EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO HORMONAL DE LA MUJER INFÉRTIL

Transcripción

1 XIV Jornadas de formación interhospitalaria de laboratorio clínico EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO HORMONAL DE LA MUJER INFÉRTIL Dra Ana Carrillo Redondo QIR 3º año Hospital Universitario de La Princesa 1

2 Alteraciones en la reproducción Problema social, médico y económico 1/10 parejas infértiles 50% probabilidad hombre 50% probabilidad mujer Cada día se conocen más causas de infertilidad Factores físicos Factores ambientales Factores genéticos Muchos diagnósticos: Infertilidad Idiopática 2

3 Alteraciones en la reproducción Tras un tiempo razonable (>1 año) de relaciones sexuales sin tomar medidas anticonceptivas Retraso del momento en que se decide tener hijos Alteración calidad semen (tabaquismo, alcohol, etc) Cambios en la conducta sexual Eliminación de tabúes Infertilidad Incapacidad de completar un embarazo, de obtener descencencia cuando hay fecundación Aborto o muerte feto y del recién nacido frecuente Esterilidad Imposibilidad de lograr un embarazo Absoluta o relativa 3

4 Alteraciones en la reproducción Mayoría de desórdenes reproductivos: Disgenesia gonadal Alteración en el patrón hormonal Identificación causas infertilidad Factor ovulatorio (~20%) Factor útero-tubárico-peritoneal (~30%) Factor cervical (~10%) Factor masculino (~30%) Inexplicable (~10%) 40% parejas combinación factores 4

5 Infertilidad femenina Causas Factor ovárico Anovulación Hiperprolactinemia Hipogonadismo hipogonadotrópico Hipogonadismo hipergonadotrópico Ovarios poliquísticos Hiperandrogenismos Factor útero-tubárico-peritoneal Endometriosis Adherencias pélvicas Enfermedad inflamatoria crónica Otros factores Inmunológicos Genéticos Infecciones (Neisseria gonorrhoea, Chlamydia trachomatis) Miomas, pólipos y sinequias Factor cervical Alteración de migración espermática dentro del moco cervical 5

6 Infertilidad femenina Pruebas diagnósticas Factor ovárico Evaluación hormonal Curvas de temperatura basal Factor útero-tubárico-peritoneal Ecografía Histerosalpingografía Laparoscopia RM Otras (histerosonografía, histerosonosalpingosonografía, biopsia endometrial, estudio microbiógico, etc) Factor de migración espermática Prueba postcoito (actualmente en desuso) 6

7 Recomendaciones SEF Pareja estéril Factor ovárico Ciclos regulares probablemente ovulación correcta Ciclos irregulares estudio hormonal Factor útero-tubárico-peritoneal Seminograma antes estudios invasivos en mujer Seminograma (recomendaciones OMS 1999) Antes instrumentación uterina despistaje infección Factor tubárico; HSG técnica más sensible, poco evasiva y más eficiente que la laparoscopia Factor tubárico: histerosonosalpingografía especialista experto No biopsia endometrial para fase lútea: bajos valores predictivos y no evidencia tto de defectos fase lútea mejores tasas embarazo 7

8 Factor ovárico Infertilidad femenina Pruebas diagnósticas Evaluación hormonal 15-25% causas esterilidad 8

9 Infertilidad femenina Evaluación n hormonal Hormonas Fisiología del ciclo sexual femenino Fisiopatología del ciclo sexual femenino Tratamientos Protocolos diagnósticos 9

10 Hormonas Naturaleza peptídica Hipotalámicas Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH/LRLH) Hipofisarias Gonadotropinas (LH, FSH), Prolactina Naturaleza esteroidea Gónadas-Ovarios: Estrógenos (Estradiol, Estrano, Estriol) Gestágenos (Progesterona) Andrógenos (Testosterona) 10

11 Hormonas: eje HHG GnRH LH, FSH, Prolactina Estradiol Progester NT, LH, FSH, progesterona, estrógenos GnRH, estrógenos, inhibina/foliculoest atina, activina LH, FSH,PGs 11

