HIPERPROLACTINEMIA. Julieta Tkatch Endocrinología

Transcripción

1 HIPERPROLACTINEMIA Julieta Tkatch Endocrinología

2 Prolactina (PRL) Proteína sintetizada principalmente en las células lactotropas de la adenohipofisis. Principal mecanismo de regulación: DOPAMINA (inhibitoria tónica). VN: < 25 ng/ml. < 18 ng/ml. En la niñez no hay diferencias entre sexos. En la pubertad al doble. En el embarazo aumenta 7-10 veces.

3 Lactancia PRL sérica 300 funciones Biológicas diferentes Hipofisaria PRL Extrahipofisaria Cerebro Ovario, testículo Miometrio Decidua Glándulas lagrimales y sudoríparas Timo, Bazo LINFOCITOS circulantes Celulas epiteliales mamarias y fibroblastos Balance hidroelectrolítico Crecimiento y desarrollo Endocrinología y Metab Cerebro y comportamiento Inmunoregulación Reproducción Receptores PRL en : Mama, testículo, ovario, vesículas seminales, epidídimo, Corazón, riñón, hígado, adrenal, pulmón, Cerebro, linfocitos

4 Prolactina (PRL) ESTIMULAN Externos: SUCCIÓN, LACTANCIA, EMBARAZO ESTRÉS, COITO, ACTIVIDAD FISICA Hipotálamo: TRH VIP GNRH Áreas extra-hipotalámicas: ENDORFINAS (OPIOIDES) SEROTONINA Hipófisis: VIP OCITOCINA ANGIOTENSINA II GALANINA FGF2 EGF MSH Órganos. Periféricos: ESTRÓGENOS INHIBEN Hipotálamo: DOPAMINA (Receptores D2)!! CALCITONINA ACETILCOLINA GABA SOMATOSTATINA Áreas extra-hipotalámicas: A ADRENÉRGICOS BOMBESINA Hipófisis: ENDOTELINA 1 TGF B1 ACETILCOLINA PRL Órganos Periféricos: T3 y T4

5 HIPERPROLACTINEMIA (hprl): Etiologia Fisiológicas: Coito, ejercicio, lactancia, embarazo, sueño, estrés. Farmacológicas: Anestésicos, anticonvulsivantes. Antidepresivos, anti psicóticos. AntiHTA. Bloq rcp DA, Inh de la síntesis de DA. Opiáceos. Antihistamínicos (H2) Estrógenos: ACO. J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2):

6 Patológicas: HIPERPROLACTINEMIA: Etiologia Hipofisarias: o Prolactinoma o Acromegalia o Idiopática o Hipofisitis linfocitaria o Macroadenoma (compresión) o Trauma o Cirugía o Macroprolactina Lesiones de tallo: o Granulomas o Infiltrativas. o Irradiación. o Quiste de Rathke. o Trauma: cirugía supraselar, sección de tallo. o Tumores: craneofaringioma, MTS, germinoma, meningioma, masa supraselar. Sistemicas: o IRC. o Cirrosis o Irradiacion craneana o Epilepsia o SOP o Torax: trauma neurogenico, cirugia, Herpes zoster J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2):

7 Diagnosis and management of hyperprolactinemia: Results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients Journal of Endocrinological Investigation Vol. 31, May 2008 nr. 5 L. Vilar1, M.C. Freitas1, L.A. Naves2, L.A. Casulari2, M. Azevedo2, R. Montenegro Jr3, A.I. Barros3, M. Faria4, G.C. Nascimento4, J.G. Lima5, L.H. Nóbrega5, T.P. Cruz6, A. Mota7, A. Ramos7, A. Violante8, A. LamounierFilho8, M.R. Gadelha8, M.A. Czepielewski9, A. Glezer10, and M.D. Bronstein % Prolactinomas 14.5% Drug-induced hyperprolactinemia 9.3% Macroprolactinemia 6.6% Non-functioning pituitary adenomas 6.3% Primary hypothyroidism 3.6% Idiopathic hyperprolactinemia 3.2% Acromegaly

8 HIPERPROLACTINEMIA: PRL serica > 25 ng/ml. PRL > 500 ng/ml: Macroprolactinoma. PRL > 250 ng/ml: Prolactinoma. PRL > 200 ng/ml: algunas drogas, + Risperidona. PRL ng/ml: mayoría de causas 2rias y macroprl. PRL hasta 100 ng/ml: daño hipotalámico y compresión de tallo hipofisario.

