PRESENTACION DE CASOS CLINICOS DEL SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA DEL HOSPITAL DE PEDIATRIA GARRAHAN Buenos Aires Argentina, Mayo 2011

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1 PRESENTACION DE CASOS CLINICOS DEL SERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA DEL HOSPITAL DE PEDIATRIA GARRAHAN Buenos Aires Argentina, Mayo 2011 ALTERACIONES DE LA PUBERTAD COMO FORMA DE PRESENTACION DE PATOLOGIA ORGANICA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Dra María Isabel Di Palma, Dra Gabriela Guercio, Mariana Costanzo CASO CLINICO 1 Paciente de sexo masculino de 5.5 años de edad que consulta por presentar aumento del tamaño del pene, aparición de vello pubiano y cambios en el tono de la voz de 6 meses de evolución. Historia de recién nacido de término, de peso adecuado para edad gestacional sin antecedentes perinatológicos ni personales de importancia. Al examen físico se constata talla: 112,4 cm (SDS +2,34), peso: 20 Kg (SDS +0,07), voz gruesa, vello pubiano en estadio 3 de Tanner, genital en estadio de Tanner 4 y testículos 3+ / 3 ml, ambos en las bolsas escrotales. Edad ósea de 5.8 años, acorde a la edad cronológica. Ante un paciente que se presenta con signos de una Pseudopubertad Precoz (aumento del tamaño del pene, aparición de vello pubiano, sin aumento del tamaño de los testículos) se plantearon los siguientes diagnósticos diferenciales: 1. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) 2. Tumor testicular o adrenal virilizante 3. Tumor productor de hcg (Germinoma) 4. Testotoxicosis, entre otras.

2 Los estudios complementarios revelaron niveles séricos de LH: < 0,10 U/L; FSH: 0,16 U/L y Testosterona (T): 2,39 ng/ml (datos que confirmaban el diagnóstico de pubertad precoz independiente de gonadotrofinas), (VN de LH: 0,78 ± 0,99 UL/ml, FSH: 2,26 ± 0,96 U/L, T: < 0,25 ng/ml); el nivel sérico de 17OHP4 fue de 1,37 ng/ml (VN 0, 20 ± 0,80 ng/ml), alejando la posibilidad de HSC; los niveles séricos de SDHEA alejan la posibilidad de tumor adrenal como etiología (180 ng/ml) (VN ng/ml). Las ecografías testicular y adrenal fueron normales. Al interrogatorio surge que tres meses previos al ingreso el niño comienza con enuresis, poliuria y polidipsia. El registro de poliuria (ritmo diurético de 4,9 ml/kg/hora), hipostenuria (densidad urinaria 1005) e hipernatremia (148 meq/l) confirmaron el diagnóstico de diabetes (DBT) insípida, se administró luego desmopresina, comprimidos de 0.1 mg, con buena respuesta. En este paciente, la presencia de DBT insípida asociada a la Pseudopubertad Precoz orientan al diagnostico de un Tumor productor de hcg. Los niveles de hcg en suero y LCR fueron elevados confirmando el diagnóstico de tumor productor de hcg (suero: 18,8 U/L; LCR: 35,5 U/Ll) (VN < 5 U/L en suero y en LCR debe ser negativo). La imagen por RNM de cerebro informó un engrosamiento del tallo pituitario, ausencia de la señal intraselar correspondiente a la neurohipófis y agrandamiento discreto de la adenohipófisis. Con el diagnóstico clínico de tumor supraselar de células germinales el paciente fue sometido a tratamiento quimio y radioterápico según protocolo con buena evolución. CASO CLINICO 2 Paciente que consulta a los 10.7 años de edad con pubertad completa e historia de cefalea y disminución de la agudeza visual del ojo derecho de aproximadamente 3 años de evolución.

