Penfigoide ampollar. Coordinador invitado: Dr. Matías Maskin. Mónica Noguera, Vanina Lombardi y María Marta Rossi. 76 Forum de residentes

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1 76 Forum de residentes Coordinador invitado: Dr. Matías Maskin Penfigoide ampollar Mónica Noguera, Vanina Lombardi y María Marta Rossi 1. Con respecto al penfigoide ampollar (PA), marque verdadero (V) o falso (F): a. Es una enfermedad ampollar, autoinmune, intraepidérmica adquirida. b. El colágeno XVII y el BP230 kd de los hemidesmosomas se comportan como autoantígenos en el PA. c. Su incidencia aumenta en mayores de 60 años de edad. d. Es más frecuente en mujeres. e. Se ha relacionado a la presencia del alelo HLA DQB Acerca de las manifestaciones clínicas del PA, marque la opción incorrecta: a. Suele presentarse como una dermatosis ampollar generalizada con placas urticarianas y prurito intenso. b. Predomina en tronco, raíz de miembros y suele afectar las zonas de flexión. c. El compromiso de la mucosa bucal, faríngea y nasal ocurre hasta en el 50% de los casos. d. La forma localizada predomina en miembros inferiores. e. La mayoría de los casos se autolimita dentro de los 5 años de inicio de la enfermedad. 3. En relación a los desencadenantes y patologías asociadas al PA, marque la correcta: a. Los traumatismos, quemaduras, y la radiación ultravioleta pueden actuar como factores desencadenantes. b. Los fármacos no actúan como desencadenantes del PA. c. Las enfermedades que más se asocian al PA son las autoinmunes. d. El PA, en la mayoría de los casos, es un cuadro paraneoplásico. e. Es necesario controlar hormonas tiroideas por la alta asociación con hipotiroidismo. 4. Con respecto a la fisiopatogenia del PA, indique la respuesta incorrecta: a. Más del 90% de los pacientes tiene anticuerpos contra el ag BPAG2 b. El dominio no colágeno NC 16A del antígeno BP 180 se considera la región más inmunogénica. c. Existe una respuesta de linfocitos T autorreactivos CD4 con un perfil predominante Th2. d. El complemento, los neutrófilos y los eosinófilos intervienen en la formación de ampollas. e. Los anticuerpos anti BP 230 producen un efecto directo sobre la adhesión celular. 5. En relación al diagnóstico de PA, marque V o F: a. Los criterios clínicos incluyen: edad mayor a 70 años, ausencia de cicatriz atrófica, ausencia de compromiso mucoso y ausencia de lesiones ampollares en cabeza y cuello. b. La histología muestra una ampolla intraepidérmica con un infiltrado inflamatorio dérmico compuesto por neutrófilos y eosinófilos. c. La IFD de piel perilesional, demuestra la presencia de depósitos lineales y continuos de IgG, C3 o ambas en el 50% de los pacientes. d. Los autoanticuerpos circulantes IgG se unenal techo de la ampolla de la piel disociada con NaCl 10% (salt split). e. La severidad y la actividad del PA podría estar relacionada con los títulos de anticuerpos contra BP 180 (NC 16 A). 6. Con respecto a los diagnósticos diferenciales del PA, marque la respuesta correcta: a. El penfigoide cicatrizal presenta compromiso cutáneo en el 90% de los casos. b. En la epidermólisis ampollar adquirida, la ampolla se produce a nivel de la lámina lúcida. c. En la dermatosis por Ig A lineal, el infiltrado está compuesto por eosinófilos. d. En el lupus ampollar, el autoantígeno es el colágeno IV. e. El pénfigo vulgar se caracteriza por ampollas fláccidas y erosiones que asientan sobre piel sana. Arch. Argent. Dermatol. 63: 76-84, 2013

2 Mónica Noguera y colaboradores En relación al tratamiento con corticoides en el PA, marque la correcta: a. Por tratarse de una afección autolimitada, nunca requiere tratamiento sistémico. b. Las dosis altas de corticoides deben mantenerse al menos durante 3 meses, por el alto riesgo de recaídas. c. El PA suele ser una patología difícil de controlar, por lo que no deben utilizarse dosis bajas de corticoides en el inicio de tratamiento. d. El propionato de clobetasol es útil como monoterapia en PA localizado leve a moderado y como adyuvante en casos severos. e. La administración de corticoides tópicos no se asocia a efectos adversos sistémicos. 8. Marque la incorrecta acerca de los posibles tratamientos en PA: a. La mejoría clínica con el uso de minociclina y nicotinamida se observa a las 6-8 semanas de tratamiento. b. La combinación de tetraciclina y nicotinamida, por su gran perfil de seguridad, constituye una alternativa útil como monoterapia o como ahorrador de esteroides en PA leve a moderado. c. La hiperpigmentación con el uso de minociclina es más frecuente en enfermedades ampollares en comparación a otras dermatosis inflamatorias. d. La dapsona se asocia a una respuesta clínica menor al 50% en pacientes con PA. e. El uso de la dapsona está limitado en PA por la alta frecuencia de efectos adversos. 9. Acerca de las terapias inmunosupresoras en el PA, marque la correcta: a. La azatioprina antagoniza el metabolismo de las purinas y altera la función de los linfocitos T y B. b. La combinación de azatioprina y corticoides fue más eficaz que los corticoides orales en el control de la enfermedad. c. El micofenolato mofetil (MMF) es el ahorrador de corticoides más efectivo en el tratamiento del PA. d. La ciclofosfamida se caracteriza por un alto grado de respuesta clínica con pocos efectos adversos. e. El metotrexate asociado a corticoides se asociaría a mayor remisión clínica que el metotrexate en forma aislada. 10. Con respecto a la terapéutica en PA, Marque la correcta: a. La inmunoadsorción al igual que la plasmaféresis remueve selectivamente las Ig G anti BPAG1 y BPAG2 b. La inmunoadsorción se considera una terapia de segunda línea en PA. c. El beneficio de la inmunoglobulina endovenosa en el PA se debería a la reducción del título de autoanticuerpos y a la disminución de citoquinas proinflamatorias. d. El rituximab se asocia con frecuencia a eventos adversos graves. e. El omalizumab favorecería la apoptosis de linfocitos T y en consecuencia a la disminución de las citoquinas proinflamatorias.

