Introducción. Artículo: Diálogo entre el corazón y los riñones (Cortesía de IntraMed.com)

Transcripción

1 Cada vez se dispone de más información que avala la asociación entre la deficiencia de la vitamina D, común en los pacientes con daño renal, y el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Dres. Cozzolino M, Ketteler M, Zehnder D. SIIC Introducción Los trastornos endocrinos, la calcificación de los tejidos blandos y las alteraciones del metabolismo mineral y óseo son algunas de las manifestaciones de la enfermedad renal crónica (ERC). Además, los pacientes con ERC suelen presentar hiperparatiroidismo secundario y deficiencia de la vitamina D, alteraciones que contribuyen en la progresión de la enfermedad y en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Numerosos estudios han sugerido una fuerte relación entre la disfunción renal progresiva, la enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Más aún, los pacientes con ERC moderada suelen fallecer como consecuencia de las complicaciones cardiovasculares; en esta correlación, la deficiencia de la vitamina D desempeñaría un papel primordial. Por ejemplo, un estudio prospectivo longitudinal de 5 años que abarcó más de sujetos de los EE.UU. mostró que en los pacientes con ERC (índice estimado de filtrado glomerular < 90 ml/min/1.73 m2 en dos mediciones separadas por al menos 90 días), la muerte es más frecuente que la enfermedad renal terminal (ERT); la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y la enfermedad coronaria son muy comunes en estos sujetos. La hipertensión sería la segunda causa más común de ERT después de la diabetes, en tanto que la calcificación arterial es una complicación habitual de la ERC. Las observaciones señaladas motivaron la creación de nuevas normativas por parte de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Si bien la información en conjunto avala una conexión entre la deficiencia de la vitamina D y el mayor riesgo cardiovascular, los mecanismos involucrados todavía no se conocen por completo.

2 En la presente investigación, los autores analizaron las posibles interacciones entre la ERC, la enfermedad cardiovascular y la deficiencia de la vitamina D. Sistema hormonal de la vitamina D La vitamina D se obtiene como formas inactivas a partir de los alimentos (vitamina D2 o ergocalciferol) o en la piel expuesta a la luz solar (vitamina D3 o colecalciferol). La forma inactiva (25-hidroxivitamina D [25-D]) es metabolizada en el hígado y en los riñones a la forma activa 1alfa,25-dihidroxivitamina D2 y D3 (1,25-D). La vitamina D ejerce sus acciones mediante la unión a los receptores específicos (RVD), un miembro de la superfamilia de los receptores esteroides. El RVD es un factor de transcripción activado por ligandos que forma heterodímeros con el receptor X retinoide. Más de 30 tejidos del organismo, incluso el intestino, los riñones, los huesos, la glándula paratiroides, el sistema inmunitario, el músculo liso y el miocardio, expresan RVD. Por su parte, diversas estructuras folículos pilosos, ganglios linfáticos, amígdalas, glándulas adrenales, páncreas, cerebro y vasos, entre otras expresan la 25-D 1alfa- hidroxilasa (CYP27B1). La unión de la 1,25-D al RVD se asocia con la activación de circuitos que participan en la homeostasis de los riñones, los huesos y de los sistemas inmunitario y cardiovascular. Deficiencia de 25-D y de 1alfa,25-D Por el momento no se dispone de umbrales precisos para definir estos trastornos; sin embargo, en la mayoría de los estudios, la deficiencia de la vitamina D se estableció en presencia de concentraciones de 25-D < 20 ng/ml; los niveles > 30 ng/ml parecen los adecuados, señalan los expertos. La deficiencia de la vitamina D ha sido vinculada con la aparición de tumores, con enfermedades infecciosas, diabetes tipo 2, con la hipertensión y trastornos cardiovasculares. Diversos estudios en la población general y en pacientes con ERC demostraron el beneficio del tratamiento con vitamina D en términos de la supervivencia. Asimismo, un metanálisis de estudios clínicos aleatorizados confirmó la asociación entre el aporte de la vitamina y los índices más bajos de mortalidad de cualquier etiología. Por su parte, un amplio ensayo reveló efectos diferentes sobre la mortalidad en relación con las distintos ligandos del RVD. El paricalcitol por vía intravenosa (un análogo sintético de la 1,25-D) se asoció con mejor

