Hiperandrogenismo C A P Í TU L O 13 GINECOLOGÍA

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1 Hiperandrogenismo 539 C A P Í TU L O 13 GINECOLOGÍA

2 540 Capítulo 13 - Ginecología

3 Hiperandrogenismo HIPERANDROGENISMO 541 Drs. Pilar Vigil P (1,5), Rosario Rivadeneira H (2), Wladimir Contreras S (3), Emil Steinberger (4) 1. Ginecoobstetra. Unidad de Reproducción y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. 2. Médico Cirujano. Universidad de Los Andes. Becada en Obstetricia y Ginecología, Universidad de Chile, Santiago, Chile. 3. Unidad de Reproducción y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. 4. Médico Endocrinólogo, Texas Institute for Reproductive Medicine & Endocrinology (TIRME), Texas, USA 5. Fundación Médica San Cristóbal, Santiago, Chile. pvigil@bio.puc.cl INTRODUCCIÓN Se define al hiperandrogenismo como aquella circunstancia en que la acción biológica de los andrógenos está aumentada (1). Es el término usado para describir los signos clínicos más comunes de las mujeres que sufren de hiperandrogenemia: hirsutismo, acné y alopecia. Este estado hiperandrogénico puede también llevar a otras alteraciones (2). Los mecanismos fisiopatológicos que conducen a un hiperandrogenismo son variados y se pueden clasificar en (1) : Aumento de la producción endógena de andrógenos (suprarrenal, gónada, periférico). Aumento de la biodisponibilidad de los andrógenos (reducción de SHBG). Bloqueo de la transformación de andrógenos en estrógenos (carencia de aromatasa). Aumento de la sensibilidad periférica a andrógenos. Administración exógena de andrógenos. En el período prenatal, la causa más importante de hiperandrogenemia es la hiperplasia suprarrenal congénita, las restantes causas son excepcionales y rara vez provocan virilización intensa en el feto. En el niño prepúber deben considerarse la hiperplasia suprarrenal congénita, la resistencia a los glucocorticoides, los tumores suprarrenales y la pubarquia precoz idiopática. La patología asociada al hiperandrogenismo más frecuentemente diagnosticada durante la edad reproductiva de la mujer es el síndrome de ovario poliquístico (SOP), que se estima que afecta entre un 5 y 10% de las mujeres en edad fértil (3). I. CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO EN MUJERES (4) A. Hiperandrogenismo Adrenal Funcional 1. Adrenarquia prematura 2. Adrenarquia exagerada/desregulada 3. Hiperplasia adrenal congénita (HAC) 4. Síndrome de Cushing 5. Hiperprolactinemia 6. Alteraciones en la acción y/o metabolismo del cortisol. B. Hiperandrogenismo Gonadal Funcional 1. Hiperandrogenismo ovárico funcional i. Trastornos de virilización extra ováricos ii. Defectos en esteroidogénesis ovárica iii. Desregulación de la 17α-hidroxilasa/17,20 liasa 1. Elevación de LH 2. LH potenciada a. Hiperinsulinismo b. Hormona de crecimiento iv. Atresia folicular 2. Intersexos C. Sobreproducción Periférica de Andrógenos 1. Obesidad 2. Idiopática D. Hiperandrogenismo Tumoral 1. Tumores adrenales 2. Tumores ováricos 3. Tumores secretores de gonadotrofinas. Las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo son variadas, afectan a diversos sistemas corporales y dependen de la edad de aparición del hiperandrogenismo además del sexo, etiología y asociación a otros trastornos hormonales. También deben considerarse factores individuales de susceptibilidad (1). II. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL HIPERANDROGENISMO Según la edad del paciente, las manifestaciones

4 542 Capítulo 13 - Ginecología clínicas del hiperandrogenismo son variables y pueden clasificarse de la siguiente manera (1) : 1. En el feto: a. Fetos femeninos (pseudohermafroditismo femenino) i. Virilización de los genitales externos en grado variable ii. Desarrollo variable de los conductos de Wolff iii. Virilización del cerebro iv. Aceleración del crecimiento b. Fetos masculinos (virilización) i. Aumento del tamaño del pene ii. Aceleración del crecimiento. 2. En la edad prepuberal: a. Aceleración del crecimiento b. Aceleración de la edad ósea c. Hipertrofia muscular d. Aumento de la gravedad de la voz e. Pubarquia precoz f. Cambios de olor corporal g. Acné vulgaris h. Aumento del pelo corporal i. Hidrosadenitis supurada j. Hipertrofia del clítoris (mujeres) l. Aumento del tamaño del pene (varones). 3. En la edad puberal y post puberal (mujeres): a. Hirsutismo b. Acné c. Irregularidades menstruales d. Atrofia mamaria e. Infertilidad f. Aumento de la líbido. Las diversas manifestaciones del hiperandrogenismo son a menudo diagnosticadas por diferentes especialistas (2). Es así como los dermatólogos evalúan las manifestaciones cutáneas (acné, hirsutismo, alopecia); los ginecólogos, las disfunciones menstruales (amenorrea, oligomenorrea, menorragia y metrorragia) y ovulatorias (anovulación, oligo-ovulación, dolor pelviano, ovarios poliquísticos e infertilidad); los pediatras manejan la HAC o la ambigüedad genital; los internistas ven las dislipidemias, hipertensión e intolerancia a la glucosa que pueden asociarse a hiperandrogenemias de larga data; y los endocrinólogos a menudo tienen pacientes con hirsutismo, acné y resistencia insulínica (RI). III. PRODUCCIÓN DE ANDRÓGENOS La biosíntesis de todas las hormonas esteroidales se realiza a partir del colesterol plasmático (4). Éste es inicialmente transformado en pregnenolona la que posteriormente se convierte en DHEA (deshidroepiandrosterona) por la acción de dos enzimas, una hidroxilasa y una liasa. La pregnenolona puede ser también convertida en progesterona por acción de una enzima deshidrogenasa (5). La progesterona sigue luego caminos paralelos; por una vía se convierte en aldosterona y por otra pasa a androstenediona vía 17-hidroxiprogesterona (6). En la glándula adrenal, la 17-hidroxiprogesterona es el punto donde diverge la síntesis de cortisol (vía 21-hidroxilasa) de la síntesis de las hormonas sexuales (vía 17-liasa). En el ovario, el punto de divergencia está dado por la androstenediona que puede llevar a la síntesis de testosterona (vía 17β-hidroxiesteroide óxidorreductasa) y de estrógeno (vía aromatasa). La producción total de andrógenos considera tanto la producción de ambas glándulas (ovarios y suprarrenales) como la conversión periférica de precursores androgénicos (5). La secreción de andrógenos está regulada por las hormonas tróficas hipofisiarias ACTH y LH para la glándula adrenal y los ovarios, respectivamente. No existe un mecanismo altamente regulado de retroalimentación negativo que controle la concentración de andrógenos como ocurre para otras hormonas como el cortisol y los estrógenos (5). En muchos sitios de acción, la testosterona no es la forma activa de la hormona. En los órganos blancos se convierte en deshidrotestosterona (DHT) por la acción de la enzima 5α-reductasa. La DHT sirve como mediador intracelular para la mayor parte de los efectos de la hormona. La DHT se une al receptor intracelular de andrógenos de manera más estrecha que la testosterona. El complejo receptor-dht es más estable que el complejo receptor-testosterona lo cual explica la mayor potencia androgénica de la DHT. Existen dos subtipos de 5α-reductasa, la tipo 1 se localiza en la región no genital y en el hígado, y la tipo 2 está en las vías urogenitales del varón y en la piel de la región genital de ambos sexos (9). La actividad de la 5α-reductasa se ve aumentada por los andrógenos (10). En los casos de hiperandrogenemia durante el desarrollo embrionario, la acción de DHT sobre los genitales de fetos femeninos determina la virilización de la región de la vulva, con el consiguiente desarrollo de genitales ambiguos. Otro importante factor que participa en la concentración de andrógenos en el plasma es la globulina transportadora de hormonas sexuales