3 78 Forum de residentes Penfigoide ampollar RESPUESTAS 1. Respuesta: a) F; b) V; c) V); d) F; e) V. El penfigoide ampollar (PA) es una enfermedad ampollar subepidérmica adquirida, crónica, de naturaleza autoinmune, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra las proteínas antigénicas BP180 kd también llamada BPAG2 (bullous pemphigoid antigen 2) o colágeno XVII y el BP230 kd o BPAG1 de los hemidesmosomas ubicados en la zona de la membrana basal. La incidencia anual estimada es de 7 a 14 nuevos casos por millón, aunque se cree que en la última década, ésta presentó un incremento entre 2 a 4 veces en la población. Esto se debería en parte a una población más añosa, y además al mayor conocimiento de la enfermedad y mejor rendimiento de los métodos diagnósticos. Suele afectar a personas mayores de 70 años, con mayor incidencia entre los mayores de 90 años. Estos últimos tienen un riesgo relativo 300 veces mayor de presentar PA en relación a grupos etarios más jóvenes. Sin embargo, el PA no es exclusivo de los adultos. La incidencia anual estimada en un estudio reciente llevado a cabo en Israel fue de 2,36 nuevos casos por millón en niños menores de un año de edad, lo que sugiere que no es tan poco frecuente en esta población como se pensaba anteriormente. Aunque no tiene predilección geográfica ni racial, es más frecuente en hombres. Varios alelos de clase II HLA son más prevalentes en la población con PA, como es el caso del HLA DQB1 *0301 que está presente con frecuencia en los afectados de raza blanca. 2. Respuesta: c. El PA suele manifestarse en forma aguda y subaguda. Aunque no ocurre en todos los casos, puede presentar una fase prodrómica, de duración variable, en la que los signos y síntomas son inespecíficos, con prurito, excoriaciones, lesiones eccematosas, papulosas y urticarianas. Es importante realizar el seguimiento del paciente anciano con aparición de estos síntomas ya que podría deberse a la fase inicial del PA. En la etapa ampollar, múltiples ampollas, en general grandes y tensas, surgen sobre piel aparentemente normal o piel eritematosa, así como también sobre pápulas y placas urticarianas o de eccema que a veces siguen un patrón figurado o anular. El signo de Nikolsky es negativo y el contenido de las ampollas, seroso o hemorrágico. En la mayoría de los casos las ampollas duran varios días, y dejan posteriormente grandes áreas erosionadas que tienden a repararse en forma centrífuga con rapidez. Pueden dejar cambios postinflamatorios residuales como hiper o hipopigmentación y, menos frecuentemente, quistes de millium. Las lesiones siguen una distribución simétrica y predominan en zonas flexurales, raíz de miembros, ingles, tronco y abdomen inferior. En un 10-35% compromete mucosas, que en gran parte de los casos se limita a la cavidad oral. La afectación de la mucosa ocular, nasal, faríngea u otras es muy rara. Con menor frecuencia afecta palmas, y dorso de manos y pies. Existen otras variantes clínicas como la forma localizada que predomina en miembros inferiores en especial en mujeres jóvenes. En ésta, las lesiones pueden generalizarse o permanecer localizadas. Una subvariante del PA localizado es el penfigoide dishidrosiforme que en forma similar al eccema dishidrótico, se localiza en palmas y plantas, pero se diferencia por su afección unilateral y su resistencia a tratamientos para el mismo. Otra forma de PA es la vesicular, caracterizada por múltiples ampollas tensas más pequeñas, agrupadas con distribución simétrica, similar a la dermatitis herpetiforme. La forma vegetante, de presentación más rara, ocurre en grandes pliegues. En el PA pigmentado predominan máculas pigmentadas, sobre las cuales luego se desarrollan ampollas. En la variante nodular abundan nódulos excoriados y pápulas en brazos, piernas y rodillas, en forma semejante al prurigo nodular. La forma eritrodérmica es una variante inusual, en la que puede presentarse con o sin ampollas. El PA erosivo es clínicamente similar a la necrólisis epidérmica tóxica. En la variante infantil, es frecuente el compromiso palmoplantar en menores de 1 año. En niñas mayores, las mucosas, especialmente de la vulva, están comprometidas con ampollas, erosiones y posteriormente pueden presentar cambios atróficos o cicatrizales. El PA evoluciona por brotes, con exacerbaciones y remisiones. Las recurrencias suelen ser menos severas que el cuadro inicial. Se caracteriza por ser una enfermedad autolimitada que puede persistir por meses o años y, a pesar de que puede remitir sin tratamiento (70% se cura a los 5 años), genera un gran deterioro de la calidad de vida a causa del intenso prurito, compromiso cutáneo extenso, recurrente y la posible impetiginización secundaria. El rango estimado de mortalidad varía entre el 10% y 40% dependiendo de las series. Los porcentajes más altos corresponden a la población más anciana y/o con comorbilidades. 