3 Al examen físico se constata peso: 48 Kg (sc 1.44 Kg/m2); talla: 150 cm (SDS 1.67), vello pubiano estadio de Tanner 4, pene adulto, testículos 25/20 ml, axilarca +++, voz gruesa. Con el diagnóstico presuntivo Pubertad Precoz Central secundaria a tumor del SNC se realiza una evaluación oftalmológica que reveló una atrofia de papila en ojo derecho (OD) y palidez de papila en ojo izquierdo (OI) con una franca disminución de la agudeza visual. La imagen por RMN evidenció un proceso ocupante selar y supraselar con extensión a la fosa media y anterior y a la región hipotalámica. Los estudios de laboratorio realizados previamente a la cirugía, mostraron una respuesta puberal de las gonadotrofinas al test de LH-RH (valor máximo de LH 17 U/L, Valor normal [VN] de LH > 9.6 U/L para considerar respuesta puberal al test de LH-RH) y un nivel sérico elevado de T, 3.4 ng/ml, (VN de T: 0,05-0,3 ng/ml para edad prepuberal), confirmando el diagnóstico de Pubertad Precoz Central dependiente de gonadotrofinas. Los marcadores séricos tumorales -Feto Proteína y hcg fueron negativos (VN < a 3 ng/ml y < a 5 U/L, respectivamente), y el resto de la función hipofisaria fue normal, TSH 4.12 U/L, T4 8.6 µg/dl, T ng/ml (VN TSH: 0,40-5,8 U/L, T4: 5,5-13,1 µg/dl), Prolactina (PRL) 14.7 ng/ml (VN 5-25 ng/ml), máximo de GH en suero al estimulo con Arginina 12.9 ng/ml, (VN máximo de GH en las pruebas de estímulo debe ser > a 6.4 ng/ml). El nivel sérico de cortisol fue de 5.1 µg/dl. Debido a la imposibilidad prequirúrgica de evaluar el eje corticoadrenal el paciente inicio tratamiento con hidrocortisona recibiendo pautas anti-estrés (hidrocortisona parenteral 60 mg/m 2 /día) para la cirugía. El niño es sometido a cirugía donde se realiza la exéresis parcial (50%) de la masa tumoral la cual llega hasta la unión del quiasma con el nervio óptico izquierdo comprometiéndolo. El diagnóstico anátomo-patológico fue Astrocitoma Pilocítico de bajo grado. Luego de la cirugía el control oftalmológico informó movimientos oculares conservados con reflejo fotomotor presente. Agudeza visual OD 20/20 a 20 cm y OI 20/20 a 3 metros. Atrofia de papila OD y palidez de papila en OI. Al mes posquirúrgico se revalúa la función hipofisaria la cual fue normal. Los niveles de T persistieron elevados (2.03 ng/ml), con respuesta puberal de las

4 gonadotrofinas al test de LH-RH (LH:10,7/ 23,4 U/L; FSH: 1,04/3,04 U/L); la edad ósea era de 14 años para 11.3 años de EC; la talla cm (SDS 1.59). Por estas razones se indica iniciar tratamiento con análogo LH-RH con el objetivo de inhibir la pubertad y mejorar el pronóstico de talla final. CASO CLINICO 3 Paciente de sexo masculino que consulta a la edad de 2.56 años por presentar aumento del tamaño del pene y de la velocidad de crecimiento, de aproximadamente 1 año de evolución. Como antecedentes se constata: recién nacido de término peso adecuado para edad gestacional. Permaneció 4 días en luminoterapia por ictericia. Presentó 5 episodios de convulsiones febriles. A los 2 meses de vida neumonía y a los 6 cuadros de bronco-espasmos durante el primer año de vida los que requirieron internación. Al examen físico presentaba peso Kg (SDS +4.76), talla cm (SDS +4.42), Peso Relativo 120 %, vello pubiano lanugo, genitales en estadio de Tanner 3-4, testículos: 8-8 ml ambos en bolsas escrotales. Ante la sospecha de Pubertad Precoz Central (PPC) dependiente de gonadotrofinas debido a la presencia de estimulo genital y aumento del volumen testicular se realizó una Rx de mano que revelo una edad ósea de 5 años. Los estudios de laboratorio mostraron una respuesta puberal de las gonadotrofinas al test de LH-RH: máxima LH U/L, máxima FSH 6.84 U/L (VN de LH > 9.6 U/L para considerar respuesta puberal al test de LH-RH), y un nivel sérico elevado de testosterona de 1.78 ng/ml (VN de T: < 0,25 ng/ml para edad prepuberal), confirmando el diagnóstico de Pubertad Precoz Central. El resto de la función hipofisaria fue normal. La edad del paciente y la corta evolución de los signos alejan la posibilidad de una PPC segundaria a una patología periférica. El antecedente de convulsiones también a edad temprana y de etiología poco clara orientan al diagnostico de patología orgánica del SNC, probablemente congénita.