12 Hormonas: GnRH Fisiopatología Pérdida secreción pulsátil (sistema endógeno generador de pulsos) Pérdida secreción Síntesis: neuronas núcleo arcuato y del área preóptica Secreción forma pulsátil Estructura: Decapéptido Regulación: Esteroides gonadales (-) Neuronal Epinefrina, Norepinefrina (+) Dopamina, serotonina, péptidos opiáceos endógenos (-) Vida media 2-8 min. Difícil medición 12

13 Hormonas: LH y FSH Fisiopatología Mantenimiento de niveles elevados (pérdida secreción pulsátil) Pérdida de secreción Síntesis: adenohipófisis (cél basófilas) Secreción forma pulsátil y presenta ritmo circadiano Estructura: dímero αβ α común LH, FSH, hcg β específica Regulación Esteroides gonadales (-) E2 a altas concentraciones (FSH++, LH+) Péptidos gonadales Inhibina (FSH-) Activina (FSH+) GnRH Inmunoensayos 13

14 Hormonas: Prolactina Fisiopatología Exceso secreción prolactina inhibe la secreción de gonadotropinas (disfunción gonadal) Síntesis: adenohipófisis (cél acidófilas) Secreción forma pulsátil y presenta ritmo circadiano Estructura: 1 sola cad ( 16% homología GH) Regulación Esteroides gonadales (+) H Tiroideas y corticoides (-) TRH, VIP, PRP (+) Dopamina (-) Inmunoensayos Muy susceptible a alteraciones Fisiológicas Patológicas Farmacológicas 14

15 Hormonas Esteroideas ESTRADIOL PROGESTERONA Ovarios Estrógenos: cél granulosa Andrógenos: cél de la teca Progesterona: cél cuerpo amarillo Derivan del colesterol Catabolizan hígado, eliminan orina Transporte sangre: SHBG Regulación FSH (estradiol) LH (progesterona) Inmunoensayos TESTOSTERONA 15

16 Otras Hormonas Esteroideas Corteza Suprarrenal COLESTEROL PREGNENOLONA PROGESTERONA MINERALCORTICOIDES 17-OH-PREGN. 17-OH-PROGEST. GLUCOCORTICOIDES DHEA ANDROSTENDIONA ANDR-ESTRÓGENOS 16

17 Hormonas Preanalítica Patrón de secreción Cíclico Ritmo pulsátil y circadiano Ingesta previa Hemólisis: H esteroideas Centrifugar antes de 1h H. muy sensibles, analizar en 1h: androstendiona y dihidroandrostendiona Hora de extracción Día a del ciclo Fecha última menstruacción 17

18 Hormonas Preanalítica Estudio Fase folicular LH, FSH, estrógenos, prolactina (entre 3-7 días ciclo) Fase ovárica Estradiol, LH (12-15 días ciclo) Fase lútea Progesterona (entre días ciclo) 18

19 Condiciones fisiológicas PRL Embarazo Puerperio Estrés Alimentación n (ricos proteínas) Ciclo menstrual Ejercicio Estimulación n pezón n (sexual, lactancia) Coito (orgasmo) Hormonas Preanalítica Prolactina: tiempos de extracción Paciente sentado 1ª muestra: basal 2ª muestra: a los 15 min 3ª muestra: a los 30 min Condiciones farmacológicas PRL Hormonas (TRH, estrógenos, danazol) Antidepresivos Ansiolíticos y anestésicos sicos Estimulantes serotoninérgicos rgicos Antihistamínicos nicos Antihipertensivos Antagonistas receptores H2 de histamina Otros 19

20 Hormonas Determinaciones analíticas Inmuensayos EIA RIA Inmunoensayos quimioluminiscencia Nivel estructural FSH, LH hcg Prolactina HG Glicosilación Variantes moleculares 20

21 Fisiología del ciclo sexual Vida fetal GnRH detectable en tejido de SNC a partir 4,5 semanas LH, FSH y prolactina: detectable en sangre fetal 12 semana. Pico máx mitad vida fetal, disminuyen hasta el nacimiento Feto femenino: FSH más elevada Feto masculino: LH más elevada E2: origen materno Infancia Concentraciones basales (prepuberales) FSH, LH Sexo femenino FSH>LH Concentraciones basales bajas prolactina Niveles mínimos de E2 (ovárico) y Testosterona (testicular) Adolescencia (cambios fenotípicos: pubertad gonadal) Generador pulsos GnRH Aumento progresivo FSH y LH Aumento prolactina (más en sexo femenino por mayor aumento E2) Aumento de E2 y testosterona 21