3. Respuesta: a. Si bien se desconoce la causa por la cual se producen los autoanticuerpos, numerosos factores desencadenantes han sido implicados: traumas, quemaduras, radioterapia, radiación ultravioleta (UVB, UVA). También se observó que ciertos fármacos pueden desencadenarlo o exacerbarlo, dentro de ellos cabe mencionar el uso crónico de espironolactona, antipsicóticos típicos, como la clorpromazina y levomepromazina, y menos frecuente: salicilatos, opioides y acetaminofeno. Las patologías que se observan con mayor frecuencia en los pacientes con PA se relacionan en general con la edad avanzada de los mismos. Entre ellas figuran la diabetes mellitus, el deterioro cognitivo severo, accidentes cerebrovasculares. Cabe aclarar, que la evidencia actual no mostró una relación causal entre el PA y éstas ya que la incidencia de estas enfermedades en pacientes con PA

4 Mónica Noguera y colaboradores 79 no fue mayor al compararla con la de la población general ajustado por edad. También otras enfermedades como cirrosis biliar primaria y el HIV. Estudios recientes muestran que pacientes con enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, trastorno uni o bipolar tendrían un aumento significativo de PA, aunque son necesarios más estudios para confirmar esta asociación. Entre las enfermedades autoinmunes, la psoriasis y el liquen plano son las que se asocian con mayor frecuencia al PA. También se han descripto casos de coexistencia de pénfigo, anemia perniciosa, artritis reumatoide y vitiligo. Debido a que tampoco se ha observado una asociación significativa entre ellas, no está indicado el screening de estas patologías entre los afectados. Aunque también está descripta la asociación con neoplasias malignas, principalmente gastrointestinales y renales, no se ha demostrado una diferencia significativa con respecto a la población general. Se cree que esto podría estar relacionado con la edad avanzada que presentan la mayoría de los pacientes con PA. 4. Respuesta: e El PA es una enfermedad autoinmune en la cual participa la respuesta inmune celular y humoral contra el antígeno BP230 y el BP180, ambos son componentes del hemidesmosoma. El antígeno BP230 (antígeno 1 del penfigoide ampollar BPAG1) es una plaquina que se localiza en la placa citoplasmática del HD, y promueve la adherencia de los filamentos intermedios de citoqueratina a los componentes de la membrana plasmática. El 60% de los pacientes con PA tienen autoanticuerpos IgG se unen a la región COOH terminal del BPAG1. El antígeno BP180 (BPAG2 o colágeno XVII) es una proteína de transmembrana que se ubica en la placa externa del HD y se extiende a la lámina lúcida y la lámina densa de la membrana basal. La región extracelular consiste en dominios colágenos que alternan con dominios no colágenos. El dominio no colágeno 16A (NC16A) presenta una localización extracelular, cerca de su dominio transmembrana, y se considera la región mas inmunogénica. Existen otros sitios antigénicos en el dominio extra e intracelular. El 96% de los pacientes presenta anticuerpos contra el BPAG2. Estos pacientes desarrollan una respuesta de linfocitos T autorreactivos dirigida hacia las mismas regiones de BP180 y BP230 reconocidas por los autoantígenos IgG. El reconocimiento de estos epitopes está restringido por ciertos alelos de las moléculas de histocompatibilidad de clase II (MHC o HLAII), como el alelo DQB1*0301 HLA que prevalece en los pacientes con PA. Los linfocitos T tienen un fenotipo CD4 y producen citoquinas Th1 y Th2. Las citoquinas Th1, como el IFN γ, inducen la secreción de IgG1 e IgG2, mientras que las citoquinas Th2, como la IL 4, IL5 e IL13 regulan la secreción de IgE e IgG4. Debido a que esta última predomina en los pacientes con PA y, que en los tejidos existe mayor concentración de IL 4, IL5 e IL10, la respuesta Th2, que representa inmunidad humoral, sería más significativa en la patogenia de esta enfermedad. Una vez que los anticuerpos se unen a sus antígenos específicos, existirían distintos mecanismos que llevan a la formación de la ampolla. Por un lado, la unión de los autoanticuerpos IgG producen la activación del complemento, quimiotaxis de células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos) y liberación de proteasas y quimoquinas como la metaloproteinasas de la matriz MMP-9 y la elastasa neutrófila. Estas enzimas degradan células de la matriz y el ag BP 180. Los eosinófilos juegan un rol importante a través de la liberación de proteasas y medidadores proinflamatorios. Además de IgG, la IgE anti BP180 contribuye al desarrollo de la lesión, al estimular la degranulación de los mastocitos y los basófilos, y está asociada con las fases iniciales urticarianas. Por otro lado en modelos animales se demostró que cuando se transfiere IgG anti BP 180 a un recién nacido, provoca directamente una lesión ampollar, mientras que los anticuerpos dirigidos al ag BP 230 causan una reacción inflamatoria sobre una lesión ya existente en la epidermis. Esto hace suponer que los anticuerpos anti BP180 producirían un efecto patogénico directo sobre la adhesión celular, mientras que los anticuerpos anti BP 230 tendrían un rol secundario. 