5 El estudio de RMN cerebral reveló la presencia de una masa parahipofisaria vecina al quiasma óptico de 1.2 x 1.3 cm, con intensidad de señal baja en T1 y alta en T2 que realza luego de la administración del medio de contraste paramagnético. La imagen presentaba signos de aparente compresión, con desplazamiento del tallo pituitario. Por las características y topografía la lesión es compatible con un Hamartoma Hipotalámico. Evaluación oftalmológica fue normal. Debido a la edad del paciente y con el objetivo de inhibir la progresión de la pubertad y mejorar el pronóstico de talla final y su adaptación psicosocial, se inició tratamiento con análogo de LH-RH con buena respuesta clínica. CASO CLINICO 4 Paciente que consulta a los 14.4 años por retardo puberal con talla: 155,4 cm (SDS -0.68), peso: 46,500 Kg (SDS -0,7), velocidad de crecimiento: 2,8 cm/año, Indice de masa corporal: 20,39 (SDS +0,7), testículos 2/2 ml, genitales y vello pubiano en estadio 1 de Tanner. Palidez de mucosas, normotenso. Al interrogatorio surge el antecedente de decaimiento, anorexia, perdida de peso (25-30 Kg ) y cefalea en los últimos 3 años lo cual obligó a descartar causas generales que pudieran comprometer el crecimiento, la pubertad y el estado general. La rutina general de laboratorio realizada a tal fin fue normal. La edad ósea fue de 13 años. La radiografía de perfil de cráneo mostró una silla turca de forma conservada, pero aumentada de tamaño sin calcificaciones. Los estudios bioquímicos mostraron niveles séricos disminuidos de gonadotrofinas y testosterona para sexo y edad, LH: 0,29 U/L; FSH: 0,31 U/L; Testosterona (T): < 0,10 ng/ml (VN de T en pubertad 2,2-8 ng/ml) y respuesta prepuberal de las gonadotrofinas al estímulo con LHRH (Máxima LH 1,58 U/L, máxima FSH 1,04 U/L) (VN de LH > 9.6 U/L para considerar respuesta puberal al test de LH-RH); niveles séricos de TSH: 2,13 U/L; T4: 4,86 µg/dl; T3: 0,92 ng/ml (VN TSH: 0,40-5,8 U/L, T4: 5,5-13,1

6 µg/dl) compatibles con hipotiroidismo central, nivel sérico elevado de Prolactina, 63 ng/ml (VN: 5-25 ng/ml ), hipocortisolismo, cortisol 8hs: 1,9 µg/dl (VN: 5-25 µg/dl). La respuesta de GH a los estímulos fue insuficiente, máximo de GH al estimulo con Arginina: 1.49 ng/ml, y al estímulo con Clonidina: 1.36 ng/ml (máxima GH en las pruebas de estímulo debe ser > a 6,4 ng/ml). Estos estudios reflejan un estado de Insuficiencia Hipofisaria múltiple. Los niveles elevados de Prolactina orientan a la presencia de una lesión orgánica de la región selar-supraselar con compromiso del tallo hipofisario y afectación concomitante de la secreción de dopamina. En estos casos, los niveles séricos de Prolactina raramente exceden los 150 ng/ml. Niveles séricos mayores orientan al diagnostico de Prolactinoma. La imagen por RMN mostró una lesión expansiva intraselar que ocupa la cisterna supraselar desplazando al quiasma óptico. La imagen presentaba una lesión hiper-intensa en T1 compatible con hemorragia por lo que se planteo como posible diagnostico un Macroadenoma Hipofisario hemorrágico. Sin embargo, los valores de prolactina no fueron compatibles con la posibilidad de Prolactinoma, pudiendo en tal caso corresponder a un Adenoma no funcionante. La evaluación oftalmológica reveló una hemianopsia bitemporal. El paciente inicia tratamiento sustitutivo con Hidrotisona y levotiroxina y es sometido a cirugía para exéresis de la masa tumoral. El diagnostico anatomopatológico fue Craneofaringioma. En el posquirúrgico persiste con Insuficiencia Hipofisaria Múltiple agregándose Diabetes Insípida Central. DISCUSION El primer signo clínico mensurable de la pubertad en el varón es el aumento del volumen testicular (> 3 ml) que ocurre entre los 9 y los 14 años de edad, con una media de 11.5 años; mientras que en las niñas, el primer signo puberal es la aparición del botón mamario (Tanner II), que ocurre entre los 8 y los 13 años de edad, con una media de 10.8 años. De este modo,

