, puede continuarse con la metformina y no es necesaria ninguna intervención adicional No, puede continuarse con la metformina y la función renal debe ser chequeada regularmente Si, la metformina es excretada por los riñones y debe de interrumpirse para evitar sobredosis. Explicación de la respuesta: La recomendación del Instituto Nacional para la Salud y Excelencia Clínica (NICEpor sus siglas en inglés), y apoyadas por la declaración de ADA/EASD, es que la metformina puede utilizarse hasta una egfr de 30 ml/min/1.73 m 2. Se recomienda una reducción de dosis en pacientes con una egfr por debajo de 45 ml/min/1.73 m 2 y la función renal debe de chequearse regularmente (se recomienda cada 6 meses). Uso de la Metformina en Pacientes con T2DM y CKD Metformina es el tratamiento de primera-línea para el control glicémico en pacientes con T2DM. [8] Es neutral respecto al peso, relativamente económica, e inhibe la generación de glucosa en el hígado; no afecta a los niveles de insulina y está asociada con un riesgo bajo de hipoglicemia. Debido a que la metformina es excretada sin cambios por el riñón, existe un riesgo teórico de acidosis láctica en pacientes con CKD. [16,22] Por ello, en las guías de EEUU la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal de moderada (<60 ml/min/1.73 m 2 ) a severa (<30 ml/min/1.73 m 2 ). Aun así, el debate continúa, y una reciente revisión crítica de la literatura apoya el uso seguro de dosis apropiadas de metformina en pacientes con insuficiencia renal crónica estable. [22,23] Las recomendaciones de NICE en Inglaterra y Gales, [24] y apoyadas por el artículo de posición de ADA/EASD, [8] es que la metformina puede ser utilizada hasta una egfr de 30 ml/min/1.73 m 2, pero la dosis de metformina debe de ser reducida cuando la egfr es menor de 45

18 ml/min/1.73 m 2. La función renal debe de ser comprobada regularmente (cada 6 meses) y se debe discontinuar metformina si la egfr baja por debajo de 30 ml/min/1.73 m 2. Se debe de recetar metformina con precaución en pacientes con una egfr por debajo de 45 ml/min/1.73 m 2, con deterioro rápido. [22,24] Todos los pacientes que estén tomando metformina deben de ser prevenidos que en el caso de desarrollar una patología que pueda conllevar deshidratación (ej.: una enfermedad con vómitos), deberán de interrumpir la metformina y consultar a su médico. El riesgo de acidosis láctica se ve aumentado en este tipo de circunstancias y se da independientemente del valor basal de egfr. Debe de tenerse en cuenta que la metformina es parte de algunas combinaciones de dosis fija, y el mismo riesgo existe. En contradicción con la dirección aportada por NICE, el Estudio de Tratamiento y Prevalencia de Enfermedad Renal en pacientes de Diabetes Mellitus Tipo 2 del Reino Unido (Stratdust- Study of Treatment and Prevalence of Renal Disease in UK Diabetes Mellitus Type 2 Patients ) reveló que la receta de metmorfina continúa siendo una práctica habitual (aproximadamente 30%) en pacientes con T2DM incluso cuando la egfr es menor de 30 ml/min/1.73 m 2. [6] Pregunta 9: Dada la necesidad de intensificación del tratamiento del paciente, cuál de los siguientes agentes antihiperglicémicos sería el más indicado para añadir a metmorfina en este paciente? Posibles respuestas: Gliclazida Insulina Pioglitazona Sitagliptina Explicación de la respuesta: Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) disponibles en forma oral tienen ventajas claras frente a las sulfonilureas, insulina, y pioglitazona ya que no causan ganancia de peso y están asociados con una incidencia muy baja de eventos hipoglicémicos. Los eventos hipoglicémicos tienen una importancia particular en CKD y son un problema particular con sulfonilureas.