5. Respuesta correcta: a-v, b-f, c-f, d-v, e-v. El diagnóstico de PA se basa en la clínica, la histología, la inmunofluorescencia y la caracterización de los antígenos por estudios de inmunohistoquímica. En pacientes con enfermedad ampollar se realiza el diagnostico de PA con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 80%, cuando se evidencian depósitos lineales de IgG, C3 o ambos en la unión dermoepidérmica y 3 de los siguientes cuatro criterios clínicos están presentes: 1) edad mayor a 70 años, 2) ausencia de cicatriz atrófica, 3) ausencia de compromiso mucoso, si bien está decripto una afectación de mucosas en bajo porcentaje, y 4) ausencia de lesiones ampollares en cabeza y cuello. En la microscopia óptica se observa una ampolla subepidérmica con un infiltrado inflamatorio dérmico compuesto por neutrófilos y eosinófilos. La cavidad de la ampolla contiene fibrina y células inflamatorias. En las fases iniciales los hallazgos son menos específicos ya que solo pueden encontrarse hendiduras subepidérmicas y espongiosis eosinofílica. La microscopia electrónica evidencia que la formación de la ampolla se produce a nivel de la lámina lucida. En el 90% de los pacientes, la IFD de piel no afectada, perilesional, demuestra la presencia de depósitos lineales y continuos de IgG, C3 o ambas (menos frecuentemente depósitos de IgE, IgM IgA) en la membrana basal. Predominan IgG4 e IgG1. El hallazgo de depósitos inmunitarios en la cara superior o epidérmica de la piel disociada (split), luego del tratamiento con 1M de NaCl, permite diferenciarlo de otras enfermedades ampollares, como la epidermólisis ampollar adquirida. La localización de los depósitos también se pueden determinar por la técnica de localización de antígenos con fluorescencia asistida por

5 80 Forum de residentes Penfigoide ampollar ordenador (FOAM) y a través del análisis de los patrones lineales por inmunofluorescencia (patrón N en sierra del PA vs patrón en sierra S, presente en la epidermólisis ampollar adqueirida). En relación a la IFI, en el 60-80% de los pacientes con PA, se detectan autoanticuerpos circulantes IgG. Este porcentaje aumenta si se utiliza como sustrato piel estratificada disociada con NaCl10%. También se pueden encontrar IgA, IgE e IgM. En la mayoría de los casos la clínica, la histología y la IF son suficientes para el diagnóstico de PA. En algunos casos, en los que la IFI es negativa, las pruebas inmunoquímicas son útiles para confirmar el diagnóstico. El análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA), utiliza proteínas recombinantes con regiones del ag BP180 (como el dominio NC16A). Esta técnica es muy específica (70-95%) y sensible (90-100%). Cuando se utilizan proteínas recombinantes del ag BP 230 la sensibilidad y la especificidad es menor. Y cuando se utiliza el dominio NC16A y otras porciones extracelulares del antígeno BP180 o combinaciones del BP180 y el BP230 la sensibilidad aumenta al 100%, superando a la IFI. En la actualidad la técnica de ELISA ha reemplazado los estudios de inmunoaglutinación e inmunoprecipitación, debido a que la primera es una técnica más rápida y sencilla, está mejor estandarizada y los antígenos se prueban en condiciones naturales.ninguna de estas técnicas, está disponible actualmente en nuestro medio. Existe un índice objetivo de la actividad de la enfermedad (BPDAI: BP Disease Area Index) que incluye lesiones clínicas en actividad como ampollas, placas urticarianas, lesiones residuales como hiper o hipopigmentación, y compromiso mucoso. A su vez, se divide según la extensión de las lesiones y las zonas que compromete. El índice subjetivo se basa en el prurito a través de una escala analógica, o se puede inferir a través de la extensión de las excoriaciones. En el 2000, Scmidt E. y cols. demostraron que existe relación con la actividad del PA y los títulos de autoanticuerpos IgG contra BP 180 (NC 16 A). E Iwata y cols., en el 2008, describieron la correlación de los autoanticuerpos IgE contra BP180 y la severidad del PA. 6. Respuesta correcta: e En las fases iniciales, debido a la clínica poco específica, los diagnósticos diferenciales pueden ser varios. Entre ellos, dermatitis por contacto, vasculitis, prurigo, urticaria crónica y sarna. La presencia de ampollas obliga a tener en cuenta la erupción ampollar por fármacos, la porfiria cutánea tarda, y en los niños, el impétigo ampollar, entre otros. (Ver Tabla I). El penfigoide de 200 kd es una entidad clínicamente similar al PA, epidermólisis ampollar o dermatosis por IgA lineal, que no cura con cicatriz ni quistes de millium. Compromete mucosas en el 20% de los casos. Los hallazgos de la IFD e IFI no permiten diferenciarla de la epidermólisis ampollar. Con técnicas