7 se considera que aquellos sujetos que entran en la pubertad fuera del rango normal presentan una Pubertad Precoz, si el inicio es antes de los 9 años en los varones y antes de los 8 años en las niñas y presentan un Retardo Puberal cuando un varón no alcanzó un volumen testicular de 4 ml a los 14 años y una niña no ha iniciado su desarrollo mamario a los 13 años. El GnRH (gonadotropin releasing hormone) hipotalámico es el elemento central en la integración neuroendócrina de la secreción de las gonadotrofinas hipofisarias LH y FSH. El inicio puberal depende de un conjunto de cambios madurativos que se desarrollan en el sistema nervioso central en forma ordenada y progresiva involucrando circuitos neuronales y gliales funcionalmente ligados a la neurona GnRH. Múltiples patologías que afectan el SNC, particularmente la región hipotalámica, pueden manifestarse como trastornos de la pubertad. Los tumores del sistema nervioso central (SNC) constituyen la segunda enfermedad oncológica en frecuencia en la infancia siendo los tumores de la región selar-supraselar alrededor del % de los tumores en esta etapa de la vida (1-3). Los casos previamente descriptos ilustran los trastornos de la pubertad como forma de presentación de lesiones del SNC. Los mecanismos por los cuales estas lesiones producen trastornos de la pubertad son variados. La Pubertad Precoz Central (PPC) o dependiente de GnRH, implica la activación prematura de las neuronas hipotalámicas productoras de GnRH, y está asociada a Tumores Gliales y Hamartomas Hipotalámicos a través de la producción de factores de crecimiento por células astrogliales involucrados en mediar el control facilitador glial sobre el sistema neuronal GnRH. (4) Existen otras lesiones en el SNC que pueden manifestarse como Pseudopubertad Precoz o Pubertad Precoz independiente de GnRH en la cual la producción de esteroides sexuales no se acompaña de una activación del eje hipotálamohipofiso- gonadal, como ocurre en el caso de los tumores productores de hcg o por secreción anómala suprarrenal o gonadal.

8 El Retardo Puberal asociado a estas lesiones se debe principalmente al daño hipotálamo-hipofisario por compresión, infiltración o destrucción de la región dependiendo de la lesión primaria pudiendo asociarse a otras deficiencias hormonales y a la presencia de síntomas neuro-oftalmológicos, como podemos observar en los Craneofaringiomas y otras lesiones selares/supraselares. Los Prolactinomas también pueden manifestarse como Retardo Puberal por compresión/destrucción (Macroprolactinomas) o por disregulación hipotalámica debido a los altos niveles de Prolactina, entre otros factores. Es importante destacar que los trastornos de la pubertad asociados a patología orgánica del SNC pueden manifestarse como falta de progreso, detención o regresión de los signos de maduración sexual una vez que esta ya se ha establecido. Brevemente haremos referencia a las lesiones ilustradas en los Casos Clínicos y su relación con la pubertad. Hamartoma Hipotalámico (HH): Los HH representan lesiones congénitas, no-neoplásicas de tejido nervioso heterotópico semejante a la sustancia gris hipotalámica. Se encuentran formadas por neuronas entremezcladas con células de la glia y fibras nerviosas, localizados en el piso del 3 ventrículo cerca del tuber cinereum o de los cuerpos mamilares.(5) Clínicamente se manifiestan por pubertad precoz central y/o convulsiones (crisis gelásticas, ausencias atípicas, etc). La edad media de aparición de los cuadros convulsivos asociados es de 2.7 años, y pueden acompañarse de trastornos cognitivos y de conducta. Los hamartomas hipotalámicos son la causa más frecuente de pubertad precoz central orgánica (14-36%) y su edad de aparición es generalmente más temprana que en los casos idiopáticos (5). El inicio de la pubertad suele ocurrir tempranamente en la vida, generalmente antes de los 4 años de edad. El resto de las funciones hipotálamo-hipofisarias suelen estar conservadas. La RMN es diagnóstica evidenciando una masa isointensa con la sustancia gris que puede ser sesil o pedunculada. Se han propuesto dos hipótesis para explicar la fisiopatología de PPC asociada al HH. Una de ellas, involucra la presencia de neuronas GnRH llevando a la hipótesis que esas neuronas funcionan como pulso heterotópico de GnRH. La otra teoría (Figura 1) involucra la producción de TGF- y su receptor erbb-1 por las células astrogliales los cuales están involucrados en mediar el