19 Terapia dual en pacientes con T2DM y CKD La declaración de principios de ADA/EASD sobre el manejo de hiperglicemia [8] proporciona muchas opciones de terapia de segunda línea tras metformina. Se pueden considerar varias clases de agentes antihiperglicémicos. Figura 1. Combinaciones de dos-drogas de la declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes/ Asociación Europea para el estudio de la Diabetes sobre el manejo de la hiperglicemia en pacientes con diabetes tipo 2. CHF = insuficiencia cardiaca congestiva; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GI = gastrointestinal; GLP-1RA = agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón; HbA1c = hemoglobina glicosilada; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona. Adaptado de Inzucchi SE, et al. [8]

20 Sulfonilureas y Meglitinidas Diabetes de Tipo 2 en Pacientes con Enfermedad Renal Crónica: Las sulfonilureas han sido utilizadas de forma extensiva en pacientes con T2DM, y existe una cantidad sustancial de datos respecto a su uso. [25] Las sulfonilureas son económicas y estimulan la secreción de insulina desde las células-β pancreáticas de forma independiente de la glucosa. Las sulfonilureas están asociadas con un riesgo alto de hipoglicemia, que es especialmente problemática en pacientes diabéticos con CKD que tienen un riesgo elevado de padecer un episodio hipoglicémico. Otros efectos adversos son aumento de peso, declive progresivo de las células-β pancreáticas, y pérdida de efectividad, con una posibilidad adicional de que produzcan precondicionamiento del miocardio. [8,25] Las sulfonilureas debe de ser evitadas, cuando sea posible, en pacientes diabéticos con insuficiencia renal, particularmente las sulfonilureas de más larga duración de primera generación. Las meglitinidas funcionan a través de un mecanismo similar a las sulfonilureas aunque requieren de dosis más frecuentes. [8] La nateglinida no requiere ajuste de dosis para CKD de leve-a-moderada, pero puede ser necesario un ajuste de dosis para pacientes en diálisis. [6] El riesgo de episodios hipoglicémicos aumenta en CKD severa. La dosis de repaglinida deberá de ser ajustada cuidadosamente en CKD. [6] Tiazolidinedionas Las tiazolidinedionas son sensibilizadores de la insulina, pero su uso está limitado por motivos de seguridad. [6,24] Las tiazolidinedionas aumentan el riesgo cardiovascular, lo que limita su uso; y la pioglitazona aumenta el peso y está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca, riesgo de rotura ósea, o un historial de cáncer de vejiga. [6] La pioglitazona no requiere ningún ajuste de dosis en pacientes con CKD pero no está recomendado su uso en pacientes con diálisis. Inhibidores de α-glucosidasa La acarbosa reduce la tasa de digestión de polisacáridos, reduciendo consecuentemente el nivel de glucosa postprandial, pero no es utilizada frecuentemente en Europa debido a los efectos gastrointestinales secundarios. [8] No se recomienda su uso en pacientes con CKD severa. [6] Inhibidores de la DPP-4

21 Los inhibidores de DPP-4 sitagliptina, [26] saxagliptina, [27] vildagliptina, [28] linagliptina, [29] y alogliptina [30] (la alogliptina no ha sido aprobada en Europa o Estados Unidos ) están disponibles de forma oral y tienen una baja propensión a causar hipoglicemia al menos de que sean administrados en combinación con un agente asociado con alto riesgo hipoglicémico, como las sulfonilureas. Estos agentes son normalmente bien tolerados, son neutrales respecto a peso, y proporcionan reducciones clínicamente importantes de HbA1c (Tabla 3). [31] Mientras todos los inhibidores de DPP-4 producen un control glicémico efectivo en pacientes con T2DM, se requieren reducciones de dosis para todos los inhibidores de DPP-4, excepto linagliptina, en pacientes con T2DM con CKD de moderada-a-severa.