3 supervivencia a los 3 años en pacientes dializados y se comprobó una evolución similar en los sujetos que pasaron del tratamiento con calcitriol a la terapia con paricalcitol. Hasta la fecha ningún estudio reveló aumento de la mortalidad en relación con la administración de agonistas del RVD; más aún, al menos 3 trabajos de observación mostraron ventajas clínicas importantes. Esta estrategia también parece favorable en términos económicos. El Accelerated Mortality on Renal Replacement (ArMORR) fue un programa prospectivo y transverso que evaluó los efectos de la deficiencia de la 1,25-D y de la 25-D en pacientes en hemodiálisis. La administración de agonistas del RVD se acompañó de la reducción del riesgo de mortalidad. En comparación con los pacientes con niveles plasmáticos más altos de 25-D o de 1,25-D que recibieron tratamiento, los sujetos no tratados con deficiencia de vitamina D tuvieron riesgo considerablemente mayor de eventos cardiovasculares y de mortalidad por cualquier causa. La misma asociación se observó en sujetos con compromiso renal moderado (estadio 3 a 5; prediálisis), un fenómeno que sugiere que el tratamiento con ligandos del RVD en los estadios precoces de la enfermedad renal podría reducir el riesgo de mortalidad. Sin embargo, un metanálisis reciente no confirmó el beneficio mencionado, motivo por el cual se requieren más estudios. Los objetivos de KDIGO consisten en generar normativas para el diagnóstico, la evaluación, la prevención y el tratamiento de la ERC con atención especial a los efectos de la vitamina D. Los estudios en animales y en los seres humanos sugieren que la regulación del estado de la vitamina D en la ERC no depende sólo de la hormona paratiroidea y del metabolismo renal del fósforo; por ejemplo, el factor de crecimiento de los fibroblastos se asocia con la reducción del fósforo en suero y de la 1,25-D en los animales sometidos a extirpación de las paratiroides, posiblemente por mecanismos extrarrenales. Deficiencia de la vitamina D y sistema cardiovascular Morbilidad y mortalidad cardiovascular Diversos estudios clínicos y epidemiológicos revelaron una fuerte asociación entre la deficiencia de la vitamina D y la enfermedad cardiovascular en la población general. La deficiencia vitamínica y la menor activación del RVD se asocian con hipertensión, calcificación vascular, hipertrofia de las células de músculo liso y fibrosis, en tanto que las consecuencias incluyen el engrosamiento de la pared arterial, aterosclerosis e hipertrofia del ventrículo

4 izquierdo. La mayoría de los sujetos con ICC avanzada tiene niveles séricos significativamente bajos de 25-D; el trastorno parece relacionarse con evolución clínica adversa. Un estudio longitudinal reciente en participantes del Framingham Offspring Study, sin enfermedad cardiovascular basal, reveló una asociación entre la concentración reducida de la 25-D y los eventos cardiovasculares. Los pacientes con niveles de la vitamina por debajo de 15 ng/ml tuvieron el doble de riesgo de enfermedad cardiovascular a los 5 años en comparación con los controles similares en edad y sexo; en el modelo de variables múltiples, el hazard ratio (HR) de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, insuficiencia coronaria, angina de pecho, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, claudicación intermitente o insuficiencia cardíaca) fue de 1.62 (p = 0.01), respecto de los individuos con niveles de 25-D de 15 ng/ml o más altos. En otro estudio prospectivo en sujetos sometidos a angiografía coronaria, los niveles séricos bajos de 25- D y de 1,25-D se correlacionaron en forma significativa con la mortalidad por cualquier causa y con la mortalidad cardiovascular. En otro estudio, la deficiencia de la vitamina D (25-D < 20 ng/ml) se asoció con mayor riesgo de mortalidad general (HR: 2.34) en comparación con los individuos sin deficiencia vitamínica. Por último, añaden los autores, 3 estudios de observación en pacientes con ERC (en diálisis o no dializados) revelaron una asociación entre los niveles bajos de la 25-D y el mayor riesgo de mortalidad. Presión arterial La hipertensión arterial representa un factor predictivo independiente de riesgo cardiovascular. La presión arterial está regulada por el sistema renina-angiotensina (SRA), que además participaría en la interacción entre la hipertensión y la deficiencia de la vitamina. En animales que no expresan el RVD, la síntesis de renina aumenta sustancialmente en las células yuxtaglomerulares; en consecuencia, hay mayor activación plasmática del SRA. En los modelos animales de ERC y de nefropatía diabética, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, con antagonistas de la angiotensina II o con el agonista del RVD paricalcitol evitó la progresión de la enfermedad renal; el efecto es similar al que se observa con el aliskiren, inhibidor directo de la renina.