5 Hiperandrogenismo (SHBG). Los andrógenos viajan en el plasma unidos a la SHBG y a la albúmina. Un porcentaje pequeño permanece libre en plasma. Debido a la gran afinidad de los andrógenos a SHBG, la concentración de esta globulina es un factor determinante de la concentración de andrógenos que se une a albúmina y de la que permanece libre en el plasma. Normalmente en el plasma de las mujeres, alrededor del 78% de la testosterona está unida a la SHBG (11) y aproximadamente el 2% se encuentra libre; el resto se une a albúmina y a otras proteínas (9). La vida media de un andrógeno es directamente proporcional a su afinidad por SHBG. La afinidad de DHT a la SHBG es mayor que la de testosterona por ésta, por lo que la DHT tiene una vida media mayor que la testosterona (12). En la concentración de SHBG influyen diversos factores tanto fisiológicos como patológicos. Su concentración aumenta por el exceso de estrógenos y de hormonas tiroideas y disminuye con los niveles aumentados de andrógenos, glucocorticoides, hormona de crecimiento e insulina (11-13). Esto determina que la SHBG esté disminuida en estados hiperandrogénicos y en la 543 obesidad, y que la concentración de testosterona libre generalmente esté más elevada que la de testosterona total en mujeres con hirsutismo y acné (5). Existe una mutación del gen que codifica para la SHBG (Pro 156 Leu) que causa anormalidades en la glicosilación y alteraciones en la secreción de la SHBG. Mujeres portadoras de esta variante presentan síntomas de hiperandrogenemia, lo que refleja una mayor proporción circulante de testosterona libre (11). Factores que influyen en la concentración de SHBG (11) : Aumentan la SHBG: Estrógenos exógenos Embarazo Hormona tiroidea Envejecimiento (en varones) Disminuyen la SHBG: Andrógenos exógenos Esteroides anabólicos Progestinas sintéticas (tienen propiedades androgénicas) Esquema 1. Cascada esteroidogénica (adaptado de Orth, 1998 (7) y Payne, 2004 (8) ).

6 544 Capítulo 13 - Ginecología Tabla I. Nomenclatura para enzimas esteroidogénicas y sus genes (adaptado de Payne, 2004 (8) ) Prolactina Hormona de crecimiento Post-menopausia Obesidad Hiperinsulinemia En la mujer, tanto los ovarios como las glándulas adrenales sintetizan testosterona (9). La producción diaria de testosterona en la mujer alcanza los 0,19 mg/día, lo que es elevado si se considera que es casi el doble de la producción de estradiol en la fase folicular (0,09 mg/día) (11). En los tejidos diana para andrógenos, la testosterona se convierte en DHT que es la que realiza finalmente los efectos de la hormona. Existen además varios otros andrógenos de acción débil como el precursor de la síntesis de testosterona androstenediona, el andrógeno suprarrenal DHEA y los metabolitos de la DHT, 5α-androstano-3α,17β-diol y androsterona. La unión de estos andrógenos al receptor es tan débil, que ejercen su acción androgénica sólo en la medida en que se convierten a testosterona y DHT (9). Si bien la testosterona es el andrógeno de mayor circulación en las mujeres considerando su concentración relativa y su potencia, la androstenediona es el andrógeno que más produce el ovario (2,8 mg/día de androstenediona versus 0,06 mg/día de testosterona). Tanto los ovarios como la glándula adrenal contribuyen con la misma cantidad de testosterona en la mujer (14). La mitad de ésta corresponde a secreción directa por las glándulas y el otro 50% deriva primariamente de la conversión periférica de androstenediona. Los órganos donde ocurre más conversión periférica son el hígado y el tejido adiposo (15). Es importante considerar que durante el embarazo la placenta cumple un rol fundamental en la esteroidogénesis al realizarse en ella la aromatización de los andrógenos maternos y fetales. Durante el embarazo, cuando existe una carencia de aromatasa placentaria, se impide que los andrógenos de procedencia materna y fetal se aromaticen a estrógenos por lo que aumenta la concentración circulante de andrógenos. Como consecuencia de esto, los recién nacidos de sexo femenino aparecen virilizados (pseudohermafroditismo femenino) y las madres durante el embarazo presentan signos de hirsutismo de rápida aparición y signos de virilización, que desaparecen después del parto (1). La glándula adrenal produce un 50% de la testosterona en las mujeres pero sólo un 1% en los hombres. En relación a la estrona, el 50% de su producción corresponde a la glándula adrenal tanto para hombres como para mujeres. La elevación de los niveles de estrona en la adrenarquia ocurre aproximadamente a los siete años, precediendo en varios años a la elevación de los niveles de esteroides

7 Hiperandrogenismo ováricos. El aporte de la glándula adrenal en los niveles de estradiol es pequeño ya que sólo un 10% de éste en los hombres y un 4% en las mujeres es de origen adrenal (16). I V. PU BERTA D: A DR E NA RQU I A Y GONADARQUIA La pubertad corresponde al período durante el cual ocurre la maduración de la función reproductiva humana. Ésta se inicia con la adrenarquia cuando las glándulas adrenales comienzan a secretar cantidades crecientes de andrógenos (17). Son tres los ejes neuroendocrinos activados en la pubertad que participan en los cambios que ocurren durante este período: adrenarquia, maduración del eje hipotálamohipófisis-gónada (HHG) y gonadarquia (18). Normalmente la adrenarquia comienza entre los seis y siete años. Hormonalmente, se define como el aumento progresivo en la secreción de DHEA, DHEAS (sulfato de deshidroepiandrosterona), androstenediona y estrona. La DHEA y la DHEAS son los mejores marcadores de la adrenarquia porque la mayor parte de ellas son secretadas por la glándula adrenal (16). La androstenediona también puede provenir de la conversión periférica de DHEAS por lo que su concentración no refleja exclusivamente la producción adrenal (19). Los niveles de DHEAS en las mujeres, aumentan 20 veces durante la niñez y la adolescencia, elevándose desde 10 µg/dl en la niñez a 200 µg/dl en el adulto (16). Niveles de DHEAS sobre 40 a 50 µg/dl son consistentes con el inicio de la adrenarquia (20). Esto ocurre aproximadamente a los siete años por lo que precede por casi dos años hasta los signos más precoces de la pubertad y se manifiesta clínicamente con la aparición de olor apocrino (característico olor axilar) (16). La secreción de andrógenos adrenales continúa elevándose después de la pubertad, llegando a su máximo entre los veinte y treinta años, para después caer lentamente retornando a los niveles pre-adrenárquicos en la vejez (11). Histológicamente la adrenarquia se correlaciona con la desaparición del tejido conectivo que separa la corteza de la médula adrenal y con la aparición de la zona reticular que es la encargada de la secreción de andrógenos en los humanos (17). Se desconoce el estímulo fisiológico que desencadena el inicio de la adrenarquia. Sustancias que se han postulado como posibles estimuladoras de la adrenarquia con dudosos resultados son la ACTH, LH, estrógenos y prolactina (16). La adrenarquia es independiente de GnRH, de las gonadotrofinas hipofisiarias y de la 545 función ovárica. También se ha estudiado el rol de una hormona pituitaria estimuladora de la secreción de andrógenos adrenales distinta a las hormonas hipofisiarias conocidas, pero este factor no ha sido encontrado (11). Últimamente, la atención está dirigida hacia la presencia de eventos intra-adrenales determinados por cambios intrínsecos en la cadena enzimática que lleva a la síntesis de andrógenos adrenales que desencadenarían la adrenarquia. El inicio de la adrenarquia se asocia con un aumento en la actividad de la enzima 17,20- liasa y con una disminución de la actividad de la 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa. Las mediciones de los valores plasmáticos de 17α-hidroxipregnenolona y de DHEA en relación a los niveles de pregnenolona demuestran que la actividad de la 17α-hidroxilasa de mujeres normales en edad reproductiva y de mujeres postmenopáusicas es equivalente. Sin embargo, la actividad de la 17 y la 20 liasas está disminuida en mujeres postmenopáusicas. Esto sugiere que la disminución de los niveles de DHEA que ocurre con la edad se debe también a cambios intra-adrenales. Durante la adrenarquia, cambios en la expresión del citocromo b 5, de la DHEA sulfotransferasa y de la 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa juegan un rol esencial en la producción de DHEA y de DHEAS (11). Se ha identificado una asociación entre adrenarquia prematura/exagerada y resistencia insulínica y un alto riesgo de desarrollar un SOP. La conexión fisiopatológica entre el hiperandrogenismo y la resistencia insulínica del SOP no ha podido ser explicada adecuadamente. En la resistencia insulínica del SOP la unión insulinareceptor no se ve afectada. Esto sugiere la existencia de un mecanismo post receptor que explica la resistencia insulínica. Normalmente, la acción de la insulina se inicia por la autofosforilación de una tirosina de la cadena β del receptor, en respuesta a la unión de la insulina a la cadena α del mismo. Si la fosforilación de la cadena β ocurre en una serina, en vez de una tirosina, la transducción de la señal puede verse disminuida o incluso bloqueada. Aproximadamente la mitad de las mujeres con SOP tienen niveles elevados de fosforilación de una serina en la cadena β del receptor de insulina, lo que sugiere que éste es un mecanismo importante en la fisiopatología de la resistencia insulínica asociada a la hiperandrogenemia del SOP. Se ha planteado que la presencia de una mutación en una única serina-quinasa causaría hiperfosforilación tanto del receptor de insulina (causando resistencia insulínica) como de la 17α-hidroxilasa/17,20 liasa (causando hiperandrogenismo). De esta manera, se explicarían dos de las grandes manifestaciones clínicas