22 Tabla 3. Comparación entre los Inhibidores de DPP-4 actualmente disponibles Sitagliptina Saxagliptina Vildagliptina Linagliptina Alogliptina* Dosis 100 mg 5 mg 50 mg 5 mg 25 mg una vez al día una vez al día Dos veces al día una vez al día una vez al día Vida-media aproximada 12 horas 2 horas 3 horas >120 horas 21 horas Eliminación El metabolismo es una ruta minoritaria; eliminado principalmente sin cambio en la orina (75%) Eliminación por metabolismo (citocromo P450 3A4/5) y eliminación renal (24%) Eliminación por metabolismo (no enzimas CYP 450) y eliminación renal (23%) Entero-hepático; eliminado sin cambios en las heces a través de la excreción biliar (85%) El metabolismo es una ruta minoritaria; principalmente se elimina sin cambios en la orina (63%) Efecto sobre el peso Neutral al peso Neutral al peso Neutral al peso Neutral al peso Neutral al peso Reducción de HbA1c (monoterapia) Clínicamente importante; hasta -0.8% Clínicamente importante; hasta -0.8% Clínicamente importante; hasta -0.8% Clínicamente importante; hasta -0.8% Clínicamente importante; hasta -0.8% Uso en CKD Reducir la dosis a 50 mg/día para CKD moderada (CrCl 30 hasta 50 ml/min); reducir la dosis a 25 mg/día para CKD severa (CrCl <30 ml/min); Evaluar la función renal antes de su uso y de forma regular Reducir la dosis a 2.5 mg/día para CKD moderada (CrCl 30 hasta 50 ml/min); administrar dosis reducida tras diálisis en disfunción renal crónica Reducir la dosis a 50 mg/día para CKD moderada (CrCl 30 hasta 50 ml/min) y CKD severa (CrCl <30 ml/min) No es necesaria reducción de dosis Reducir la dosis a 12.5 mg/día para CKD moderada (CrCl 30 hasta 50 ml/min); reducir la dosis a 6.25 mg/día para CKD severa (CrCl <30 ml/min) Eventos adversos Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo CKD = Enfermedad Renal Crónica ; CrCl = eliminación de creatinina; DPP-4 = dipeptidil peptidasa4; HbA1c = hemoglobina glicosilada

23 *Alogliptina solo está disponible en Japón. [8] Adaptado de Golightly LK, et al. [31] Agonista del Receptor del Péptido-1 similar al Glucagón (GLP-1) El agonista del receptor de GLP-1 es administrado por inyección ya sea dos veces al día (exenatida [32] ), una vez al día (liraglutida [32] ), o una vez a la semana (una formulación con liberación extendida de exenatida). [33] Los agonistas del receptor de GLP-1 disminuyen los niveles de HbA1c en mayor medida que los inhibidores de DPP-4 (reducciones de HbA1c de aproximadamente 1% [34] ),y los pacientes además pierden peso y tienden a tener una presión arterial más baja. Los eventos adversos más comunes son náusea, vómitos, y diarrea. Los agonistas de GLP-1 no suelen requerir ajuste de dosis para CKD leve, con eliminación de creatinina 50 a 80 ml/min. Sin embargo, la exenatida es eliminada principalmente por el riñón, y la dosis debería de reducirse en un 50% para pacientes con CKD moderada (definida como una eliminación de creatinina 30 to 50 ml/min) y no está recomendada en pacientes con CKD severa (definida como eliminación de creatinina <30 ml/min). Ni exenatida una vez a la semana ni liraglutida están recomendadas para CKD de moderada a severa, por la falta de experiencia clínica, aunque hay ensayos en curso. [6,35,36] Inhibidores de DPP-4 vs Agonistas del receptor de GLP-1 Ninguna de estas clases de agentes están asociadas con eventos hipoglicémicos, y esto es de particular importancia en pacientes con T2DM y CKD. Aunque los agonistas del receptor de GLP-1 están asociados con mayores disminuciones de HbA1c, lo conveniencia de la administración oral y menos eventos adversos con los inhibidores de DPP-4 pueden ser una ventaja frente a los agonistas del receptor de GLP-1. Esto es de especial relevancia para pacientes con una HBA1c 7.5%, para los que se esperaría que el inhibidor de a DPP-4 lograra el control glicémico (<7.0%) con buena tolerabilidad. Los agonistas del receptor de GLP-1 deben de ser administrados por inyección, y algunos pacientes pueden ser reticentes al uso de agentes inyectables. [8] A pesar de ello, un agonista del receptor de GLP-1 puede ser preferible si es necesaria una mayor reducción en HbA1c que la que se obtiene con el inhibidor de DPP-4 o si la pérdida de peso puede ser beneficial. Eventos adversos gastrointestinales (nausea, vómitos, y diarrea) asociados con el agonista de GLP-1 normalmente disminuyen después de algunos días o semanas de tratamiento continuado.