de inmunohistoquímica se detectan anticuerpos contra la laminina δ 1. Otros diagnósticos diferenciales incluyen los pénfigos, enfermedades ampollares autoinmunitarias, que consisten en ampollas intrapidérmicas por alteración en la adherencia de los queratinocitos con la consiguiente acantólisis. La mayoría tienen anticuerpos dirigidos a la desmogleina 1 o 3, ambas componentes de los desmosomas. El pénfigo vulgar, la variante más frecuente, se caracteriza por ampollas fláccidas y erosiones que asientan sobre piel sana. El 50% de los pacientes tienen compromiso mucoso. La histología muestra acantolisis suprabasal, la IFD presenta depósitos de IgG en panal de abeja. La IFI con sustrato de esófago de mono tienen una sensibilidad del 90% y por técnicas de ELISA se detectan anticuerpos contra dsg 1 o dsg 3. No resuelve espontáneamente. 7. Respuesta: d. El objetivo principal del tratamiento del PA es suprimir la actividad de la enfermedad, de modo tal de mejorar la sintomatología del afectado y estimular la rápida curación de las ampollas. Previamente a la elección del mismo, se deberán tener en cuenta la edad del paciente, así como también sus comorbilidades (diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria), medicación concomitante, los posibles efectos adversos y morbilidad que éstos puedan provocar, la experiencia del médico tratante y el costo. Se deberá evaluar el riesgo/beneficio de tratar esta patología teniendo en cuenta que los complicaciones asociadas al uso de altas dosis de estas drogas inmunosupresoras pueden poner en un riesgo mayor a los pacientes que la patología en sí misma. Los tratamientos más estudiados para esta entidad actúan por diferentes mecanismos. Algunos de ellos buscan suprimir el proceso inflamatorio como los corticoides (sistémicos y tópicos), tetraciclinas con o sin nicotinamida y dapsona. Otros intentan disminuir la producción de autoanticuerpos como los corticoides en altas dosis, los agentes ahorradores de esteroides entre ellos azatioprina, mofetil micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, clorambucilo y metotrexate. La inmunoglobulina endovenosa, la plasmaféresis, inmunoadsorción, el rituximab y omalizumab son otras modalidades terapéuticas utilizadas con menor frecuencia en esta patología. Los corticoides sistémicos son las drogas más utilizadas para el control del PA. Su eficacia ha sido demostrada en estudios no controlados y controlados (grado de recomendación A y nivel de evidencia II). El tipo, la dosis y el tiempo de uso del corticoide es muy variable en PA. Los más usados son la prednisolona y prednisona. Aunque aún no está establecido cuál es el mejor esquema terapéutico, existen dos estrategias en el uso de corticoides en PA. La primera consiste en dar la mínima dosis desde el inicio que permita el control de la enfermedad. Algunos autores plantean que la dosis inicial no debería ser mayor a 0.75 mg/kg ya que es igual de efectiva a 1.25 mg/kg/día. Mientras que otra opción es utilizar dosis altas de corticoides de inicio (1 mg/kg/día) con pos-

6 Mónica Noguera y colaboradores 81 Tabla I ENFERMEDADES AMPOLLARES SUBEPIDÉRMICAS CLÍNICA PENFIGOIDE AMPOLLAR PENFIGOIDE CICATRIZAL (PENFIGOIDE DE LAS MEMBRANAS MUCOSAS) EPIDERMÓLISIS AMPOLLAR ADQUIRIDA Ancianos Ancianos Adultos (también se presenta en niños) POLIMORFA Ampolla tensa sobre piel eritematosa Abdomen y áreas flexión de miembros inferiores Mucosas 10-35% Compromiso cutáneo 20-30% Cara, cuello y cuero cabelludo Mucosas 80-90% Clásica: Ampollas o vesículas tensas sobre piel sana o sobre traumatismo Inflamatoria: similar a PA Clásica: Áreas extensión y acral Inflamatoria: zonas flexoras Afectación mucosa variable DERMATOSIS AMPOLLAR IgA LINEAL 60 años (existe una variante infantil) POLIMORFA Vesículas o ampollas s/piel normal o eritematosa-(roseta) Áreas extensión o flexión Mucosas 60-80% LUPUS AMPOLLAR Adultos Ampollas o vesículas sobre base eritematosa Fotosensibilidad Cara y tronco Exceden aéreas fotoexpuestas. O localización similar PA Raro No deja cicatriz Quistes de millium Cura con cicatriz atrófica Clásica: cura con cicatriz atrófica y millium Inflamatoria: no deja cicatriz Puede curar con cicatriz, quiste de millium HISTOLOGÍA Microscopía óptica Ampolla subepidérmica Eosinófilos Ampolla subepidérmica Mononucleares Inflamatoria: ampolla subepidérmica Neutrófilos, linfocitos y esoinófilos Ampolla subepidérmica Neutrófilos Ampolla subepidérmica Neutrófilosvasculitis Microscopía electrónica Lámina lúcida Lámina lúcida o lamina densa Lámina densa Lámina lúcida y lámina densa Lámina densa IFD IgG y/o C3 Lineal MB IgG, IgA y c3 Lineal MB IgG lineal MB IgA lineal MB IgG y c3 granular o lineal MB IFI Técnica de Split IgG (90%) Epidérmica IgG, A (50%) (títulos bajos) Epidérmica o dérmica IgG, IgA (50%) Dérmica Ig A (30%) (títulos bajos) Epidérmica o dérmica Negativa para Ac en MB Dérmica Técnica inmunohistoquímica (ELISA) Ag BP 230 