9 HIPERPROLACTINEMIA: Clinica MUJER Galactorrea Amenorrea Oligomenorrea Galact-Oligoamen FLI Esterilidad Disminucion de la masa osea VARON Disfunción sexual Disminución de la libido Oligo-astenozoosp. Esterilidad Ginecomastia Galactorrea Disminucion de la masa osea

10 SNC extrahipotalámico Hipotálamo GnRH (-) LH/FSH G (-) HiperPRL (-) Actividad aromatasa T0 E2 PRL y Secreción Gonadotrófica Esteroides sexuales 5 alfa reductasa DHT

11 Macroprolactina En pacientes con hprl asintomática se recomienda descartar macroprolactina (JCEM, 2011). Variantes Moleculares: LPRL (nativa, monomerica o pequeña PM 23KDa): Mas predominante ( 85-95%) y > actividad biológica. BIG PRL (dimerizada de 45 a 50KDa) (10%) Big Big PRL o Macroprolactina: unida a IgG (> 100KDa) Baja actividad biológica 40% de los pacientes con hiperprl. 0.2% de las mujeres 0.02% de los hombres

12 Macroprolactina Muchos ensayos comerciales no la detectan. Cromatografía: método de referencia. La inmunoprecipitación con PEG: separación inespecífica de las isoformas de PRL > 100 kda. Se mezcla suero con PEG y post-centrifugación se mide PRL en sobrenadante: una disminución > 40 % en dosaje de PRL indica macroprl. Olukoga AO, Kane J. Clin Endocrinol (Oxf) : Es la metodología de screening que mejor correlaciona con la cromatografía con buena S y E. Kavanagh, L.; McKenna, T.J.; Fahie Wilson, M. y col. Clin Chem 52;(2006)

13 Reactividad para la MacroPRL con los diferentes inmunoensayos MÉTODOS DE ALTA REACTIVIDAD ELECSYS ROCHE DELFIA WALLAC IMMUNO-1(BAYER) AXSYM ABBOTT IMMULITE 2000(DPC) MÉTODOS DE BAJA REACTIVIDAD ACCESS BECKMAN ACS 180 BAYER CENTAUR BAYER Smith et al JCEM 12/2002(12) :

14 PRL :200 ng/ml Paciente 45 años Por cefaleas RMI: compatible con microadenoma Sin clinica de HiperPRL. Recibe Cabergolina hasta 1,5mg/semana. Hipotiroidismo subclínico en tto con T4. Autoinmunidad negativa.??? Se repite PRL: ICMA-ACS: 14 ng/ml. PEG: 16% de recuperacion. Cromatografia: 70% bbprl

15 Disociación tamaño tumoral - PRL EFECTO HOOK Disfuncion sexual y alteracion visual. PRL: 50 ng/ml. PRL= 2448 ng/ml Dg presuntivo: ANF. Con métodos IRMA dilución 1/100 cuando los valores de PRL son bajos en relación al tamaño tumoral (JCEM 2011). ANF PRL < 100 ng/ml en 226 pacientes con ANF Macroadenomas ( Null cells o Gonadotropinomas) PRL > 100 ng/ml Cutoff entre Prolactinomas y ANF Shlomo Melmed J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

16 23 años amenorrea de 2º PRL 78 ng/ml Campo Visual : Normal RMI : Macroadenoma PRL < Macroadenoma = ANF Gonadotropinoma FSH ++ LH +++

17 hprl inducida por farmacos

18 hprl inducida por fármacos Es la causa más frecuente de hprl no tumoral % de ptes que reciben antipsicóticos típicos y % de ptes que reciben risperidona tienen hprl. PRL se eleva lentamente tras la administración del fármaco vía oral, y generalmente tarda 3 días en regresar a valores normales tras la suspensión. Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos, las mujeres podrían desarrollar galactorrea y amenorrea; y los hombres disminución de la libido y disfunción eréctil.

19 hprl inducida por fármacos Niveles de PRL entre ng/ml. Metoclopramida, Risperidona y fenotiazinas pueden exceder los 200 ng/ml. Verapamilo causa hiperprl en 8,5%. Opioides y cocaina causan hiper PRL leve a través del receptor µ % de mujeres con ACO con dosis más altas de estrógenos tienen un pequeño incremento de PRL.