9 control facilitador glial sobre el sistema neuronal GnRH. El TGF actúa en conjunto con las vías neurales para iniciar la pubertad cuando el mismo es secretado en estrecha cercanía del generador endógeno de GnRH (4). Por lo tanto, los síntomas del HH no solo dependen de su composición celular sino más probablemente de su morfología y su posición relativa a otras estructuras hipotalámicas. La localización intrahipotalámica, la distorsión del tercer ventrículo y el sexo masculino están fuertemente asociados con epilepsia. Mientras que, la localización parahipotalámica está asociada con PPC afectando el hipotálamo ventral, el cual esta involucrado en el control de la secreción de GnRH (5). El tratamiento de la pubertad precoz se realiza con análogos de GnRH y de las convulsiones con antiepilépticos. La introducción de técnicas de radiocirugía es promisoria y debe reservarse al manejo de los cuadros convulsivos intratables (5). Giomas/Astrocitomas: Se conoce con el nombre de gliomas a aquellos subtipos de tumores de tejido neuroepitelial, derivados de las células de la glía. Pueden localizarse en los hemisferios cerebrales, el cerebelo, el hipotálamo, el quiasma, nervios o tractos ópticos. El principal subtipo histológico de los tumores hipotálamo-quiasmáticos es el astrocitoma pilocítico que se comporta como un tumor benigno de excelente pronóstico a largo plazo (6-9). Una variante del astrocitoma pilocítico conocida como astrocitoma polimixoide (10) se comporta de manera más agresiva y se presenta en pacientes de menor edad (media de edad al diagnóstico 18 meses) y es de ubicación preferentemente hipotalámica (11). Los gliomas de las vías ópticas representan aproximadamente un 5 % de los tumores de SNC en la edad pediátrica. Se presentan principalmente en la primera década de vida. Se detectan en un 10-30% de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1), y en estos casos suelen ubicarse en los nervios ópticos, tener un curso benigno, con compromiso multifocal y bilateral (6-8). El compromiso oftalmológico constituye la presentación clínica más frecuente en los pacientes con tumores hipotálamoquiasmáticos (7). De las alteraciones endocrinológicas se destaca la pubertad precoz central que puede encontrarse en un 18% de los tumores gliales de localización supraselar (12). Los tumores de la glía generan frecuentemente pubertad precoz o pubertad