5 Un estudio reciente mostró que la concentración plasmática de la 25-D se correlaciona en forma inversa con el riesgo de hipertensión. El análisis de sujetos de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) reveló una asociación inversa, moderada pero significativa, entre los niveles séricos de la 25-D y la presión arterial, después de considerar la edad, el sexo, el origen étnico y la actividad física. Otra investigación en pacientes con ERT en hemodiálisis analizó la posible relación entre la concentración de la vitamina y la disfunción arterial. Se comprobó una correlación negativa entre la 1,25-D y la velocidad de la onda de pulso en aorta y asociaciones positivas entre la 1,25-D, la distensibilidad de la arteria braquial y la vasodilación mediada por el flujo; por el contrario, no se observó correlación alguna entre los niveles de la 1,25-D y la calcificación arterial. Calcificación vascular La calcificación vascular es un hallazgo habitual en los pacientes con ERC; los niveles de la 1,25-D se correlacionaron en forma inversa con la calcificación vascular. En un subanálisis del Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, la deficiencia de la 25-D se asoció con mayor riesgo de calcificación de las arterias coronarias, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Cabe destacar, añaden los expertos, que las dosis bajas a normales de agonistas del RVD disminuyen los depósitos vasculares de calcio, mientras que las dosis altas se acompañan de calcificación de los vasos, probablemente secundaria a la hipercalcemia e hiperfosfatemia. Efectos sobre el miocardio La información en conjunto indica que los niveles bajos de vitamina D aumentan el riesgo de infarto de miocardio. En el estudio prospectivo Health Professionals Follow-Up, que abarcó hombres, en comparación con los participantes con una concentración de vitamina D > 30 ng/ml, la deficiencia de esta vitamina (25-D por debajo de los 15 ng/ml) aumentó el riesgo de infarto de miocardio aun después de considerar diversas variables de ajuste (riesgo relativo: 2.42; p < 0.001). El RVD y la 1alfa-hidroxilasa se expresan en las células del miocardio y podrían ejercer efectos antihipertróficos en el músculo cardíaco.

6 De hecho, diversos trabajos mostraron una mayor expresión de los RVD en respuesta a la hipertrofia cardíaca. Los animales con deficiencia del RVD presentan hipertrofia de las células del miocardio, activación sistémica y miocárdica del SRA y mayor expresión de las metaloproteinasas de la matriz involucradas en el remodelado del corazón. La expresión de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz, en cambio, disminuye. En 2 modelos de hipertrofia cardíaca, el tratamiento con calcitriol (análogo sintético de la 1,25-D3) o con paricalcitol (análogo sintético de la 1,25-D2) mejoró la estructura y la función del ventrículo izquierdo, la cantidad de colágeno en el miocardio y el volumen minuto. En un trabajo en pacientes dializados con hipertrofia del ventrículo izquierdo, la administración de agonistas del RVD redujo la hipertrofia, sin modificar la frecuencia cardíaca, la presión arterial o la resistencia periférica total. Proteinuria y albuminuria La microalbuminuria y la macroalbuminuria predicen la mortalidad cardiovascular. En el Reduction of Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus With the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL), la albuminuria basal predijo los eventos cardiovasculares. Por su parte, en el Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease (PREVEND), la excreción renal de albúmina fue un factor predictivo de la mortalidad general y cardiovascular en la población general. En los sujetos con ERC en estadio 3 o 4 e hiperparatiroidismo secundario, así como también en los pacientes con nefropatía por IgA, el tratamiento con paricalcitol o con calcitriol, respectivamente, redujo la proteinuria. En otro estudio, el tratamiento con paricalcitol se asoció con la disminución de la proteinuria en el 51% de los pacientes con ERC, en comparación con el 25% en los individuos asignados a placebo (p = 0.004). Consecuencias clínicas. Perspectivas futuras La información en conjunto confirma la influencia deletérea de la deficiencia de la vitamina D en la salud cardiovascular; sin embargo, por el momento no se definió el papel del aporte de la vitamina o de la administración de ligandos del RVD en la reducción del riesgo cardiovascular. Los RVD, señalan los autores, pueden ser activados en forma endógena por la 1,25-D o en forma exógena por los agonistas de los receptores (calcitriol o paricalcitol). El compromiso de la CYP27B1 en los pacientes con ERC, sin embargo, limita la utilidad de la terapia con 25-D, ya que ésta no puede ser transformada en 1,25-D. Los agonistas más nuevos, que no

7 dependen de la enzima, serían particularmente útiles en los pacientes con ERC. En cualquier caso, los pacientes tratados deben ser sometidos a controles regulares en sangre y en orina, ya que la hipercalcemia y la hiperfosfatemia tienen consecuencias muy adversas. Este aspecto es particularmente importante en los pacientes tratados con agonistas no selectivos de los RVD, tales como calcitriol y en los sujetos que reciben prodrogas que deben activarse en el hígado (alfa-calcidol y doxecalciferol). Aunque los agonistas más selectivos paricalcitol y maxacalcitol serían igualmente eficaces, parecen asociarse con un perfil de seguridad mucho más favorable. Los estudios aleatorizados actualmente en marcha serán de gran ayuda para comprender mejor el papel de la vitamina D en la salud cardiovascular y la importancia del aporte de diversos agonistas de los RVD en este contexto, concluyen los autores. Artículo redactado por SIIC Sociedad Iberoamericana de Información Científica