Ag BP 180 (NC 16)A Ag BP 180 (región carboxilo terminal) Laminina 332, BP 230, integrina a6b4 Col VII Ag BP 180 (Ag 97 kd-120 kd o LAD1) Col VII terior descenso escalonado, una vez que haya pasado por lo menos un mes del control de la enfermedad. Cabe destacar que algunos no discriminan la dosis según el peso y usan una dosis inicial que varía entre mg (en general 60 mg), mientras que otros recomiendan iniciar con dosis más bajas entre mg/día. En la práctica, se observa una correlación entre el grado de severidad y la duración del uso de esteroides necesarios para lograr el control de la enfermedad. Una dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día suele controlar la enfermedad dentro de las 3 semanas para posteriormente ser descendido gradualmente durante un período entre 6 a 9 meses. Es fundamental disminuir la dosis una vez que se logra la mejoría clínica, debido a los ya conocidos efectos adversos aso-

7 82 Forum de residentes Penfigoide ampollar ciados al uso prolongado de corticoides sistémicos (diabetes, hipertensión, osteoporosis, cataratas, glaucoma, úlcera péptica, infecciones, miopatía, trastornos electrolíticos, insuficiencia suprarrenal, etc). Los corticoides tópicos son de utilidad en el tratamiento de PA localizado, leve a moderado (con un grado de recomendación A y nivel de evidencia III) y como adyuvante al tratamiento sistémico en casos más severos. Sin embargo, hay estudios en pacientes con PA severo y extenso -definido como 10 o más ampollas nuevas por día durante 3 días- tratados con corticoides tópicos (propionato de clobetasol 40 g/diario) que mostraron mayor sobrevida global al año (76% vs 58%) con menor tasa de eventos adversos (29% vs 54%) en relación a los tratados con corticoides orales. En relación a la dosis de corticoides tópicos, un estudio demostró que la eficacia para controlar el PA moderado extenso fue similar con dosis de 40 g/día que con dosis menores (10 a 30 g) de propionato de clobetasol, pero estas últimas se asociaron a una menor tasa de mortalidad y menor frecuencia de eventos adversos graves. Una de las limitaciones sobre el uso de corticoides tópicos es que la aplicación sobre grandes áreas de la piel puede ser dificultosa. Además puede acompañarse, aunque en menor grado, de efectos adversos sistémicos, con lo cual requiere un seguimiento clínico de los tratados. 8. Respuesta: a Desde la década del 80 la tetraciclina y la eritromicina junto con nicotinamida (niacinamida) han demostrado ser de utilidad en el PA. Esta combinación presentó una eficacia similar a los corticoides por vía oral pero con menos efectos adversos. Por eso diferentes autores las plantea como terapia de inicio, en especial cuando existen contraindicaciones evidentes de los corticoides, tanto para PA localizado y en enfermedad leve a moderada con o sin corticoides tópicos asociados (grado de recomendación B, nivel de evidencia II). El uso de la tetraciclina, doxiciclina y minociclina se basa principalmente en sus propiedades antiinflamatorias, ya que resulta en la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y en una menor producción de TNF α a nivel de los queratinocitos. Las dosis diarias no están bien establecidas, aunque habitualmente se utiliza tetraciclina en dosis de 500mg a 2 g, doxiciclina mg y minociclina entre 100 a 200 mg. La nicotinamida que prevendría la degranulación de los mastocitos, debería iniciarse a una dosis de 500 mg por día para aumentarla luego a mg/día. En general, el uso de esta combinación (tetraciclinas y nicotinamida) logra una mejoría clínica rápida, dentro de las dos semanas. Una vez que suprime la formación de ampollas, debe disminuirse las dosis en forma gradual a lo largo de meses para evitar la recaída. La tetraciclina no debería utilizarse en pacientes con insuficiencia renal severa, ya que en ellos el clearance urinario puede estar reducido. También deberá ajustarse las dosis en casos de deterioro de la función hepática, debido a que en ellos puede estar disminuida la excreción biliar de estas drogas. La hipertension endocraneana benigna, los trastornos gastrointestinales, la decoloración dental, la hepatitis y la fotosensibilidad son algunos de los efectos adversos descriptos. La hiperpigmentación secundaria al uso de estas drogas, es un fenómeno reversible en la mayoría de los casos e independiente de la duración del tratamiento. Diferentes series de casos mostraron una mayor incidencia de hiperpigmentación inducida por minociclina en enfermedades ampollares como pénfigo vulgar y PA que en otras patologías como el acné o la artritis reumatoide. Uno de los mecanismos que explicarían esto, es que el daño generado por el depósito de IG y la actividad del complemento, facilitaría el mayor depósito de minociclina en piel y mucosas en estas dermatosis ampollares. La dapsona y sulfapiridina se han utilizado de forma efectiva en pocos casos, como monoterapia o combinadas con corticoides. La