10 temprana de evolución rápida. Esta activación ocurre solo si la lesión afecta áreas hipotalámicas o áreas implicadas en el control de las redes neuronales GnRH. Se ha postulado que las células astrogliales estarían involucradas en la producción de TGF y prostaglandina E2 (PgE2) que podrían estar involucrados en el avance del tempo puberal (Figura 2). La RMN es el estudio diagnóstico de elección, donde la imagen característica se presenta iso o hipointesna en T1, con hiperintensidad en T2 y refuerzo homogéneo con gadolinio. Actualmente la terapia de estos tumores es conservadora evitando la radioterapia, por sus efectos adversos en niños pequeños. En los pacientes con NF1, la radioterapia ha sido excluida de las recomendaciones terapéuticas por el alto riesgo de segundo tumor en SNC y de vasculopatía inducida por radioterapia en estos pacientes. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de los GHQ consisten en: 1- observación cuidadosa en pacientes con tumores pequeños y asintomáticos, especialmente si se localizan en las vías ópticas y si se trata de pacientes con NF1; 2- quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad progresiva o sintomática, menores de 7 años de edad, y en los pacientes con NF1 con enfermedad progresiva o sintomática a cualquier edad; 3- radioterapia como primera línea de tratamiento en los mayores de 10 años y 4- cirugía con resección completa en tumores limitados a un solo nervio óptico con compromiso progresivo; y resección parcial en aquellos que producen proptosis desfigurantes, hidrocefalia u otros efectos de masa. (7-8) Tumores de células germinales: (TCG) Se clasifican como Germinomas o No germinomatosos (TCGNG) en base a los componentes histológicos y el grado de diferenciación. Los germinomas son el grupo más frecuente (50-70% de los casos), y están compuestos por células no diferenciadas, unipotenciales que remedan a los elementos germinales primordiales. Los TCGNG incluyen a los coriocarcinomas, los tumores del seno endodérmico (tumores del saco vitelino), carcinomas embrionarios y tumores mixtos. Algunos de estos tumores se caracterizan por secretar marcadores específicos, -fetoproteína y hcg, que pueden ser

11 medidos en el LCR o suero y constituyen una herramiente de gran utilidad diagnóstica y para el seguimiento de estos tumores (13). Los TCG intracraneales frecuentemente se localizan en la región pineal y/o supraselar y son responsables del 0.4 al 3.4 % de los tumores de sistema nervioso central en pediatría (6,13). También se ha descripto su localización exclusiva a nivel del tallo hipofisario que se manifiesta como un ensanchamiento del mismo; cuando se acompaña de diabetes insípida plantean un dilema diagnóstico, en el que deben considerarse a la histiositosis de células de Langerhans y a la hipofisitis (13). Los síntomas de presentación dependen de la localización del tumor y su tamaño. Los pacientes con TCG supraselares frecuentemente presentan disfunción hipotálamo-hipofisaria como diabetes insípida (presente en un 49-90% de los casos), retardo puberal o pseudopubertad precoz e hipopituitarismo, junto a alteraciones oftalmológicas como hemianopsia bitemporal (14-15). Los TCG son los tumores de SNC que más frecuentemente se asocian a diabetes insípida en la edad pediátrica y ésta puede preceder en varios años la aparición de la imgen en la RNM; razón por la cual ante un niño que se presenta con diabetes insípida central idiopática se deber repetir anualmente las imágenes del SNC (13). Los TCG que secretan hcg pueden producir un cuadro de pubertad precoz en el varón. La -hcg estimula la esteroidogénesis actuando sobre el receptor de LH en las células de Leydig, generando un cuadro clínico de desarrollo de caracteres sexuales secundarios que se caracteriza por la disociación entre los signos de virilización y el volumen testicular (Figura 3) (14-15). El diagnóstico de los TCG intracraneales se basa en los signos y síntomas clínicos, la presencia de marcadores específicos, la neuroimagen y la evaluación citológica del LCR o histológica de la lesión. La confirmación del diagnóstico es crucial para establecer el régimen terapéutico específico (14). El tratamiento de los TCG depende de la histología pero en general consiste en una combinación de radioterapia y quimioterapia. Los germinomas puros son muy sensibles a la radioterapia. El agregado de quimioterapia a los protocolos de