22 Fisiología del ciclo sexual Adulto Secreción pulsátil GnRH Secreción pulsátil FSH y LH (patrón circadiano y modificaciones cíclicas) Fase Folicular Fase Ovárica Fase Lútea Secreción prolactina mayor en mujer (>E2) Menopausia Pérdida respuesta ovario a LH disminuye E2 (estrógeno predominante estrona, origen suprarrenal) Aumento FSH y LH Disminuye la prolactina 22

23 Fisiopatología Conceptos Alteraciones del Ritmo Polimenorrea: ciclos menores de 21 días Oligomenorrea: ciclos entre 35 a días Amenorrea: ciclos mayores de 120 días o ausencia total de menstruación Alteraciones de la Duración y Cantidad Hipermenorrea: menstruaciones abundantes, con presencia de coágulos por más de 24 hs, pero con duración no mayor de 7 días Hipomenorrea: menstruaciones menores de 2 días Menometrorragia: menstruaciones con duración superior a 7 días Otras Dismenorrea: sangrado menstrual muy doloroso 23

24 Fisiopatología Anomalías en la ontogenia HH Anomalías funcionales Anomalías genéticas Anomalías adquiridas Anomalías del eje HHG en el adulto Hipersecreción de gonadotropinas Hiposecreción de gonadotropinas Hiperprolactinemia Alteraciones del ciclo sexual femenino Amenorrea Hiperandrogenismos 24

25 Fisiopatología Anomalías en la ontogenia HH Anomalías funcionales Pubertad precoz aumento FSH y LH en edades previas a la pubertad activación de la secreción gonadal inhibición H hipotalámicas e hipofisarias Pubertad retardada: no activación generador de pulsos de GnRH Retraso puberal simple: la pubertad se inicia más tardíamente Hipogonadismo hipogonadotropo: la pubertad no se inicia Déficit hipotalámico GnRH:va acompañado déficit FSH y LH no se pone de manifiesto hasta la edad de la pubertad 25

26 Fisiopatología Anomalías en la ontogenia HH Anomalías genéticas Síndrome de Kallmann: defecto neuronas productoras GnRH, anosmia Anomalías adquiridas: hipofunción hipotalámica-hipofisaria ( GnRH, LH y FSH) Alteraciones del SNC (gliomas, meningiomas, disgerminomas, histiocitosis X, tuberculosis y sarcoidosis) Tumores hipotalámicos (craniofaringioma) Tumores hipofisiarios (prolactinomas) Otros: ttos quirúrgicos, radioterapia, quimioterapia, traumatismos, procesos inflamatorios, estado nutricional, anorexia nerviosa 26

27 Fisiopatología Anomalías en el adulto Anovulación/Oligo-ovulación ~21% infertilidad mujeres (OMS): Grupo 1: Insuficiencia hipotálamo-hipofisaria (15%) HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO Grupo 2: Disfunción hipotálamo-hipofisaria (85%) HIPOGONADISMO EUGONADOTROPO Grupo 3: Insuficiencia ovárica (5%) HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO 27

28 Hipogonadismo hipogonadotrópico Insuficiencia hipotálamo hipofisaria Hiposecreción de gonadotropinas LH, FSH Amenorrea secundaria de origen hipotalámico: hiposecreción GnRH Anorexia nerviosa Ejercicio intenso Estrés crónico en síndrome depresivo Estados crónicos de desnutrición (IR, hepatopatías, etc) Tumores SNC Traumatismos, radioterapia, etc Fallo exclusivo LH y FSH muy raro, combinado def h hipofisarias Adenoma lactotropo (prolactinoma); somatotropo (GH); corticotropo (ACTH); tirotropo (TSH); gonadotropo (LH, FSH); secretor de subunidad de las glicoproteínas; craneofaringioma; tumor o quiste de la bolsa de Rathke; síndrome de Sheehan Otros: traumatismos, silla turca vacía, enf inflamatorias, etc 28