8 546 Capítulo 13 - Ginecología y genéticas del SOP (11). Luego de la adrenarquia, el desarrollo puberal continúa con la maduración del eje HHG. Éste se activa entre los nueve y los trece años, primero sólo durante la noche, luego también durante el día. La secreción de gonadotrofinas hipotalámicas e hipofisiarias y esteroides sexuales gonadales determinan la aparición de los caracteres sexuales secundarios, crecimiento óseo y posteriormente el cierre epifisiario. La gonadarquia determina finalmente la telarquia y la menarquia en la mujer, y el crecimiento testicular y primera polución en los varones (11,18). La secreción de andrógenos por el ovario aumenta durante la pubertad en respuesta al aumento en la secreción de gonadotrofinas hipofisiarias. La esteroidogénesis ovárica depende de la acción combinada de LH sobre las células de la teca y del estroma ovárico y de la FSH sobre las células de la granulosa (21). Diversas funciones del sistema nervioso central (SNC) se ven influenciadas por los esteroides sexuales, los cuales desde la vida intrauterina moldean de manera diferenciada el SNC del varón y la mujer. El eje de la hormona de crecimiento-somatomedina (HC-SM) también está involucrado en los cambios físicos que ocurren durante la pubertad. La actividad de este eje aumenta durante la pubertad, en forma paralela al eje HHG. Los principales cambios en la composición corporal que ocurren en la pubertad se deben a esta acción paralela de los ejes HHG y HC-SM (18). Los mecanismos que regulan la reaparición de la pulsatilidad de GnRH hipotalámico en la pubertad han sido motivo de investigación por décadas. Se han propuesto dos modelos (11). En el primero, una señal generada en un estado particular de la maduración somática sería el responsable de despertar el generador de pulsos de GnRH. Según esta hipótesis el sistema nervioso central recibe la señal a través del sistema circulatorio. El segundo modelo propone la presencia de un reloj puberal (cuya presencia se presume en el SNC), que genera la señal. Este último modelo no ha sido explorado en humanos ni en primates. En relación al primer modelo, se sabe que el logro de una proporción específica de grasa corporal es necesario para el inicio de la gonadarquia y que las niñas con sobrepeso tienen una tendencia a madurar prematuramente. La leptina, una hormona secretada por los adipocitos que regula la ingesta alimentaria y el peso corporal ha sido propuesta como la señal periférica que actuaría como reactivador del generador de pulsos de GnRH. En las mujeres, se sabe que los niveles de leptina aumentan progresivamente desde el estadío 1 al 5 de desarrollo mamario. Individuos con una mutación del gen que codifica para la leptina, con niveles circulantes de leptina bajos y obesidad tienen alteraciones en su progresión a la pubertad. Sin embargo, en tres pacientes mujeres portadoras de lipodistrofias con niveles circulantes de leptina bajos, el desarrollo puberal fue normal. Lo anterior nos sugiere que si la leptina es necesaria para la gonadarquia, sólo se requieren mínimas cantidades de ella. No se sabe si el rol de la leptina es simplemente permisivo, permitiendo que la gonadarquia ocurra una vez que el SNC ya ha recibido la señal reactivadora del generador de pulsos de GnRH, o si la leptina es la señal reactivadora propiamente tal (11). V. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL HIPERANDROGENISMO 1. Unidad Pilo-Sebácea a. Acné El acné se presenta en alrededor de un 50% de las adolescentes. Sin embargo, la persistencia del acné en la adolescencia tardía, la falta de respuesta al tratamiento dermatológico o su asociación a hirsutismo y/o desórdenes menstruales debe alertar al médico ante la posibilidad de un hiperandrogenismo (22,23). Existe gran variabilidad en la susceptibilidad genética de la unidad pilo-sebácea a los andrógenos por lo que las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo pueden variar de una paciente a otra (24). Mujeres que sólo presentan acné pueden tener valores de testosterona plasmática tan elevados como mujeres que presentan hirsutismo, con o sin acné. De la misma manera, no existe correlación entre la severidad del acné y los niveles plasmáticos de testosterona libre (25). Al igual que para otras manifestaciones de la respuesta de la unidad pilo sebácea a los andrógenos, el acné persistente obliga al estudio de otros desórdenes relacionados al hiperandrogenismo. Es frecuente encontrar disfunción ovulatoria en mujeres jóvenes con acné (26). En un estudio de mujeres que consultaron primariamente por acné, un 45% estaba asociado a ovarios poliquísticos (27). b. Hirsutismo El hirsutismo se define como un excesivo crecimiento del vello en las mujeres, en áreas anatómicas donde el folículo piloso tiene mayor sensibilidad a los andrógenos. Se manifiesta con un excesivo o un inapropiado desarrollo y crecimiento de la unidad pilo

9 Hiperandrogenismo sebácea (26). Los andrógenos causan la transformación del vello (fino, suave, no pigmentado) en pelo terminal en las áreas dependientes de andrógenos. La cantidad, distribución y progresión del vello corporal humano tiene influencias raciales, familiares, genéticas y hormonales. Es importante señalar que no toda paciente que consulta por un exceso de vello corporal tiene un hirsutismo. Para diagnosticar un hirsutismo, deben encontrarse pelos terminales en las zonas sensibles a andrógenos. La presencia de un exceso de pelo terminal generalizado, que compromete otras áreas, se denomina hipertricosis, es de causa genética-familiar y no responde al tratamiento con antiandrógenos. La presencia de pelos terminales en la parte baja de la espalda, esternón, hombros, nalgas y en la porción interna de los muslos se considera anormal. El grado de severidad y la extensión del hirsutismo se evalúan clínicamente usando la escala de Ferriman- Gallwey modificada (28,29). Este método es útil para la cuantificación inicial y para evaluar la respuesta al tratamiento. La variabilidad en la sensibilidad de la unidad pilo sebácea a los andrógenos se demuestra en el hecho de que hay pacientes que aun teniendo niveles elevados de testosterona plasmática no presentan hirsutismo (30). Los receptores de andrógenos en la unidad pilo sebácea son específicos para DHT, por lo que es necesaria la presencia de 5α-reductasa en el folículo piloso para convertir la testosterona en DHT. Las pacientes con hirsutismo pueden tener valores elevados de 5α-reductasa. Sin embargo, la determinación de los niveles plasmáticos de DHT no es útil en la evaluación del hirsutismo, acné o la alopecia androgénica (31). El desarrollo rápido de hirsutismo puede estar asociado a una hiperandrogenemia severa, a otras alteraciones de la unidad pilo sebácea o a disfunción ovárica. Tanto el acelerado desarrollo como los niveles muy elevados de hiperandrogenemia deben alertar al médico ante la posibilidad de una neoplasia productora de andrógenos (adrenal u ovárica) (2). c. Alopecia androgénica La alopecia o caída del cabello puede asociarse a un exceso de andrógenos. Alrededor de un 15% de las mujeres en edad fértil con alopecia, sin otros signos de hiperandrogenismo, tienen hiperandrogenemia (32). Típicamente, la pérdida de cabello afecta la región frontal de la cabeza pero el resto de ésta puede verse comprometida más tardíamente produciendo 547 eventualmente un patrón difuso de calvicie. En cuadros de franca virilización (hiperandrogenemia extrema) puede apreciarse el típico patrón de calvicie masculina que incluye la región bitemporal, además de otras manifestaciones como hipertrofia de labios mayores, clítoromegalia y disfunción menstrual. Otros factores causantes de alopecia en mujeres sin hiperandrogenemia son la predisposición genética, pérdida de peso reciente, anemia y la disfunción tiroidea. Además, algunas drogas como el danazol, los anabólicos y la isotretinoína pueden causar pérdida de cabello (2). d. Virilización La virilización se caracteriza por hipertrofia del clítoris y los labios mayores, profundización del tono de voz, desarrollo androgénico de los músculos, atrofia mamaria, hirsutismo severo, calvicie con patrón masculino y hábitos masculinos. Se asocia a hiperandrogenemia severa causada por tumores adrenales u ováricos, hipertecosis o hiperplasia suprarrenal congénita. Debe sospecharse una virilización en pacientes con rápida progresión de signos de hiperandrogenemia. Generalmente ésta se acompaña de oligomenorrea severa o amenorrea (33). 2. Disfunción Ovulatoria Se ha obser vado que las mujeres con hiperandrogenemia tienen una menarquia normal o retrasada (34) seguida durante la etapa reproductiva por distintos grados de disfunción ovulatoria, que pueden llevar a trastornos de la fertilidad (35). La hiperandrogenemia se asocia a distintas formas de disfunción ovulatoria, las cuales se manifiestan clínicamente como oligomenorrea, amenorrea, menorragia, metrorragia, dolor pelviano, síndrome premenstrual e infertilidad. De estas alteraciones, el motivo de consulta más frecuente en estas pacientes es la oligomenorrea, la cual frecuentemente se asocia a hirsutismo, acné u obesidad (36,37). En la evaluación inicial, un porcentaje considerable de las pacientes tienen reglas regulares (a intervalos de 4 semanas) (26). Sin embargo, pueden tener una disfunción ovulatoria, fases foliculares largas, fases lúteas cortas y/o anovulación (38). Como consecuencia de esto, el tiempo promedio para lograr un embarazo y la incidencia de abortos espontáneos aumentan (39). Las disfunciones ováricas alteran el patrón cíclico de los niveles de estrógeno y progesterona. Las alteraciones en el balance fisiológico de las hormonas