dapsona actuaría en las dermatosis inflamatorias, inhibiendo el sistema citotóxico mediado por los neutrófilos, además de interferir en la activación del complemento. Suele iniciarse con dosis diarias de mg, con un aumento semanal de 25 mg hasta obtener los efectos deseados. Estudios retrospectivos mostraron en PA una respuesta clínica variable (entre el 15 al 45%) y más lenta en relación a los corticoides (2-3 semanas) con dosis de dapsona entre 50 a 200 mg/día junto con sulfapiridina. Actualmente su uso suele estar limitado en PA por las comorbilidades de los afectados, además se destacan sus efectos adversos dosis dependientes como la hemólisis, más pronunciada en aquellos con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y la metahemoglobinemia, y dosis independientes idiosincráticos como la agranulocitosis, hipersensibilidad, neuropatía, psicosis y hepatitis entre otros. 9. Respuesta: a. El uso de drogas inmunosupresoras como la azatioprina, el mofetil micofenolato (MMF), el metotrexate, la ciclosporina y con menor frecuencia el clorambucilo y la ciclofosfamida es una cuestión de debate. Algunos los introducen solo en casos en los que los corticoides han fallado en controlar la enfermedad o en casos de contraindicaciones a los mismos. La evidencia acerca de la eficacia de la azatioprina como droga ahorradora de corticoides o como agente único en el tratamiento de esta entidad, es controvertida. Estudios randomizados controlados comparando metilprednisolona y azatioprina con metilprednisolona y micofenolato mofetil, no mostraron diferencias significativas en el tiempo en lograr la remisión clínica, en la tasas de la recurrencias y en efectos adversos severos. Tampoco hubo un beneficio significativo con el uso de azatioprina y corticoides en relación al uso de corticoides en forma aislada. La azatioprina antagoniza el metabolismo de las purinas e inhibe la síntesis de ADN. También reduce en forma

8 Mónica Noguera y colaboradores 83 reversible el número de monocitos, células de Langerhans, altera la función de los linfocitos T, la síntesis de gamma globulina y altera la respuesta de los linfocitos B. Suele utilizarse en dosis entre 1 a 3 mg/kg/día. Se caracteriza por que tarda en actuar entre 3 a 6 semanas y se recomienda que la dosis de esta droga se base en la eficacia y en el riesgo de mielosupresión (por medio de la medición de la actividad de la tiopurina metiltransferasa, no ampliamente disponible). Hasta en el 30% de los casos se asocia a pancitopenia y hepatotoxicidad. Debido a su perfil de seguridad, se la considera como droga de segunda línea para aquellos casos con respuesta parcial a los corticoides, o en aquellos casos en los que efectos adversos sean inaceptables (nivel de evidencia IV, grado de recomendación B). El micofenolato mofetil (MMF) es un inhibidor de la síntesis de purinas de los linfocitos T activados y B. La dosis usual es de 1 g dos veces por día. Suele darse en conjunto con corticoides sistémicos hasta obtener la remisión clínica. Otros prefieren el descenso gradual de corticoides pero continuar con la administración de MMF por un tiempo variable posterior a la remisión clínica. Se asocia a efectos adversos, en general leves como trastornos gastrointestinales, mialgias y otros como neutropenia y linfopenia e infecciones. No existe evidencia que demuestre que el uso de micofenolato mofetil sea más efectivo que otros ahorradores de corticoides en el tratamiento de PA. La ciclofosfamida es un agente alquilante con propiedades antineoplásicas e inmunosupresoras. La evidencia acerca de su eficacia en PA es escasa por lo que sólo debe ser considerada para tratar PA en casos de falla o contraindicación de la combinación de otros tratamientos como corticoides y azatioprina o micofenolato mofetil. La dosis estándar es 2 a 2.5 mg/kg día en forma oral. Además, rara vez se administra en pacientes añosos con PA por su perfil de seguridad, ya que genera morbimortalidad entre los tratados. Trastornos gastrointestinales, pancitopenia, la cistitis hemorrágica y el cáncer de vejiga son algunos de los efectos adversos asociados a esta droga. El metotrexate es un agente inmunosupresor que inhibe el metabolismo del ácido fólico. No existen hasta el momento estudios controlados que comparen metotrexate con algún otro tratamiento en PA. Sin embargo, un estudio retrospectivo mostró que el metotrexate obtuvo una mayor tasa de remisión clínica a los dos años en relación al tratamiento combinado con corticoides. Alteraciones en el hepatograma, infecciones, anemia y trastornos gastrointestinales son algunos de sus efectos adversos conocidos. Otra droga utilizada más raramente en PA es el clorambucilo que mostró, en estudios pequeños, tener buenos resultados como ahorrador de corticoides. La experiencia con ciclosporina, leflunamida y con tacrolimus tópico como terapia única o como adyuvante a los corticoides en el manejo de PA es escasa. Y aunque estos muestran cierto beneficio en estudios pequeños no controlados, no es posible sacar conclusiones acerca de su eficacia en esta entidad. 