29 Hipogonadismo hipergonadotrópico Insuficiencia ovárica Hipersecreción de gonodotropinas LH, FSH Hipogonadismo hipergonadotropos: Fallo ovárico precoz y menopausia precoz Causas autoinmune, desconocidas Tumores productores de LH y/o FSH Poco frecuentes y de difícil diagnóstico (formas moleculares no reconocidas por Ac) Más común tumor productor hcg (no hipofisiario) que produce hipersecreción de LH (pubertad precoz e hiperplasia de células esteroidogénicas) 29

30 Hipogonadismo eugonadotrópico Disfunción hipofisaria Amenorrea primaria Síndrome de ovario poliquístico Síndrome de resistencia ovárica o agotamiento folicular Hiperprolactinemia Hiperandrogenismo 30

31 Hipogonadismo eugonadotrópico Síndrome de ovario poliquístico (4-7% edad reproductiva) 2 de los siguientes criterios (ESHRE/ASRM): Oligo-ovulación o anovulación Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo Ovarios poliquísticos observados en ecografía Signos y síntomas: Hirsutismo, acné, sangrado menstrual anormal, obesidad Aumento LH, testosterona LH/FSH > 3 31

32 Hiperprolactinemia Hiperprolactinemia Disminuye pulsatilidad GnRH y secreción pulsátil gonadotropinas Disminuye estradiol y progesterona ANOVULACIÓN, AMENORREA SECUNDARIA, GALACTORREA E INFERTILIDAD Hiperprolactinemia funcional Hipotiroidismo: secreción TRH Fármacos (inhiben dopamina:fenotiacidas, metil-dopa, metoclopramida, verapamilo) IRC Lesiones por presión del tallo hipofisiario (macroadenomas no productores) Prolactinomas: adenoma hipofisiario productor de prolactina (>200µg/L o >4000 mui/l)) Microprolactinomas (<10mm) Macroprolactinomas (>10mm) 32

33 Hiperandrogenismo Hiperandrogenismos: hipertricosis, hirsutismo, virilización Ováricos Ovario poliquístico Anovulación, exceso andrógenos con/sin obesidad Aumento picos LH Disminución FSH Aumento andrógenos circulantes: androstendiona Disminución SHBG Aumento estrona y del cociente estrona/estradiol Concentraciones inhibina bajas/normales Suprarrenal Síndrome de Cushing Tumores productores de andrógenos Déficits enzimáticos: 21-OHasa Idiopático 33

34 Fisiopatología Causas de anovulación Hipogonadismos Hipergonadotropos Hipogonadotropos Origen: ovárico, hipofisiario, hipotalámico, idiopático Hiperprolactinemia Hiperandrogenismos Ovárico Suprarrenal Idiopático 34

35 Protocolos diagnósticos Ciclos regulares Progesterona T basal Prog < 30mUI/L Prog>30 mui/l Fase lútea<11 días Fase lútea < 11 días Fase lútea insuficiente Fase lútea normal Prolactina Estudio moco cervical <500 mui/l >500 mui/l Viabilidad esperma Biopsia endometrio Hiperprolactinemia 35

36 Protocolos diagnósticos Amenorrea secundaria Sin hiperandrogenismo FSH, LH Estradiol Prolactina FSH baja FSH, LH Estradiol Prolactina N FSH, LH Estradiol Prolactina N FSH N/, LH N/ Estradiol Prolactina FSH baja FSH LH LH/FSH>2 FSH N/, LH N/ Estradiol Prolactina N Hipogonadismo hipergonadotropo Fallo ovárico 1º Menopausia Hipogonadismo hipogonadotropo TSH T4L Síndrome de ovario poliquístico Disfunción hipotalámica TSH, T4L N/ TSH, T4L N/ TSH N, T4L N HIPOTIROIDISMO 1º HIPOTIROIDISMO 2º PROLACTINOMA 36