10 548 Capítulo 13 - Ginecología esteroidales pueden asociarse, en la adultez, con trastornos cardiovasculares e hiperplasia o carcinoma endometrial (40). Además de la hiperandrogenemia, otros factores que suelen estar asociados, pueden influir en la ciclicidad ovárica. Entre éstos se incluye la obesidad, los desórdenes alimentarios (anorexia, bulimia), la hiperprolactinemia, una disfunción hipotalámica y ciertas terapias farmacológicas. Estas condiciones deben ser estudiadas de manera concomitante (2). El autorreconocimiento de la fertilidad mediante la identificación de la sensación de humedad o sequedad vulvar dada por los cambios en la producción de moco cervical, permite a las mujeres identificar los diferentes tipos de ciclos menstruales a lo largo de su vida reproductiva. Ello permitirá detectar anormalidades en éstos, las cuales deben ser estudiadas. Es importante destacar que un 82% de las pacientes que consultan por ciclos irregulares tienen una anormalidad endocrina subyacente, que en un 46% de los casos ésta corresponde a un hiperandrogenismo (41). Los ciclos de las pacientes con SOP, la principal causa de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva, se caracterizan por presentar un estado hiperestrogénico con un patrón de mucosidad continua o un patrón de parches mucosos (42). Estas anomalías del ciclo menstrual se sabe que no mejorarán espontáneamente, por lo cual requieren de un tratamiento médico adecuado (40) ya que la mayoría de las disfunciones menstruales encontradas en mujeres adultas tienen su inicio en la adolescencia (43). Un ejemplo de ello, son los estudios efectuados por el grupo de Steinberger (40) en un total de 611 pacientes entre 20 y 35 años con irregularidades menstruales o amenorrea secundaria. El estudio retrospectivo describió la relación entre hiperandrogenemia, los signos clínicos de hiperandrogenismo y la historia de irregularidades menstruales durante la adolescencia (40). De 106 pacientes adultas con amenorrea secundaria, un 8% dijo haber tenido episodios de amenorrea en su adolescencia, un 75,5% refirió haber tenido ciclos irregulares y sólo un 17% ciclos regulares. En pacientes con historia de amenorrea episódica durante su adolescencia, 50% se mantienen amenorreicas y 50% tienen ciclos irregulares en su adultez. Llama la atención que ninguna revierte a ciclos regulares. De aquellas pacientes con historia de ciclos irregulares en la adolescencia, 18% evolucionan a amenorrea, 80,9% se mantienen irregulares y sólo un 1,1% logra ciclos regulares, aunque un 50% de éstos se catalogan como anovulatorios al presentar un patrón monofásico de temperatura basal. Finalmente, de aquellas pacientes que refirieron tener ciclos regulares durante su infancia, 11,9% presentaron amenorrea, 76,1% ciclos irregulares y 11,9% se mantuvieron regulares (37,40). Lo anterior sugiere que la presencia de signos clínicos de hiperandrogenismo en la adolescencia, independiente de la regularidad de los ciclos menstruales, se asocia a una alta probabilidad de desarrollar una disfunción ovulatoria en la vida adulta. Otro hallazgo importante de este estudio fue la relación existente entre las manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo durante la adolescencia y los niveles de andrógenos circulantes en la vida adulta. Mujeres con historia de acné, pero sin hirsutismo durante su adolescencia, tenían valores más bajos de testosterona que aquellas mujeres con historia de acné e hirsutismo (p < 0,005) y ambos grupos tenían valores significativamente mayores de testosterona y DHEAS que las pacientes sin historia de acné ni hirsutismo. De las 611 mujeres que consultaron por amenorrea secundaria o irregularidades menstruales, el 90,3% tenía, al momento de consulta, manifestaciones cutáneas de hiperandrogenismo. Esto sugiere que los niveles de andrógenos plasmáticos son directamente proporcionales a la severidad de las manifestaciones cutáneas. Esta proporcionalidad también se demostró para la severidad de los trastornos menstruales y para la historia de alteraciones menstruales durante la adolescencia. En ciclos menstruales normales, los niveles de estrógenos se elevan durante el período preovulatorio de la fase folicular. En los estados hiperandrogénicos, con fases foliculares largas, los estrógenos están elevados por períodos prolongados de tiempo. Esta hiperestrogenemia relativa es responsable de algunos síntomas asociados como el edema cíclico y la mastodinia. Además produce proliferación endometrial, con las consecuencias a corto plazo como son las metrorragias disfuncionales, y a largo plazo, la hiperplasia endometrial e incluso carcinomas dependientes de hormonas.. Existe una relación directa entre los niveles de testosterona plasmáticos y el grado de disfunción ovulatoria. Los niveles de testosterona son directamente proporcionales al largo de la fase folicular del ciclo menstrual e inversamente proporcionales al largo de la fase lútea. Los niveles más elevados de testosterona se encuentran en mujeres con anovulación y amenorrea. Los ciclos menstruales pueden ser clasificados como ovulatorios o anovulatorios. Existen diversos métodos para evaluar la existencia de ovulación en un