10. Respuesta: b Los resultados acerca de la eficacia de la plasmaféresis en casos de PA refractarios son controvertidos. Algunos autores plantean que debería limitarse a casos resistentes con contraindicaciones de otras terapias. Otro método que también ha sido estudiado como terapia adyuvante en enfermedades ampollares autoinmunes severas es la inmunoadsorción. La experiencia en el tratamiento de PA es limitada, por lo que se requieren estudios controlados para evaluar su eficacia y seguridad en esta entidad. Esta sería una opción para el manejo de aquellos casos de PA severo con persistencia de enfermedad por más de 3 meses y refractaria a por lo menos dos inmunosupresores. La inmunoadsorción se basa en la separación del plasma del resto de los componentes celulares por filtración o centrifugación y posteriormente por medio de una sustancia adsorbente, se remueven las inmunoglobulinas. Este método, a diferencia de la plasmaféresis, remueve selectivamente IgG, permite procesar grandes volúmenes en una sola sesión y se asocia a menores efectos adversos, como anemia, ortostatismo, parestesia, hipocalcemia e infecciones bacterianas. Es escasa la evidencia acerca de la eficacia de la inmunoglobulina endovenosa en PA. Las series de casos que la han utilizado muestran un efecto beneficioso aunque transitorio como agente inmunomodulador o antiinflamatorio en esta patología. La dosis administrada fue de 0.4 mg/kg/ día durante 5 días y el efecto beneficioso se debería a que interactúa con receptores Fc, reduce los títulos de los anticuerpos patógenos, induce o suprime la producción de distintas citoquinas, induce apoptosis, neutraliza toxinas y altera la sensibilidad a los corticoides (grado de recomendación D, nivel de evidencia III). La experiencia con agentes biológicos en PA es anecdótica, pero se los plantea como terapias de tercera línea en pacientes con enfermedad refractaria. Aunque existen casos de PA desencadenado por etanercept, se describen en la literatura algunas comunicaciones de pacientes con psoriasis y PA concomitantes que mejoraron con este agente biológico. El rituximab, anticuerpo monoclonal anti CD20, ha sido utilizado en varias enfermedades autoinmunes, en especial pénfigo vulgar. Los efectos adversos en el tratamiento de enfermedades ampollares suelen ser leves, e incluyen cefalea, edema facial, nauseas, vómitos, fiebre durante la infusión e infecciones. Otro anticuerpo monoclonal anti CD25, el daclizumab, resultó eficaz para controlar PA refractario a múltiples tratamientos, en combinación con corticoides, azatioprina o rituximab. El omalizumab (anti Ig E) ha sido utilizado con éxito en casos aislados, en niños con PA, que fueron refractarios a otros tratamientos. Se plantea que produciría apoptosis de los eosinófilos y downregulation de citoquinas proinflamatorias sintetizadas por los linfocitos T, interfiriendo así en la respuesta inmune específica del PA.

9 84 Forum de residentes Penfigoide ampollar Puntos clave: PENFIGOIDE AMPOLLAR El PA, es una enfermedad ampollar subepidérmica, caracterizada por autoanticuerpos dirigidos contra componentes de los hemidesmoso mas como el BPAG2 y BPAG1. Su presentación clínica es diversa, con prurito, lesiones eccematosas y grandes ampollas tensas sobre piel sana o eritematoedematosa, erosiones que se reparan con rapidez, discromías y quistes de millium residuales. La clínica, la histología, la IFD de piel perilesional positiva con depósitos lineales de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal y la presencia de autoanticuepos circulantes IgG por IFI permiten el diagnóstico de esta entidad. Múltiples tratamientos han sido propuestos en esta patología. Los corticoides sistémicos representan el tratamiento mejor validado. Los corticoides tópicos y las tetraciclinas junto con la nicotinamida son alternativas que pueden usarse como terapia inicial en esta entidad. Aún no existe evidencia contundente acerca del beneficio de terapias alternativas en PA como inmunosupresores (azatioprina, mofetil micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, clorambucilo y metotrexate), la inmunoglobulina endovenosa, la plasmaféresis, la inmunoadsorción y agentes biológicos, por lo que se los reserva para casos refractarios. BIBLIOGRAFÍA 1. Di Zenzo, G.; Della Torre, R.; Zambruno, G.; Borradori, L.: Bullous pemphigoid: From the clinic to the bench. Clin Dermatol 2012; 30: Waisbourd-Zinman, O.; Ben-Amitai, D.; Cohen, AD.; Feinmesser, M.; Mimouni, D.; Adir-Shani, A.; Zlotkin, M.; Zvulunov, A.: Bullous pemphigoid in infancy: Clinical and epidemiologic characteristics. J Am Acad Dermatol 2008; 58: Ueda, Y.; Nashiro, K.; Seki, Y.; Otsuka, F.; Tamaki, K.; Ishibashi, Y.: Pemphigoid vegetans. 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