20 Paciente 23 años sin antecedentes previos. En tratamiento con Risperidona hace 6 meses. Amenorrea-galactorrea PRL : 211ng/ml RMI. Imagen compatible con adenoma? Tabique? Suspende Risperidona PRL Normal

21 hprl inducida por fármacos ANTIPSICOTICOS PRL ANTIDEPRESIVOS PRL TIPICOS TRICICLICOS Fenotiazinas +++ Amitriptilina + Butirofenonas +++ Clomipramina +++ Tioxantenos +++ IMAO ATIPICOS Pargilina +++ Risperidona +++ Clorgilina +++ Clozapina 0 IRSS Quetiapina + Fluoxetina 1 caso reportado Ziprasidona 0 Paroxetina +/- Aripiprazol 0 Citalopram +/- Olanzapina +

22 hprl inducida por fármacos: Antipsicóticos (AP) Causa más frec de HPRL farmacológica. Cada AP la provoca en diferentes grados Efecto terapéutico: a través de los RD2 y RD4 de las áreas meso límbica y mesocortical respectivamente. Mecanismo HPRL: bloqueando los receptores D2 del sist. hipotalámico infundibular Prevalencia: 42-93% de mujeres en tratamiento con AP (> en edad fértil) 18-72% de hombres Previa al uso de psicofármacos se debería incluir dosajes de TSH, T4L y PRL. Hiperprolactinemiay tratamiento antipsicótico. Manifestaciones clínicas y manejo. PsiqBiol. 2013; 20(3):27-34

23 hprl inducida por fármacos: Antipsicóticos (AP) Recomiendan: Medición de PRL previo comienzo de AP. Suspensión de AP por 3 días / sustitucion por otro AP en pacientes sintomáticos. Si la droga no puede ser discontinuada o sustituida y no hay PRL previa a su comienzo se debe realizar una RMI selar. TRH en pacientes con hipogonadismo de larga evolución (sint. de hipogonadismo o disminución de la masa ósea). Primer paso en el tratamiento de la hprl es suspender la medicación si es posible, de lo contrario sustituirla por otra de similar acción. Si esto no es posible, considerar la cautelosa administración de AGONISTAS DOPAMINERGICOS bajo la supervisión del medico psiquiatra. J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2):

24 PROLACTINOMA Adenoma hipofisario productor de PRL. Mayoría son benignos (99%), pequeños (microprl) y esporádicos. El tamaño se relaciona con el valor de PRL. Prolactinomas malignos: MTS a distancia. Mayoría en mujeres, máxima incidencia en edad fértil (2-80 años) % de los tumores hipofisarios (14% ANF, 13% GH, 5.9% ACTH). Incidentalomas hipofisarios 10-20% en autopsias y 4-20% en estudios de imágenes, 50 % prolactinomas. EzzatS Cancer Aug1;101(3):613-9 J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008 J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2):

25 Según el tamaño: - Microadenoma: < 10 mm - Macroadenoma: > 10 mm (Riesgo de progresión de micro a macro 7%) Según la localización: - Intraselar - Supraselar - Seno cavernoso - Seno esfenoidal PROLACTINOMA: Clasificación

26 H I P O F I S I S N O R M A L

27 Mujer 27 anos, amenorrea galactorrea PRL 150

28 Mujer 27 años Amenorrea-galactorrea PRL 95 ng/ml

29 Mujer 35 años, amenorrea secundaria, galactorrea, PRL 700 ng/ml

30 Mujer 20 años amenorrea secundaria, galactorrea PRL 3500 ng/ml

31 Mujer de 37 años amenorrea-galactorrea de 3 años de evolución Disminución de la visión de 4 meses de evolución PRL 4000 ng/ml

32 Varón 49, pérdida visión OI de 2 años evolución, sin otros síntomas PRL :

33 Varón de 14 años: retraso puberal y cefaleas PRL: ng/ml

34 PROLACTINOMA: Clinica hprl: altera la secreción pulsátil de GnRH e inhibe la secreción de LH y FSH en consecuencia produce hipogonadismo e infertilidad. Manifestaciones clínicas asociadas a la Masa tumoral (Macroadenomas): Cefalea. Alteración del Campo Visual (Hemianopsia bitemporal o defectos temporales superiores). Visión borrosa o disminución de la agudeza visual - Parálisis de pares craneales oftalmoplejía. Síntomas de hipopituitarismo. Apoplejía hipofisaria, hidrocefalia y convulsiones.