24 Insulina La insulina puede ser administrada por inyección en cualquier estadio de CKD, aunque los eventos hipoglicémicos son un riesgo obvio, así como la ganancia de peso. Es necesario un monitoreo diario de la glucosa sanguínea al principio pero esto puede ser revisado una vez que la dosis de insulina se haya estabilizado. La insulina puede utilizarse como terapia dual con metformina al menos de que la egfr sea menor de 30 ml/min/1.73 m 2. [6,8] Inhibidores del Co-transportador de Sodio-Glucosa 2 (SGLT2) Esta es una nueva clase de agentes antihiperglicémicos que serán introducidos en Europa en el Inhiben la reabsorción de glucosa en el riñón, por lo que se excreta más glucosa en la orina, dando como resultado un reducción en los niveles de HbA1c, peso corporal, y presión arterial. [37] El evento adverso más común son infecciones urinarias y del tracto genital. Sin embargo, tendrán un impacto limitado en CKD y no están recomendadas en pacientes con estadío 3 de CKD (egfr <30 ml/min/1.73 m 2 ). Pregunta 10: El paciente y su médico están de acuerdo en comenzar tratamiento con un inhibidor de DPP-4. Cuál es el mecanismo de acción de los inhibidores de DPP-4? Posibles respuestas: Inhibiendo la DPP-4 disminuye la concentración de GLP-1 que inhibe la liberación de insulina Inhibiendo la DPP-4 aumenta la concentración de GLP-1 que inhibe la liberación de insulina Inhibiendo la DPP-4 aumenta la concentración de GLP-1 que aumenta la liberación de insulina Inhibiendo la DPP-4 disminuye la concentración de GLP-1 que aumenta la liberación de insulina

25 Explicación de la respuesta: La DPP-4 es una enzima ubicua que se encuentra principalmente en las células endoteliales. Escinde el péptido GLP-1, inactivándolo. El GLP-1 está implicado en la secreción de insulina y se libera en forma dependiente de glucosa. Inhibiendo la enzima DPP-4 se aumenta la concentración de GLP-1, lo que da como resultado un aumento de la liberación de insulina. Inhibidores de la DPP-4 Mecanismo de acción El GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son hormonas incretinas que son liberadas por el intestino tras una comida y aumentan la liberación de insulina. Estas hormonas son responsables de aproximadamente un 60% de la insulina secretada tras una ingesta. [38,39] Normalmente, el GLP- 1 y GIP tienen una vida media de aproximadamente 2 minutos; son metabolizados rápidamente en los vasos sanguíneos por la DPP-4 presente en las células endoteliales. Los inhibidores de DPP-4 inhiben la proteólisis de GLP-1, aumentando la concentración de GLP-1 en un factor de 2 ó 3, lo que da como resultado un reducción en HbA1c. [39] En T2DM, el GLP-1 mantiene su actividad insulinotrópica y además disminuye la concentración de glucagón, mientras que la actividad de GIP exógeno está disminuida. [40] El GLP-1 se une al receptor de GLP-1 asociado con proteína G de las células- β pancreáticas de forma dependiente de glucosa, aumentando la concentración celular de monofosfato de adenosina cíclico, aumentando la concentración intracelular de calcio y cerrando el canal de potasio dependiente de adenosina trifosfato, que a su vez induce la secreción de insulina. [39] A diferencia de las sulfonilureas, que funcionan inhibiendo directamente el canal de potasio dependiente de adenosina trifosfato, los inhibidores de DPP-4 solo tienen efecto cuando los niveles de glucosa están elevados; por lo que la incidencia de episodios hipoglicémicos es muy baja. Esto es a diferencia de las sulfonilureas, que aumentan la insulina independientemente de glucosa y por lo tanto tienen una incidencia significativamente mayor de eventos hipoglicémicos. Además, el GLP-1 reduce la concentración de glucagón (de forma glucosa-dependiente) por un efecto directo a través de las células- α pancreáticas y un efecto indirecto simulando la liberación de somatoestatina, que a su vez reduce la liberación de glucagón. [41] El mecanismo de retroalimentación fisiológico de aumentar el glucagón para contrarrestar niveles bajos de glucosa sanguínea no se ve afectado. [42,43]