12 tratamiento ha permitido disminuir la dosis de radiación disminuyendo la morbilidad. Los TCGNG son menos sensibles a la radioterapia (6,14,16). Craneofaringioma: Estos tumores constituyen una rara malformación embriogénica del área selar con bajo grado de malignidad derivada del ducto craneofaríngeo. Representa un % de todos los tumores intracraneales en la niñez. (17-20). El craneofaringioma clinicamente se presenta con síntomas inespecíficos relacionados con el aumento de la presión intracraneana como cefaleas, nauseas y vómitos. Por su localización es frecuente el compromiso oftamológico. Al momento de presentación un 62-84% de los paciente presenta alteraciones visuales (17-19,21). También son frecuentes aquellos síntomas relacionados con disfunción endocrina, secundaria al daño hipotálamo-hipofisario por la compresión, infiltración o destrucción de la región (Figura 4), como talla baja, hipotiroidismo y falta de desarrollo puberal (17-21). El sector somatotrófico, el más frecuentemente afectado comprometiendo al % de los pacientes. Para los otros sectores se describe deficiencia de LH-FSH en un 40-60%, de ACTH en un 25%, de TSH en el 25-65% y de ADH en el 17-18% (18-21). En los craneofaringiomas están descriptas distintas alteraciones en la radiografía de perfil de cráneo, siendo el hallazgo más frecuente la presencia de calcificaciones en el piso selar. En esto se basa la indicación de pedir RX de cráneo a todos los niños con retardo de crecimiento, ya que en algunos niños el retardo de crecimiento precede por mucho tiempo a la aparición de los síntomas neurológicos, posibilitándose así un diagnóstico precoz, un tratamiento más simple y con menores secuelas. Esto es de gran importancia en esta patología. La resonancia magnética nuclear (RMN) es particularmente útil para analizar la topografía y estructura del tumor y determinar el compromiso hipotalámico del mismo (17, 20). El tratamiento de este tumor es principalmente quirúrgico con o sin radioterapia adyuvante. Prolactinomas: Los prolactinomas son adenomas hipofisarios derivados de las células lactotropas y se caracterizan por la hipersecreción de prolactina. Si bien los ademomas hipofisarios constituyen la lesión selar más frecuente en adultos, son

13 infrecuentes en niños, con un aumento de su incidencia en la adolescencia, representando menos del 2% de los tumores intracraneales (22). Como ocurre en adultos, en los niños, los prolactinomas son más frecuentes en las mujeres. Típicamente estos tumores tienen un comportamiento benigno. Los prolactinomas se clasifican de acuerdo a su tamaño en microprolactinoma, cuando el diámetro es < a 10 mm, macroprolactinoma cuando éste es > a 10 mm y prolactinoma gigantes cuando su diámetro es mayos a > a 40 mm. En las mujeres son más frecuentes los microprolactinomas, mientras que en los hombres son más frecuentes los macroprolactinomas (23). Las manifestaciones clínicas de los prolactinomas resultan predominantemente de la hiperprolactinemia. Ésta altera la pulsatilidad del GnRH, inhibe la liberación de LH y FSH y altera directamente la estroideogenesis gonadal (23). En las mujeres adultas los microadenomas se manifiestan principalmente por amenorrea primaria o secundaria y galactorrea, y menos frecuentemente por signos de compresión tumoral por aumento del tamaño del tumor (24). Se ha observado disminución de la densidad mineral ósea secundaria al hipogonadismo inducido por la hiperprolactinemia (24, 26). Los macroprolactinomas típicamente se presentan con valores séricos de prolactina que exceden los 200 ng/ml y los síntomas clínicos se relacionan más frecuentemente con la expansión del tumor, tales como, cefaleas, alteraciones del campo y de la agudeza visual. Como se mencionó anteriormente los prolactinomas son raros en los niños, pero cuando ocurren, se presentan en una alta proporción como macroadenomas. En la infancia los síntomas de presentación incluyen el retardo puberal en ambos sexos; amenorrea primaria y galactorrea en las niñas. Por la alta prevalencia de macroprolactinomas en este grupo etario, también son frecuentes los síntomas oftalmológicos, hemianopsia bitemporal y disminución de la agudeza visual, que resultan de la extensión supraselar del adenoma y compresión del quiasma óptico (23-27). En las niñas hay mayor prevalencia de microademomas por lo