11 Hiperandrogenismo ciclo. Puede utilizarse junto con el autorreconocimiento de la fertilidad, la medición de la temperatura basal, donde la existencia de un patrón bifásico sugiere ovulación mientras que un patrón plano es consistente con ciclos anovulatorios. Los valores de progesterona plasmática así como los de glucurónidos de progesterona en orina son útiles para complementar el estudio. Las características ultrasonográficas del endometrio también permiten evaluar si el ciclo menstrual es ovulatorio o anovulatorio (2,44). 3. Consecuencias metaból icas y card iovasculares Es bien reconocida la relación existente entre el SOP, la condición más frecuentemente asociada al hiperandrogenismo, y trastornos metabólicos como RI, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemias (45-48). La hipertensión arterial y otros factores de riesgo cardiovasculares como la arteriosclerosis y la predisposición a enfermedad coronaria también se han asociado a la hiperandrogenemia (47,49). Se ha demostrado que la obesidad aumenta el riesgo de consecuencias metabólicas y cardiovasculares en las pacientes con SOP (47). Sin embargo, no todas las pacientes con SOP son obesas. Algunos estudios han encontrado la presencia de hiperinsulinemia y RI en mujeres con SOP e índice de masa corporal (IMC) normal, particularmente en aquéllas con oligomenorrea (50,51). Otro trastorno metabólico frecuente de encontrar en pacientes con hiperandrogenismo es la dislipidemia (52). Ésta se caracteriza por bajos niveles de colesterol de HDL y triglicéridos elevados. Los valores de colesterol de LDL se encuentran aumentados en una alta proporción de las pacientes obesas con SOP y también en pacientes con SOP y peso normal, lo cual puede explicar el aumento de placas ateromatosas en angiografías de pacientes hirsutas comparadas con las no hirsutas (53) ya que debe recordarse que el hirsutismo puede ser una manifestación del hiperandrogenismo en las pacientes con SOP. 4. Alteraciones psicológicas e identidad corporal Muchas de las manifestaciones clínicas de la hiperandrogenemia, como el acné quístico, el hirsutismo y la alopecia, pueden tener efectos psicológicos para la paciente, asociándose a ansiedad y depresión. Además, síntomas del síndrome premenstrual, como la disforia, son frecuentes en pacientes con disfunción ovulatoria, especialmente cuando se asocia a hiperandrogenemia (54). 549 La ocurrencia de obesidad en conjunto con el hiperandrogenismo suele ocasionar efectos negativos en la autoestima de las pacientes. En nuestra experiencia la obesidad es el factor que más afecta la calidad de vida de estas pacientes. Los resultados encontrados con la Prueba de Rorschach en una muestra de cien pacientes diagnosticadas con SOP evidencian una distorsión en la configuración del sí mismo corporal y psicológico, con un esquema corporal rígido que no permite el contacto ni el intercambio, en el que destaca una fuerte tendencia a criticar y criticarse, por un rechazo del propio esquema corporal donde se da un fuerte valor a los juicios sociales (55). El temor al rechazo puede llevar a que las mujeres se aíslen, retrasando de esta manera su desarrollo social y la confianza en sí mismas. VI. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DEL HIPERANDROGENISMO Las manifestaciones del hiperandrogenismo pueden presentarse desde la etapa embrionaria. Sin embargo, las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo se presentan durante el período puberal debido al aumento de la actividad adrenal y gonadal. La evaluación diagnóstica debe dirigirse a determinar (2) : Andrógenos específicos involucrados (testosterona, testosterona libre, DHEAS) Magnitud de la hipersecreción Órganos de origen del exceso androgénico (ovarios, glándulas suprarrenales) Patogenia del hiperandrogenismo (disfunción, hiperplasia, neoplasia) Evaluación de los efectos de la hiperandrogenemia en los distintos sistemas (tegumentario, reproductivo, cardiovascular, metabólico). 1. Anamnesis y examen físico Una anamnesis y un completo examen físico proveen de importante información acerca de la paciente y su condición. Los exámenes de laboratorio permiten confirmar la presencia de una hiperandrogenemia. La historia debe incluir información sobre la edad a la que ocurrió la telarquia (aparición de botón mamario), la adrenarquia (aparición de olor apocrino) y la menarquia. Si existe obesidad debe detallarse la edad de inicio y su progresión. Deben investigarse las características de los ciclos menstruales (frecuencia, duración, presencia de dismenorrea, disforia) y la historia reproductiva (incluyendo los abortos espontáneos).

12 550 Capítulo 13 - Ginecología En relación a los síntomas y signos de hiperandrogenismo debe también consignarse la edad de inicio y la progresión del hirsutismo, acné, seborrea y alopecia. Es importante conocer los tratamientos utilizados previamente y sus resultados sobre el acné e hirsutismo, y si ocurrieron cambios en el peso corporal con los mismos. Debe investigarse la historia familiar determinando la existencia, en otros miembros de la familia, de hirsutismo, alopecia, calvicie, acné, infertilidad, diabetes mellitus (DM), patología cardiovascular, dislipidemia y obesidad (56). Durante el examen físico y además de los signos vitales, dentro de los cuales hay que recordar la importancia de la presión arterial, deben evaluarse el peso, talla, IMC (masa[kg]/altura 2 [m 2 ]), circunferencia de cintura, e ICC (índice cintura/cadera). El IMC y el ICC (normal < 0,8 y cintura menor a 80 cm) determinan el tipo (androide o ginecoide) y grado de obesidad. Está demostrado que mujeres con obesidad de tipo androide tienen un riesgo mayor de enfermedad coronaria (57). También se deben examinar las manifestaciones cutáneas de la hiperandrogenemia. La magnitud del hirsutismo puede evaluarse utilizando la Escala de Ferriman-Gallwey. Debe consignarse la presencia de acantosis nigricans (hiperpigmentación café, a veces verrucosa, a ambos lados y atrás del cuello, en axilas, región submamaria, perineo y vulva). El hirsutismo es manifestación del hiperandrogenismo mientras que la acantosis nigricans lo es de RI. El examen pelviano debe incluir inspección de la vulva para pesquisar anormalidades que indiquen un exceso de andrógenos durante el desarrollo embrionario. Estas anomalías pueden ser una hipertrofia de labios mayores o clitoromegalia. Dichas alteraciones son más características de la HAC (hiperplasia adrenal congénita) que del SOP. El examen ginecológico, recomendable en pacientes que ya han tenido relaciones sexuales genitales, permitirá entre otros factores, evaluar la presencia y características del moco cervical. Puede observarse moco de tipo estrogénico de manera persistente debido al estado de hiperestrogenismo relativo que pueden presentar estas pacientes (58). La ultrasonografía pelviana, que puede realizarse de contar con la infraestructura necesaria durante el examen físico, nos permite determinar el tamaño y forma de los ovarios y útero, estado del endometrio y presencia de otras anormalidades (59). En la mayoría de las pacientes con hiperandrogenemia, la ecografía demuestra la presencia de ovarios con múltiples quistes subcorticales de un tamaño entre 2 y 10 mm y con aumento del estroma. Estos cambios morfológicos no indican necesariamente SOP, y pueden encontrarse en mujeres normales o en otras patologías como HAC no clásica del adulto, hiperprolactinemia, disfunción tiroidea y en niñas premenárquicas. Por esto es que la presencia de ovarios poliquísticos es sólo uno de los criterios diagnósticos de SOP (60). Siempre debe realizarse palpación tiroidea en busca de nódulos, y examen mamario en busca de galactorrea (secreción transparente o blanquecina). 2. Exámenes de laboratorio La determinación de los niveles de andrógenos y su lugar de origen deben evaluarse, y son esenciales en el diagnóstico y tratamiento de estas pacientes. Para ello se solicita la determinación de los niveles de testosterona total y libre y SHBG (permite calcular las fracciones de testosterona), DHEAS y 17-hidroxiprogesterona. La medición de hormonas como prolactina y TSH es importante para descartar endocrinopatías concomitantes. La hiperprolactinemia se da en alrededor de un 10% de las pacientes, mientras que las alteraciones tiroídeas están presentes en un 1 a 2% de las pacientes (41). Estas mediciones deben realizarse en los primeros cinco días del ciclo. Las gonadotrofinas (LH y FSH) son de utilidad limitada para el diagnóstico, pero permiten descartar una alteración en el eje HHG (61,62). Los valores normales de las principales hormonas durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual (es recomendable que los exámenes se hagan entre el tercer y quinto día del ciclo) se muestran en la tabla II (41,63,64). Al solicitar exámenes de laboratorio en pacientes con hiperandrogenismo se debe tener especial cuidado en la selección de los parámetros considerados como normales y del laboratorio que realiza los exámenes (2). Éste debe ser confiable y sensible ya que comúnmente se revisan las muestras femeninas y masculinas juntas. La enorme diferencia de magnitud entre los valores fisiológicos de testosterona en mujeres (0,06 a 0,5 ng/ml) y en hombres (3,5 a 12 ng/ml) hace que la cuantificación de los rangos inferiores sea poco sensible, lo cual lleva a una inexacta diferenciación en la determinación de los valores femeninos (65,66). Un laboratorio adecuado debe proveer de resultados precisos, con un rango de referencia confiable y controles de calidad que aseguren valores estables por períodos prolongados. Esto es esencial considerando que generalmente estas pacientes requieren de tratamiento al largo plazo. La determinación de la testosterona libre (testosterona total/(shbg + 23)) puede ayudarnos