26 Pregunta 11: Qué régimen de inhibidor de DPP-4 sería apropiado utilizar en este paciente (egfr actual de f 47 ml/min/1.73 m 2 )? Posibles respuestas: Sitagliptina 50 mg una vez al día Saxagliptina 5 mg una vez al día Vildagliptina 50 mg dos veces al día Linagliptina 5 mg dos veces al día Explicación de la respuesta: La dosis normal de sitagliptina ha sido reducida en un 50% a 50 mg una vez al día ya que este paciente presenta CKD moderada (<50 ml/min/1.73 m 2 ). Para saxagliptina, 5 mg una vez al día es la dosis normal, pero ésta también debería ser reducida en un 50% a 2.5 mg una vez al día en pacientes con CKD moderada. La dosis normal de vildagliptina es de 50 mg dos veces al día, pero debería de ser reducida a 50 mg una vez al día, en pacientes con CKD moderada. La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día (en lugar de dos veces al día) y no requiere ajuste de dosis en pacientes con CKD. Farmacocinética La eficacia global de los inhibidores de DPP-4 en reducir los niveles de HbA1c es similar, y son las diferencias farmacocinéticas significativas entre ellos, en particular en pacientes con CKD, las que les distinguen. Todos los inhibidores de DPP-4 pueden ser utilizaos en CKD leve (estadíos 1 y 2) sin ajuste de dosis ya que el aumento predicho en exposición se mantiene todavía en el margen de seguridad del doble (Figura 5). [44] Una vez que la función renal disminuye por debajo de 50 ml/min/1.73 m 2,es necesario ajustar la dosis, excepto con linagliptina, que puede ser administrada en cualquier estadío de CKD (Tabla 3). [31] La acumulación de inhibidores de DPP-4 en plasma es un riesgo potencial (Figura 5), no debido a la hipoglicemia sino por eventos adversos desconocidos que pueden ocurrir con estas medicaciones relativamente nuevas.. [36]

27 Figura 2. Exposición a inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) en pacientes con diabetes tipo 2 con disfunción renal. ESRD = enfermedad renal en etapa terminal; HD = hemodiálisis. Adaptado de Graefe-Mody U, et al. [44] La linagliptina tiene alta afinidad por la enzima DPP-4 y es uno de los inhibidores de DPP-4 más potentes [31]. La linagliptina puede inhibir la función de la enzima incluso cuando no hay droga libre presente en la circulación. [45] Está presente mayoritariamente unida a proteína (75%-99%) y tiene una distribución muy extendida en los tejidos, con un volumen de distribución aparente de 1000 L vs 70 L-300 L para los otros inhibidores de DPP-4. La biodisponibilidad de linagliptina es de aproximadamente 30%; es rápidamente absorbida y produce más de un 80% de inhibición en un periodo de 24 horas de intervalo de dosis. [31] Es excretada principalmente sin cambios en las heces a través de la excreción biliar, en lugar de predominantemente por excreción renal, como ocurre con los otros inhibidores de DPP-4, lo que la hace particularmente adecuada para pacientes con disfunción renal.

28 En análisis clínicos recientes de fase 3 en los que linagliptina fue añadida a sulfonilureas de fondo (no se utilizó metformina ya que no está recomendada en estadíos más avanzados de CKD) demostraron que la linagliptina reducía significativamente la HbA1c vs pacientes con placebo con disfunción renal moderada o severa (Figura 6). [46] Figura 6. La eficacia y seguridad de la linagliptina como terapia añadida a sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo 2 con disfunción real moderada o severa. Un análisis post-hoc incluyendo datos de 3 estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo de linagliptina 5 mg una vez al día. Noventa y un pacientes presentaban disfunción renal moderada o severa (58 linagliptina, 33 placebo). La linagliptina produce un descenso significativamente mayor (P <.05) en hemoglobina glicada (HbA1c) comparado con placebo en estudios 1 y 2 y tendencia a un descenso numéricamente mayor en HbA1c en estudio 3 (P =.06). SE = error standard. Adaptado de Von Eynatten M, et al. [46]

29 Este transcrito ha sido editado para estilo y claridad.