35 PROLACTINOMA: Diagnostico PRL basal (v.n. : 5-20 ng/ml ) Otros ejes Hipofisarios: TSH T4L, TPO LH, FSH, E2, Testo ( varon ) Cortisol, GH, IGF1 PRL> 250 ng/ml: Prolactinoma PRL> 500 ng/ml: Macroadenoma J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2):

36 PROLACTINOMA: Diagnostico Diagnóstico por Imágenes Rx simple silla turca TAC RMI Microadenoma Macroadenoma Diagnóstico Neurooftalmológico Campo Visual con cúpula de Goldman Campo Visual Computarizado Macroadenoma

37 33 anos, amenorrea 2 PRL : 246 ng/ml CVC : hemianopsia temporal OD Tto; CAB 1m/sem Recupera ciclos, PRL < 3 NO reduce tumor CX TSE AP : Negativo PRL-GH-ACTH Positivo LH y FSH : Gonadotropinoma

38 PROLACTINOMA: Tratamiento Los agonistas Dopaminérgicos son la primera línea de tratamiento tanto en micro como macroadenomas D2 D2 agonists Cabergoline and Bromocriptine D2

39 Tratamiento Médico Agonistas Dopaminérgicos Bromocriptina Cabergolina Otros : Quinagolide, Pergolide, Lisuride Cirugía Radioterapia Expectante

40 Agonistas Dopaminérgicos Dosis Características Bromocriptina 2,5-7,5 mg/ día Unico utilizado en embarazo. Elevada tasa de abandono Cabergolina 0,5-3 mg/1-2 veces Primera elección por semana Menos efectos adversos y mejor compliance Seguro en hiperprl e infertilidad Pergolide 0,005-0,2 mg/día FDA: solo aprobado en Parkinson Quinagolide 0,075-0,4 mg/día Unico no ergotamínico/efectos adversos/solo en Europa

41 Eficacia de los Agonistas Dopaminergicos sobre el tamaño tumoral Agonistas Dopaminérgicos n >50% 25-50% <25% S/C BEC , % de los pacientes poseen algún grado de reducción Pergolide ,5 tumoral Quinagolide 104durante 48 el 20 tratamiento CAB Molitch ME, Endocrinology and Metab.Clinics 1999;

42 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical JCE&M : Shlomo Melmed et al Recomiendan AD para pacientes con hiperprl sintomático con Micro-Macroadenomas (HQ) Se recomienda CAB por su mayor efectividad en reducir PRL y tamaño tumoral (HQ) Monitoreo de PRL al mes y de RMI al año de iniciado tratamiento, salvo PRL no descienda y empeore clinica ( 3 meses) Sugieren NO tratar Micro asintomáticos (VLQ) Sugieren tratar con AD o ACO en micro con amenorrea (VLQ)

43 La única limitación es la muy baja tasa de CURACION

44 Mujer de 37 años PRL 4000 ng/ml 1 año de tratamiento con BEC MRI luego de 9 años con BEC PRL:18ng/ml (Bec 2,5) 1 mes sin BEC : PRL :89 ng/ml

45 Varón de 14 años: retraso puberal y cefaleas PRL: ng/ml

46 Silla turca vacía luego de 18 meses con CAB 1,75 mg/sem y PRL mormal

47 HyperPRL Macro/microadenoma Reducir dosis y frecuencia de AD Agonistas DA 1-3 años tratamiento RMI Normal Suspender AD Resto tumoral en la RMI Continuar tratamiento PRL Síntomas PRL Asintomático PRL Normal Monitoreo Con RMI AD Control

48 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Guideline Clinical JCE&M : Shlomo Melmed et al Sugieren que los AD pueden ser suspendidos en pacientes tratados por al menos 2 años, que lograron niveles normales de PRL y Sin imagen en la RMI (VLQ) Monitoreo de PRL cada 3 meses el primer año y luego anual ; RMI solo si se eleva PRL Mujer menopáusica con MICRO podría suspender el tto ; con monitoreos de imagen

49 Endocrinol Nutr. 2013;60(6):

50 Endocrinol Nutr. 2013;60(6):

51 CONCLUSIONES Frente al diagnostico bioquimico de hprl < ng/ml primero descartar hipotiroidismo, IRC, drogas antagonistas DA. hprl asintomatica primero descartar macroprolactina. Previo comienzo de drogas que aumenten la PRL, solicitar dosaje (sobre todo antipsicoticos). Pacientes con hprl sintomatica descartado todo lo previo solicitar RMI. Tratamiento de eleccion en Prolactinomas: AD.

52 Gracias!!!!!!!