14 que los signos y síntomas están más relacionados con la alteración hormonal. Las manifestaciones clínicas en los niños incluyen retardo puberal, ginecomastia y galactorrea, y con mayor frecuencia signos neuro-oftamológicos, dada la alta ocurrencia de macroprolactinomas (26, 27). El compromiso en la secreción de las hormonas hipofisarias ha sido referido que ocurre con una baja incidencia en estos niños. El diagnóstico de prolactinoma requiere no solo la evidencia radiológica de tumor pituitario sino también la evidencia de hiperprolactinemia sostenida, luego que otras causas de hiperprolactinemia se han descartado (27). Debemos mencionar que la hiperprolactinemia en presencia de adenoma pituitario detectado con la RMN es consistente pero no necesariamente diagnóstico de prolactinoma, ya que cualquier masa hipofisaria que comprime el tallo pituitario puede causar hiperprolactinemia, por afectación del tono inhibitorio de la Dopamina (23, 24, 27). El principal objetivo del tratamiento en los pacientes con microadenoma es normalizar los niveles séricos de la prolactina con el fin de restaurar la función gonadal y el control y reducción del tamaño tumoral (23). En ausencia de complicaciones que requieran una intervención quirúrgica inmediata, tal como pérdida aguda de la visión, hidrocefalia, etc, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos (cabergolina, bromocriptina) deben ser considerados como tratamiento de primera línea (26, 27). En pacientes con tumores resistentes a los agonistas dopaminérgicos como los que presentan síntomas neurológicos severos al momento del diagnóstico estaría indicado el tratamiento quirúrgico. La radioterapia solo estaría indicada a tumores agresivos, no respondientes a los agonistas dopaminérgicos, que presentan riego de daño neurológico o de panhipopituitarismo. En la serie de nuestro hospital se estudiaron las alteraciones neuro-oftalmológicas y de la función endócrina al diagnóstico de 309 pacientes portadores de lesiones del SNC. La mayoría de las lesiones se manifestaron en la prepubertad (PP) (73,4 %), comparado con las que se manifestaron durante la pubertad (P) (26,6 %). En los pacientes en edad pediátrica (PP) los tumores más frecuentemente observados fueron: Tumores de las células de la Glia (34,36%), craneofaringiomas (30,8%), tumores de

15 células germinales (11,4%) y los hamartomas hipotalámicos (7,9%). Los hamartomas y los tumores de células gliales característicamente comprometieron a niños de menor edad. Mientras que durante la edad P los tumores más frecuentemente hallados fueron craneofaringioma (29, 26%) y adenomas (34, 14%); éstos últimos además se presentaron más frecuentemente en mujeres. Con respecto a las alteraciones en el tempo puberal se observó que el 89% de los Hamartomas y el 10,3% de los tumores de las células de la glia presentaron pubertad precoz al momento del diagnóstico, cuando su localización era hipotalámica. El 80% de los pacientes que presentaron tumores de las células germinales presentaron pseudopubertad precoz. Mientras que los craneofaringiomas se manifestaron principalmente con signos secundarios a la compresión y/o destrucción de estructuras cerebrales vecinas a la localización del tumor (Hipogonadismo, alteraciones visuales y signos de hipertensión endocraneana) CONCLUSION: Múltiples patologías que afectan el SNC, particularmente la región hipotalámica y a través de mecanismos diferentes (ver Figuras), pueden manifestarse como trastornos de la pubertad, por lo que el examen minucioso de los signos puberales es una herramienta valiosa en la orientación diagnostica entre las diferentes patologías.

16 HAMARTOMA TGFα? LH/ FSH TESTOSTERONA Figura 1. Esquema del eje GnRH-gonadotrofinas LH/FSH-Testosterona. El GnRH se representa junto a su centro regulador hipotalámico KND (Kisspectina-Neurokinina-Dinorfina). El TGFα del Hamartoma, en forma paracrina, induciría la actividad del GnRH : Pubertad Precoz Central

17 GLIOMA TGFα + PgE2? LH/ FSH TESTOSTERONA Figura 2. Esquema del eje GnRHgonadotrofinas LH/FSH-Testosterona. El TGFα + la Prostaglan-dina E2 (PgE2) desde el Glioma inducirían la actividad del GnRH: Pubertad Precoz Central

18 TUMOR DE CG βhcg LH/ FSH TESTOSTERONA Figura 3. Esquema del eje GnRHgonadotrofinas LH/FSH-Testosterona. La gonadotropina coriónica segregada por el germinoma en el SNC llega por la sangre al testículo y estimula y madura a la célula de Leydig: Pseudo-Pubertad Precoz Pseudo-Central

19 CRANEOFARIN- GEOMA LH/ FSH TESTOSTERONA Figura 4. Esquema del eje GnRH-gonadotrofinas LH/FSH-Testosterona. El Craneofaringeoma al crecer destruye al generador pulsátil de GnRH: Hipogonadismo Hipogonadotrófico.

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