13 Hiperandrogenismo 551 Tabla II. Concentraciones plasmáticas de hormonas en distintas etapas del ciclo menstrual. en el diagnóstico de hiperandrogenemia en pacientes con testosterona total aparentemente normal. Además, las mujeres obesas pueden tener valores elevados de testosterona libre por disminución de SHBG a causa de la hiperinsulinemia (67). Valores elevados de DHEAS sugieren un origen adrenal de los andrógenos y si su valor está sustancialmente alto nos alertan sobre la presencia de una neoplasia adrenal (los valores de DHEAS están aumentados en las HAC producidas por deficiencia de la 21-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa o de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y disminuidos en la HAC producida por deficiencia de 17α-hidroxilasa) (68-71). El hallazgo de valores elevados de 17- hidroxiprogesterona en el plasma es útil en el diagnóstico de hiperandrogenemia por deficiencia de 21-hidroxilasa, mientras que la prueba de estimulación con ACTH permite diagnosticar esta deficiencia enzimática. Puede darse el hallazgo de mujeres con manifestaciones clínicas de hiperandrogenismo pero sin hiperandrogenemia. Esto puede explicarse porque con la edad disminuye naturalmente la actividad androgénica pero el hirsutismo persiste. Esta disminución en los niveles de andrógenos con la edad se explica por una disminución progresiva en la producción de andrógenos, junto con la somatopausia y la menopausia. Para el diagnóstico de RI es útil la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) la cual debe considerar la muestra basal, a los 30, 60, 90 y 120 minutos. La medición de glicemia e insulinemia en ayunas puede orientar también como método de diagnóstico. Un índice glucosa/insulina menor a 4,5 sería un indicador de RI (72,73). Se debe considerar que en la mujer joven las pruebas convencionales (PTG- I, índice glucosa/insulina) pueden presentar valores normales aunque exista una patología subyacente. Actualmente se dispone de ensayos más exactos para determinar la RI en estas pacientes como el test de Supresión Insulínica de Reaven (74). 3. Determinación del lugar de producción de los andrógenos La hipersecreción de andrógenos puede ser atribuida a los ovarios, glándulas suprarrenales o a la conversión periférica de precursores androgénicos. Desde el punto de vista terapéutico conocer el lugar de origen de los andrógenos y el tipo de andrógeno aumentado permitirá un tratamiento más efectivo. El origen adrenal de los andrógenos puede diagnosticarse con la prueba de supresión con dexametasona, y la prueba de estimulación con ACTH. La hiperandrogenemia de origen ovárico también puede ser evaluada indirectamente con la prueba de supresión con dexametasona. Es así como el hallazgo de una supresión menor a la esperada en los niveles de testosterona libre en la prueba de supresión sugiere un origen ovárico del exceso de andrógenos (5).

14 552 Capítulo 13 - Ginecología a. P r ueba de supre s i ón ad rena l c on dexametasona Metodología (Prueba de dos días) (75) : Día 1. Se obtiene una muestra basal, tomando tres muestras entre las 8 y 9 de la mañana (cada 20 minutos) y mezclando en partes iguales. Se entregan al paciente 8 tabletas de dexametasona de 0,5 mg. El paciente debe tomar una tableta de dexametasona al almuerzo, té y cena. Día 2 El paciente toma una tableta de dexametasona al desayuno, almuerzo, té y cena. Día 3 El paciente toma una tableta de dexametasona al desayuno. Hasta dos horas después de la última dosis se debe obtener una muestra post-dexametasona, con el mismo procedimiento que se usó para la muestra basal. Medición de testosterona, DHEAS y cortisol en la muestra basal y post-dexametasona. Metodología alternativa: Hay médicos que prefieren utilizar una prueba de supresión con dexametasona de similares características al descrito previamente pero usando cuatro a seis días de supresión (76). Interpretación: Si valores elevados de testosterona son suprimidos en más de un 40% y la DHEAS disminuye más de un 60% luego de la administración de dexametasona, el origen de la hiperandrogenemia parece ser adrenal (77). Si los niveles de testosterona no son suprimidos pero la DHEAS y el cortisol sí lo son, el origen de los andrógenos es primariamente ovárico. Si la supresión de testosterona es menor al 40%, existe contribución adrenal y ovárica en la hiperandrogenemia (2). Si la falta de supresión androgénica se asocia a falta de supresión de cortisol, es probable que la paciente tenga una hiperfunción adrenal (Síndrome de Cushing o tumor adrenal) o que no se haya tomado la dexametasona como se le indicó. b. Prueba de estimulación adrenal con ACTH La prueba de estimulación con ACTH se realiza para el diagnóstico de varias deficiencias enzimáticas de la cascada esteroidogénica en la glándula adrenal, especialmente la deficiencia de la 21-hidroxilasa (78). Esta prueba está indicada cuando la 17- hidroxiprogesterona matutina está elevada o si existen altas sospechas de la patología como en mujeres Ashkenazi o hispánicas. Metodología: Se toma una muestra matutina de cortisol y 17- hidroxiprogesterona plasmática. Luego se administran 0,25 mg de ACTH endovenoso. Se toma una nueva muestra de sangre a los 60 minutos. También se pueden realizar pruebas específicas para diagnosticar otras deficiencias enzimáticas menos frecuentes como las deficiencias de 3β-ol deshidrogenasa y 11β-hidroxilasa. c. Prueba de estimulación ovárica con GnRH: Una opción para comprobar específicamente el origen ovárico de la hiperandrogenemia es la prueba de estimulación ovárica con GnRH. Esta prueba involucra la supresión de la glándula adrenal con dexametasona y, al mismo tiempo, la estimulación de los ovarios con agonistas GnRH (5). Actualmente su uso rutinario en clínica es limitado. Sin embargo, en el SOP, que es la principal causa de hiperandrogenismo en mujeres en edad fértil, se ha observado que la respuesta de las pacientes a los análogos de GnRH difiere de la anterior. En este grupo de pacientes no se observa un bloqueo en la esteroidogénesis del ovario sino que todos los esteroides, desde la 17-hidroxiprogesterona hasta la estrona y el estradiol, tienden a estar aumentados. Esto se explicaría por la presencia de una anormalidad en la esteroidogénesis, es decir, estaríamos frente a un hiperandrogenismo ovárico funcional cuya causa sería una alteración en la regulación de la 17αhidroxilasa/17-liasa en respuesta a LH (hiperactividad 17α-hidroxilasa e hipoactividad 17-liasa) y no una deficiencia enzimática (hiperandrogenismo ovárico funcional). El hallazgo de LH elevada u ovarios poliquísticos en la ecografía sólo se encuentra en el 50% de las pacientes con una prueba de estimulación con análogos de GnRH positivo. Por lo tanto, el 50% de las pacientes con SOP tendrían una alteración independiente de LH, dada por una disfunción intrínseca del ovario (5). Los resultados obtenidos tanto en la prueba de supresión con dexametasona como en la de estimulación con análogos GnRH se correlacionan en mujeres hiperandrogénicas (5). Esto apoya el concepto de que la