37 Protocolos diagnósticos Amenorrea secundaria Hiperprolactinemia Nueva determinación prolactina (PRL) FSH baja Elevada Normal ng/ml ng/ml >200 ng/ml Disfunción hipotalámica Hª (fármacos, embarazo) Estrés TSH, T4L PROLACTINOMA? Prolactinoma Alteradas Normales RMN Hiperprolactinemia idiopática HIPOTIROIDISMO 1º PROLACTINOMA? Otras causas: GH, LH, FSH, Cortisol, ACTH, 37

38 Protocolos diagnósticos Amenorrea secundaria Con hiperandrogenismo Testosterona DHEA-S Testosterona FSH baja N DHEA-S N HIRSUTISMO IDIOPÁTICO Testosterona DHEA-S LH FSH T>7nmol/L DHEA>27nmol/L Tumor virilizante Ovario/suprarrenal LH/FSH<3 LH/FSH>3 Ad estró/gestágenos Sd ovario poliquístico Testosterona Testosterona igual Sd ovario poliquístico Dexametasona Testosterona Testosterona igual Hiperplasia suprarrenal Tumor virilizante ovario 38

39 Protocolos diagnósticos Amenorrea secundaria Con hiperandrogenismo Testosterona 17-OH-Progesterona FSH baja T N 17-OH-P N T<5.2 nmol/l 17-OH-P<6 nmol/l T<5.2 nmol/l 17-OH-P 6-11 nmol/l FSH baja T N/ 17-OH-P>11 T>5.2 nmol/l Hirsutismo idiopático LH/FSH Dexametasona Hiperplasia Suprarrenal congénita Tumor virilizante DHEA-S N Ovario; Supr <3 Ad estr/gestágeno >3 No suprime Suprime Testosterona Testosterona igual Sd ovario poliquístico Sd ovario poliquístico Tumor virilizante Hiperplasia supr congénita Hiperplasia suprarrenal Tumor virilizante ovario 39

40 Tratamientos Antiestrógenos ( FSH, LH) Clomifeno; tamoxifeno Gonadotropinas Gonadotropinas recombinantes LH, FSH Gonadotropina menopaúsica humana hmg hcg recombinante ( LH) Análogos GnRH Agonistas inducir secreción LH, FSH y ovulación Antagonistas hipogonadismo hipogonadotropo ( pulsatilidad GnRH, FSH/ LH, estrógenos/progesterona) Tumores hormonodep, endometriosis, pubertad precoz Otros Inhibidores aromatasa (gen CYP19 paso límite producción estrógenos) Inhibidores CYP17a (esteroidogénesis) Metformina (sensibilizadores insulina) Complementos: dexametasona, bormocriptina 40

41 Pruebas dinámicas Pruebas de supresión Evaluar autonomía de producción hormonal Los niveles hormonales están aumentados Pruebas de estimulación Evaluar reserva de la producción hormonal Los niveles hormonales se encuentran en el límite inferior del rango normal Protocolización de las pruebas Supervisión de las pruebas Responsabilidad médica, atendiendo las consultas incidencias que pudiera haber 41

42 Pruebas dinámicas LH y FSH GnRH (Luforán, 100µg) 0, 30, 60, 90 y 120 min LHRH (Ferring, 100µg) 0, 30 y 60 min TRH (Thyreostimulin, 400µg) 0, 30, 60 y 90 min Gonadotropinas recombinantes LH, FSH Estimulación múltiple Luforán (100 µg): LH y FSH (0, 20 y 60 min) Synacthen (250 µg): cortisol (0, 30 y 60 min) TRH (125 µg): TSH (0, 30 y 60 min) Testosterona HCG (Lepori 100UI/kg/día, durante 3 días) 0, 72 h 42

43 Resumen Estrógenos LH, FSH Estimulación con LH, FSH Estimulación con GnRH Prueba del clomifeno Hipogonadismo hipergonadotrópico Negativa Hipogonadismo hipogonadotrópico Positiva Negativa Negativa (hipófisis) Hipogonadismo hipogonadotrópico Positiva Positiva Negativa (hipotálamo) 43

44 Conclusión Las determinaciones hormonales representan una parte fundamental del estudio del diagnóstico de la mujer estéril. Aunque no deben sustituir el criterio diagnóstico sino complementarlo. 44