De la sueroterapia a las terapias biológicas actuales

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Cristián Henríquez Sandoval
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1 De la sueroterapia a las terapias biológicas actuales UNIVERSIDAD DE VIGO Prof. África González Fernández (MD, PhD. Immunologist) Directora del Centro de Investigaciones Biomédicas africa@uvigo.es

2 1.- HISTORIA (1890) Emil Adolf von Behring Premio Nobel 1901 Shibasaburo Kitasato Toxina del tétanos (atenuada) En la sangre aparecía una ANTI-TOXINA Toxina letal PROTEGIDO

3 SUERO CON ANTI-TOXINA de ratón 1 Toxina letal Ratón n 2 Ratón n 2 El suero con anti-toxina PROTEGE INICIA la sueroterapia: Gammaglobulina anti-tetánica, anti-diftérica, anti-rh. PROBLEMAS: ENFERMEDAD DEL SUERO Obtención de antisuero de caballos RESTRINGIDO SU USO POCAS DOSIS

4 1890. Se denominan Anti-toxinas Anti-bacterias Tras Tras inyectar bacterias se se formaban Tras Tras inyectar proteínas se se formaban.. Nombre genérico de Anti-proteínas Anti-cuerpos Los anticuerpos reconocen Antígenos

5 ANTICUERPOS Somos capaces de general MILES DE MILLONES de anticuerpos distintos PAUL EHRLICH (P. Nobel 1908) Bala mágica

6 1975 específico inmortal Nobel 1984 B x Mieloma (tumoral) C. Milstein HIBRIDOMA VH CH VL CL CH G. Köhler Anticuerpo MONOCLONAL

7 Células productoras de anticuerpos Metodología Células tumorales Hibridomas antígeno Fluorescente Droga Enzima Nanopartículas Toxina Bolitas magnéticas Biotina DIAGNÓSTICO TERAPIA

8 APLICACIÓN N BIOMÉDICA DE LOS ACS MONOCLONALES DIAGNÓSTICO in vitro Endocrinología Tumores:leucemias, marcadores tumorales Grupos sanguíneos Compatibilidad de trasplantes Identificación de agentes infecciosos Detección de drogas de abuso Detección de antibióticos en alimentos PURIFICACIÓN Factores de coagulacións Interferon DIAGNOSIS in vivo Metástasis Tumores Ateromas TERAPIA HUMANA cancer Enf. autoinmunes Asma Degeneración macular

Detección de drogas de abuso Detección de antibióticos en alimentos PURIFICACIÓN Factores de coagulacións

9 Padre de la Inmunología Moderna La técnica no fue patentada por el MRC MUEVE BILLONES DE EUROS CÉSAR MILSTEIN such cultures could be valuable for medical and industrial use Nature 256: (1975)

10 DOCTOR HONORIS CAUSA UNIVERSIDAD DE VIGO, Mayo 1999

11 INMUNOTERAPIA CON ANTICUERPOS ventajas ESPECÍFICO Dirigido a la diana de interés (sin afectar a tejido sano) FÁRMACO Es un componente biológico (similar a los que producimos) CANTIDAD Pueden fabricarse en grandes cantidades CANCER AUTOIMMUNE DISEASES TRANSPLANTATION ALLERGY AGING INFLAMMATION

(similar a los que producimos) CANTIDAD Pueden fabricarse en grandes

12 Frente a CITOCINAS INFLAMATORIAS

13 MODULACIÓN LISIS CELULAR DE LA RI

14 Inmunoterapia antitumoral: anticuerpos

15 BOOM DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES panacea universal?? 1981 Paciente con cáncer tratado con Acm 1975 Tecnología Acs monoclonales Köhler-Milstein Problemas: Muy difícil obtener Acs Mcs humanos Anticuerpos monoclonales son de ratón o rata rechazo de los Acs de ratón (HAMA) o de rata (HARA) Hipersensibilidad

Köhler-Milstein Problemas: Muy difícil obtener Acs Mcs humanos Anticuerpos

16 HISTORIA SEGUNDA GENERACIÓN DE ANTICUERPOS MONOCLONALES TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA 1986 Diseño de anticuerpos humanizados Diseño de anticuerpos quiméricos Tecnología Acs monoclonales Köhler-Milstein Primer uso de antisuero para tto

1984 Diseño de anticuerpos quiméricos 1959-62 1975 Tecnología Acs

17 SEGUNDA GENERACIÓN N DE ANTICUERPOS MONOCLONALES Anticuerpos RECOMBINANTES: COMPLETOS MURINO CHIMERICO HUMANIZADO HUMANO IMMUNOGENICITY INMUNOGENICIDAD