15 Hiperandrogenismo supresión subnormal de la testosterona con dexametasona y la híper respuesta de 17-hidroxiprogesterona con los análogos de GnRH son manifestaciones de la misma disfunción ovárica. Existe un amplio espectro de severidad de esta disfunción que puede ir desde casos severos, con ambas pruebas alteradas, a casos leves donde sólo una prueba muestra alteraciones y la otra es normal. La sensibilidad y especificidad de ambas pruebas para diagnosticar un hiperandrogenismo de origen ovárico es de un 85% (5). La alteración en la regulación de la 17αhidroxilasa/17-liasa en la esteroidogénesis ovárica explicaría sólo el 80% de los hiperandrogenismos ováricos funcionales. El 20% restante puede deberse a un aumento de la atresia folicular en los ovarios. Como los folículos atrésicos son deficientes en aromatasa, se privilegia la producción de andrógenos. Es bastante frecuente encontrar la asociación entre una respuesta exagerada a los análogos de GnRH con una alteración de la prueba de estimulación con ACTH (79). Esto se explicaría por una alteración en la regulación de la adrenarquia (o adrenarquia exagerada) donde una hiperactividad de la 17αhidroxilasa/17-liasa determinaría niveles elevados de 17-hidroxipregnenolona, DHEA y androstenediona. Este fenómeno es mucho más frecuente de encontrar que una deficiencia de la 21-hidroxilasa. Esta adrenarquia exagerada puede ocurrir sola o en conjunto con una alteración similar en el ovario (79). En resumen, las pruebas dinámicas para evaluar la esteroidogénesis adrenal y ovárica identifican el 90% de las anomalías secretoras. La disfunción ovárica por sí sola da cuenta del 40% de los hiperandrogenismos, una combinación de alteraciones adrenales y ováricas se encuentra en un 30% de las pacientes y aproximadamente un 20% tiene hiperandrogenismo adrenal exclusivamente (porcentaje mínimo dado por HAC no clásica). El 10% restante no muestra alteraciones en ninguna de las dos pruebas. Se cree que este grupo corresponde al hiperandrogenismo por aumento de la conversión periférica de andrógenos (5). Todos los hallazgos antes descritos se encuentran en pacientes hiperandrogénicas adultas y adolescentes. Esto sugiere que el diagnóstico de una disfunción ovárica puede ser precoz. La disfunción ovárica hiperandrogénica es una complicación frecuente de la hiperplasia adrenal congénita clásica (80). El origen de la disfunción estaría dado por una masculinización perinatal del eje neuroendocrino femenino que determinaría un exceso de secreción de LH en la pubertad con la consiguiente hipersecreción de andrógenos por la teca ovárica. 553 VII. TRATAMIENTO DEL HIPERANDRO- GENISMO Para lograr un tratamiento adecuado debe tenerse presente: Origen de la hiperandrogenemia Patologías asociadas Objetivos del tratamiento: a corto, mediano y largo plazo Riesgos y beneficios. Comúnmente los esfuerzos terapéuticos están dirigidos a reducir los síntomas (acné, hirsutismo, alopecia, disfunción menstrual, infertilidad o el trastorno metabólico asociado), más que a tratar la causa subyacente. El tratamiento debe orientarse hacia la causa de la producción excesiva de andrógenos y utilizar las medidas paliativas sintomáticas complementarias necesarias. De acuerdo a su origen, el hiperandrogenismo puede clasificarse en: 1. Hiperandrogenismo suprimible con glucocorticoides (probable origen adrenal) (81) 2. Hiperandrogenismo combinado: ovárico y suprarrenal 3. Hiperandrogenismo predominantemente ovárico 4. Formas raras de hiperandrogenismo: a. HAC b. Tumores adrenales c. Tumores ováricos d. Hipertecosis Medidas terapéuticas: Según la clasificación ya enunciada hay distintos tratamientos disponibles para cada combinación de factores: Intervenciones terapéuticas no farmacológicas: 1. Reducción de peso 2. Tumorectomía en caso de tumores adrenales u ováricos virilizantes 3. Actividad física Intervenciones terapéuticas farmacológicas: 1. Supresión de los andrógenos adrenales: administración de glucocorticoides por un período limitado, generalmente en dosis fisiológicas de dexametasona o prednisona. 2. Supresión de los andrógenos ováricos: administración de esteroides sexuales femeninos en la forma de anticonceptivos orales o estrógenos y progestinas, o la administración de agentes bloqueadores de la secreción de gonadotrofinas, es decir, agonistas

16 554 Capítulo 13 - Ginecología de GnRH asociados a terapia estrogénica. 3. Antiandrógenos: espironolactona, acetato de ciproterona y flutamida. 4. Agentes sensibilizantes a la insulina: metformina y tiazolinedionas. 5. Inhibidores de la 5α-reductasa: finasteride. 6. Tratamiento de la hiperprolactinemia: agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina). Reducción de peso Una de las medidas terapéuticas iniciales, especialmente si la paciente tiene sobrepeso, obesidad, o un ICC o IGC (índice de grasa corporal) elevado, es la reducción de peso, debido a que el tejido adiposo es una de las fuentes principales de conversión periférica de andrógenos. La pérdida de peso en pacientes con hiperandrogenismo es una medida terapéutica inicial ya que, por sí sola, disminuye los niveles de andrógenos circulantes, aumenta la SHBG y puede restablecer la ovulación. Una disminución de tan sólo un 5 a 7% en el peso puede recuperar la fertilidad, disminuir el hirsutismo y mejorar la respuesta a los inductores de la ovulación en pacientes hiperandrogénicas (82,83). Además, está comprobado que la reducción en el IMC en estas pacientes se acompaña de disminución de la conversión periférica a andrógenos y normalización del perfil lipídico. También se ha observado que casos de hiperandrogenismo con disminución de la actividad de la 17,20 liasa mejoran paralelamente con la reducción de la hiperinsulinemia (84). Un punto importante de la reducción de peso en pacientes con SOP es que en este grupo de pacientes un 55 a 65% de ellas tiene alteración de peso (sobrepeso, obesidad, IGC elevado, ICC elevado). Además, el bienestar físico y psicológico provocado por la pérdida de peso ayuda a producir un cambio de actitud positivo en estas pacientes (85). Glucocorticoides El hiperandrogenismo adrenal responde al tratamiento con glucocorticoides (en general, se ocupa dexametasona o prednisona) (86-88). Este tratamiento provoca una normalización en los niveles de andrógenos. Si se logra este objetivo, se reducen las dosis para luego suspender el tratamiento (2). Posteriormente se deben controlar los niveles de andrógenos plasmáticos cada tres a cuatro meses por un año para pesquisar la recurrencia del hiperandrogenismo. Se ha observado que en algunas pacientes los niveles alterados de DHEAS se suprimen de por vida después del tratamiento (88). Para estas pacientes un tratamiento exitoso por uno a dos años puede llevar a una remisión a largo plazo y a la prevención de trastornos ovulatorios y metabólicos. La supresión de los andrógenos generalmente lleva a una reducción del acné y a una disminución relativa del hirsutismo (pelo más delgado y disminución de la tasa de crecimiento). Es frecuente también observar una mejoría en la actividad ovulatoria con retorno de la fertilidad y mejor sensibilidad a la terapia inductora de ovulación con citrato de clomifeno (86,88). No se han demostrado efectos adversos a largo plazo de la terapia con glucocorticoides en bajas dosis con respecto a la reabsorción ósea y al síndrome metabólico. El seguimiento de pacientes no ha mostrado efectos significativos en el metabolismo de la glucosa o de los lípidos (2). Más aun se ha demostrado recientemente que el asociar dexametasona en bajas dosis a pacientes hiperandrogénicas resistentes a la insulina en tratamiento con metformina reduce en mayor proporción los niveles de andrógenos que el tratamiento con metformina sólo (89). Anticonceptivos orales (ACO) Los ACO son usados frecuentemente en el tratamiento de la hiperandrogenemia (90-92). El desogestrel y el norgestimato (progestinas de tercera generación), tienen mínimos efectos androgénicos (93). Aun así, se deben buscar alternativas según los síntomas de las pacientes. Generalmente se logra una apreciable disminución del acné acompañada de una leve disminución del hirsutismo. La combinación de ACO con agentes antiandrogénicos, especialmente el acetato de ciproterona, es frecuentemente usada para el manejo del hirsutismo moderado a severo y la alopecia (94,95). Las contraindicaciones a su uso están dadas por el antecedente de flebitis, RI, migraña severa y excesivo aumento de peso. Su uso por períodos prolongados puede enmascarar una disfunción ovulatoria subyacente, la que puede progresar a estados de anovulación y amenorrea. No se debe olvidar que la terapia combinada de ACO con drogas antiandrogénicas puede ser efectiva en el tratamiento de la hiperandrogenemia, pero no de las disfunciones ováricas y metabólicas. Estas pacientes deben ser informadas de que la suspensión del tratamiento puede llevar a recurrencia de los síntomas. Antiandrógenos a. Espironolactona La espironolactona es un antiandrógeno que actúa compitiendo, a nivel del receptor de andrógeno, con