18 FRAGMENTOS DE ANTICUERPOS

19 Acs Monoclonales aprobados para terapia Humana Año Anticuerpo Tipo Antígeno diana Aplicación 1986 OKT3 Murino CD3 Trasplante Cardiaco 2002 Zevalin Murino-tritio CD20 Linfoma no Hodgkin 2003 Bexxar Murino-Iodo CD20 Linfoma no Hodgkin 1994 ReoPro Quimérico Glicopro. Plaq Complicaciones coronarias 1997 Rituxan Quimérico CD20 Linfoma no Hodgkin, LLC 1998 Remicade Quimérico TNF α Artritis, Enf. Crohn 1998 Simulect Quimérico CD25 Trasplante riñón 2004 Erbitux Quimérico EGFR Cáncer Colorectal/cabeza-cuello 1997 Zenapax Humanizado CD25 Trasplante hígado 1998 Synagis Humanizado Proteína F Virus Respiratorio Sincitial 1998 Herceptin Humanizado HER2 Cáncer Mama, Estómago 2000 Mylotarg Humanizado-droga CD33 Leucemia Mieloide aguda 2001 Campath 1H Humanizado CD52 Leucemias 2003 Raptiva Humanizado CD11a Psoriasis 2003 Xolair Humanizado IgE Alergia 2004 Avastin Humanizado VEGF-A Ca cólon, pulmon, mama, riñon

Crohn 1998 Simulect Quimérico CD25 Trasplante riñón 2004 Erbitux Quimérico EGFR Cáncer Colorectal/cabeza-cuello 1997 Zenapax Humanizado CD25 Trasplante hígado 1998 Synagis Humanizado Proteína F Virus

20 Acs Monoclonales aprobados para Terapia Humana Año Anticuerpo Tipo Antígeno diana Aplicación 2006 Tysabri Humanizado α1β4 Tumores 2006 Lucentis Humanizado VEGF-α Deg. macular 2007 Soliris Humanizado TNF-α Crohn, Artritis R Cimzia Humanizado Blocks C5 Hemoglobinuria P nocturna 2010 Actemra Humanizado IL-6R Artritis reumatoide 2002 Humira Humano TNF-α Artritis reumatoide, Crohn, 2006 Vectibix Humano EGFR Ca colo-rectal 2009 Ilaris Humano IL-1β Cryopirin associated periodic p Simponi Humano TNFa Artritis R., psoriasis 2009 Stelara Humano p40 psoriasis 2009 Arzerra Humano CD20 Leucemia Linf. Crónica 2009 Removab Trifuncional EpCAMy CD3 Ascitis tumoral 2010 Prolia Humano RANKL Osteoporosis 2011 Benlysta Humano BAFF Lupus 2011 Yerboy Humano CTLA-4 Melanoma 2011 Adcetris Quimérico-droga CD30 Linfoma no-hodking, anaplásico

2008 Cimzia Humanizado Blocks C5 Hemoglobinuria P nocturna 2010 Actemra Humanizado IL-6R Artritis reumatoide 2002 Humira Humano TNF-α Artritis reumatoide, Crohn, 2006 Vectibix Humano EGFR Ca

21 NOMENCLATURA COMPLEJA

22 Artritis Reumatoide Anakinra Orencia (abatacept) Infliximab Humira Enbrel-(etanercept) Inhibidores IL-15 IL-18 Campath Keliximab Rituximab Metaloproteinasas Destrucción del cartílago Tocilizumab VARIAS POSIBLIDADES PARA UNA MISMA PATOLOGÍA Factor reumatoide Anakinra: antagonista ril-1 Infliximab: anti-tnfa Humira. Anti-TNFa Enbrel: liga TNF Campath: anti-cd52 Keliximab: anti-cd4 Orencia: abatacept CLTA-4-IgG Rituximab. Anti-CD20 Tocilizumab: anti-il6

23 Otros tipos de Inmunoterapia Vacunas Infecciones. Nuevas vacunas son necesarias. Alergia. Búsqueda de vacunas más eficaces. Tumor: Terapia individualizada (células tumorales, péptidos, lisado tumoral, anti-idiotipo)

24 Cáncer: Otras inmunoterapias específicas 1 Uso de células dendríticas (solas o combinadas con tumor) 2 Uso de células LAK (lymphokine activated killer cells) 3 Linfocitos infiltrantes de tumor activados con IL-2 (TIL) 4 Disminuir células T reguladoras NK + IL-2 4

25 DENDRÍTICAS + TUMOR (lisado, células t, péptidos, transfectadas)

26 USO DE DENDRÍTICAS CON LISADOS O PEPTIDOS TUMORALES Aprobación por parte de la FDA: PROVENGE Ca de próstata (abril 2010): (Dendreon corp) Numerosos ensayos: Melanoma: gp100, MART-1, MAGE3 Linfoma no Hodgkin Ca cólon con metástasis hepática Camama Glioblastoma Resultados muy variables pero bien tolerados y poca toxicidad, y prolonga el periodo libre de enfermedad. Casos de curación completa

27 Cáncer: Otras inmunoterapias NO-específicas Interleucinas: IL-2 (FDA 1992), IL7, IL12, IL21 Interferones (alfa, gamma) GM-CSF Bacilo de Calmette-Guerin(FDA) Adyuvantes; KLH, QS-21, DETOX,Dinitrophenyl Agentes inmunomoduladores: Thalidomide, Lenalidomide

28 GRAN DESARROLLO DE LA INMUNOTERAPIA Factores implicados Buenos resultados clínicos Desarrollo de nuevos anticuerpos menos inmunogénicos Mayor número de empresas involucradas Mejor manejo de la terapia biológica Mejor conocimientodel sistema inmune y de moléculas implicadas

29 Nuevos mecanismos de activación, citocinas y CDs

30 TH1 CD26 CD94 CD178 (Fasl) CD195 CD212 (IL-12RB2) CD218 (IL-18R) CD254 (TRANCE) CD278 (ICOS) NOTCH3 Tim-3 T-BET (ic) TH9 CD124 (IL-4R) IL-17RB IRF4 (ic) Nuevos linfocitos T T REG TH2 TH17 CD30 CD161(CXCRES) CD121 CD121A CD184 CD196 (CCR6) CD198 CD360 IL-17RB IL-23R NOTCH1 BATF (ic) NOTCH2 IRF4 (ic) Tim-1 RORyt(ic) GATA 3 (ic) TH22 CD140 (PDGFR) CCR10 TfH CD 84 CD126 (IL-6R) Cd185 (CXCR5) CD278 (ICOS) CD360 (IL-21R) Bcl-6 (ic) CD25 CD39 CD73 CD101 CD127LOW CD152 (CTLA-4) CD183 (CXCRES) CD194 (CCR4) CD199 (CCR9) CD357 (GITR) GARPact foxp3 (ic) Helios (ic) Tfreg CD25 Cd185 (CXCR5) CD103 CD69 CD357 (GITR) foxp3 (ic) Bcl-6 (ic)

31 Proteómica ( proteinas) Metodología Transcriptómica ( transcritos) Metabolómica (5000 rutas) Nutrigenómica Farmacogenómica

32 TECNOLOGÍAS PARA MEJORAR LOS ANTICUERPOS 1.-MEJORAR SU AFINIDAD: bibliotecas sintéticas.. Mutagénesis MODIFICAR AZÚCARES de los anticuerpos: GLICOINGENIERÍA MEJORA TERAPÉUTICA BUSCAR Nuevas dianas terapéuticas Proteómica-genómica Muchos en desarrollo En distintas fases clínicas CD40, 30, 80, 23.. ANTICUERPOS CON PEG Mayor vida media Menor inmunogenicidad Ac. Anti-TNF NANOBODIES Vh: llamas Mayor penetración en tejidos Menor inmunogenicidad Tto. Artritis R, Cáncer AVÍMEROS Bajo coste Menor inmunogenicidad NUEVOS CONJUGADOS Nuevas funciones, menos dosis NANOMEDICINA

33 NANOMEDICINA Diagnosis -In vivo (agentes de contraste,biomarcadores) -In vitro(biosensores) Nanosistemas Implantes, cremas, catéteres, marcapasos Medicina Regenerativa Vacunas (adyuvantes, nuevas rutas) Terapia Liberación fármacos Fototerapia -Hipertermia

34 Nano-estructuras Dendrimero Nanoliposoma Polímero conjugado Polimerica Np Fullerenoo C 60 Nanotubos de C Quantum Dots Oro ferromagneticas Nanoshells Nanofibras& scaffolds

35 Quépueden ofrecer los anticuerpos a las Nps y viceversa Anticuerpos Nanopartículas ESPECIFICIDAD COMPONENTE BIOLÓGICO AYUDA A OTROS ELEMENTOS DEL SISTEMA INMUNE NANO- TAMAÑO TRANSPORTE Pueden activar el sistema inmune NO SON ESPECÍFICAS Distintas propiedades: térmicas magnéticas imágen Liberación controlada de fármacos PUEDEN ENCONTRAR DIANA ESPECÍFICOS Muchas propiedades VERSATILIDAD

36 MERCADO EN 2016

grandes cantidades Riesgo (contaminación, muerte celular ) 2.

37 PROBLEMA: ALTOS COSTES DE LA INMUNOTERAPIA 1.- ANTICUERPOS: PRODUCTO BIOLÓGICO Condiciones GMP Muy pocas empresas pueden fabricarlos en grandes cantidades Riesgo (contaminación, muerte celular ) 2.- TERAPIA CELULAR Terapia individualizada. Difícil realizar ensayos fase III 3.- NECESARIOS CONTROLES Niveles de Acs terapéuticos / respuestas 4.- INVESTIGACIÓN. Sobredimensionado el coste???

39 Gracias

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