17 Hiperandrogenismo la testosterona y la DHT. Es frecuente la asociación de este fármaco con ACO (96). Entre los efectos secundarios de esta droga se observa la fatiga, poliuria, cambios de humor, disminución de la líbido, cefalea y mastalgia. En pacientes con alopecia androgénica el uso de espironolactona es efectivo en mejorar la tasa de crecimiento del pelo y en prevenir su caída. b. Acetato de Ciproterona Esta droga es efectiva en el tratamiento sintomático del hiperandrogenismo. Esta droga bloquea los receptores de andrógenos. Cuando se administra en asociación a etinil estradiol es igual o más efectiva que la terapia con combinación de ACO y espironolactona (97). c. Flutamida La flutamida ejerce su acción antiandrogénica bloqueando la captación celular de andrógenos e impidiendo su unión al núcleo celular, lugar donde los andrógenos ejercen su acción. Es un antiandrógeno muy efectivo. Su principal problema es la posible, aunque infrecuente, hepatotoxicidad que puede ser fatal para la paciente. Por lo tanto, la flutamida debe ser utilizada cuidadosamente solicitando pruebas hepáticas de control durante el tratamiento (98). La paciente debe evitar el embarazo durante el tratamiento por sus efectos teratogénicos. Inhibidores de la 5α-reductasa a. Finasteride El finasteride es un inhibidor de la 5α-reductasa que bloquea la conversión intracelular de testosterona en DHT. De esta manera se disminuye la cantidad de DHT disponible para interactuar con los receptores de andrógenos. Los niveles de testosterona plasmática pueden aumentar durante el tratamiento mientras que los de DHT disminuyen (99,100). El finasteride tiene un efecto predominante sobre la 5α-reductasa tipo 2 que involucra específicamente la actividad de la glándula sebácea. Sus resultados en el tratamiento del hirsutismo son comparables a los obtenidos con el uso de espironolactona (2). Su uso se asocia a molestias gastrointestinales y no altera la ciclicidad menstrual. Es de vital importancia educar a la paciente de que debe evitar embarazarse durante el tratamiento por la posibilidad de causar genitales ambiguos en fetos de sexo masculino. Sensibilizadores a la insulina 555 El uso de sensibilizadores a la insulina como la metformina y las tiazolinedionas tiene un rol importante en pacientes con hiperandrogenismo asociado a trastornos metabólicos, específicamente a RI (101,102). La reducción de los niveles de insulina circulantes disminuye el hiperandrogenismo en mujeres con SOP (101). El uso de sensibilizadores a la insulina debe considerarse desde el inicio de la terapia en pacientes con hiperandrogenismo asociado a SOP y RI, obesidad y oligomenorrea moderada a severa. a. Metformina La administración de metformina ha demostrado disminución en las manifestaciones de hiperandrogenismo y mejoría en la función menstrual de las pacientes. Se puede utilizar en combinación con inductores de la ovulación, como el citrato de clomifeno y no se ha demostrado que tenga efectos teratogénicos (103). Se ha demostrado una mayor reducción del hiperandrogenismo en pacientes obesas tratadas con metformina (104). El efecto secundario más frecuente es la intolerancia gastrointestinal consistente en sensación de distensión abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, los que generalmente se presentan al inicio del tratamiento. La acidosis láctica es una complicación muy poco frecuente que suele verse en pacientes con alteración de la función renal. La droga debe suspenderse antes de la administración de medio de contraste yodado, especialmente en pacientes con disfunción renal (105). b. Tiazolinedionas Las tiazolinedionas se usan solas o en asociación a metformina. El efecto principal de estas drogas es mejorar la sensibilidad a insulina en el músculo y tejido adiposo, a la vez que inhiben la gluconeogénesis hepática. La disminución de la RI se acompaña de una reducción en la hiperinsulinemia, sin cambios en el peso de las pacientes. Agonistas de GnRH El uso de agonistas de GnRH es más efectivo en las formas severas de hiperandrogenismo ovárico. Las preparaciones de liberación retardada pueden indicarse una vez al mes. Debido a la hipoestrogenemia severa que produce este tratamiento, el uso concomitante de

18 556 Capítulo 13 - Ginecología estrógeno y progesterona (si el útero está presente) es esencial (106,107). Esta asociación evitará también los síntomas vasomotores y otros efectos colaterales de la hipoestrogenemia. No se ha demostrado reducción de la hiperinsulinemia en hiperandrogenismos ováricos tratados con agonistas de GnRH. Bromocriptina El uso de bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina, está indicado en pacientes con hiperandrogenismo asociado a hiperprolactinemia. No existe evidencia que indique que este tratamiento es efectivo en los hiperandrogenismos sin hiperprolactinemia asociada (108). Este fármaco mejora la ciclicidad menstrual en pacientes con SOP e hiperprolactinemia (109) y puede reducir el hirsutismo relacionado al exceso de producción de andrógenos adrenales causado por la hiperprolactinemia. El tratamiento debe iniciarse gradualmente para evitar la cefalea, hipotensión y las náuseas. La administración rectal o intravaginal de la droga también puede reducir estos efectos indeseados. Como alternativa al uso de bromocriptina está la cabergolina, que logra los mismos efectos con menos trastornos secundarios. Finalmente, es importante destacar que la evaluación y el tratamiento de la paciente hiperandrogénica deben comenzar inmediatamente después de la aparición de los síntomas. Síntomas como acné, hirsutismo y especialmente las irregularidades menstruales deben ser considerados ya que éstos generalmente se intensifican con el tiempo. Es importante el adecuado diagnóstico etiológico de la causa del hiperandrogenismo o hiperandrogenemia para implantar el tratamiento. El objetivo del mismo, idealmente, debe ser hacia la causa de origen y no meramente sintomatológico. En este sentido monitorizar la ocurrencia de ovulación en pacientes anovulatorias servirá como medida de éxito terapéutico. Las estrategias terapéuticas deben incluir el uso de sensibilizadores a la insulina y otras modalidades asociadas a reducción de peso en mujeres obesas con SOP. Esto disminuye el riesgo de síndrome metabólico y de resistencia insulínica. Agradecimientos Agradecemos a Karin Ossandón y a Ana R. Godoy por su ayuda en la confección de los esquemas y en el formato del texto. BIBLIOGRAFÍA 1. Rodríguez F, Ibáñez L. Hiperandrogenismo: diagnóstico. An Esp Pediatr 2002; 56 (Supl 4): AACE. Hyperandrogenic Disorders Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists: Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of hyperandrogenic disorders. Endocr Pract 2001; 7(2). 3. Haseltine F, Redmond GP, Colston A, Wild R. Androgens and women s health. Clinician (NICHD). 1994; 12(3): Rosenfield RL. Hyperandrogenism in peripubertal girls. Pediatr Clin North Am 1990; 37(6): Rosenfield RL, Ehrmann DA, Barnes RB, Ghai K, Cara JF. Sources of Androgen in Hyperandrogenic Females. In: Reproductive Medicine, Frajese G, Rodríguez-Rigau LJ (eds), Raven press, New York, 1993; Rosenfield RL, Barnes RB, Cara JF, Lucky AW. Dysregulation of cytochrome P450c17α as the cause of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1990; 53(5): Orth DN, Kovacs WJ. The Adrenal Cortex. In: William textbook of Endocrinology. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds). 9th edition. Saunders, Philadelphia, USA Payne AH, Hales DB. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev 2004; 25(6): Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Goodman Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Novena Edición, 1996, Pag , Editorial Mc Graw. Hill Interamericana. 10. Mowszowicz I, Melanitou E, Kirchhoffer MO, Mauvais- Jarvis P. Dihydrotestosterone stimulates 5α-reductase activity in pubic skin fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56(2): Rosenfield RL, Moll GW. The role of proteins in the distribution of plasma androgens and estradiol. In: Androgenization in Women, Molinatti G, Martín L, James VHT (eds), Raven Press, New York, pp 25-45, Nestler JE, Balascini CO, Matt DW et al. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68(6): Strauss JF, Barbieri RL. Yen and Jaffe s Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophisiology and Clinical Management. 5a Edición, Editorial Saunders. 14. Ehrmann DA, Rosenfield RL. An endocrinologic approach to hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71(1): Bleau G, Roberts KD, Chapdelaine A. The in vitro and in vivo uptake and metabolism of steroids in human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39(2): Cassorla F. Adrenal maturation during Childhood and

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