Por qué trataría con Abiraterona y no con otra alternativa? Algunos datos y mucha filosofía. Dr Pablo Maroto (me ha tocado) Hospital Sant Pau

Transcripción

1 Por qué trataría con Abiraterona y no con otra alternativa? Algunos datos y mucha filosofía Dr Pablo Maroto (me ha tocado) Hospital Sant Pau

2 Examinemos qué aporta Abi

3 Mecanismo de acción completo.. Bloqueo de las 3 fuentes de producción de andrógenos 1 Actividad antagonista del receptor androgénico D4A 2 Actividad anabólica y antiresortiva a nivel ósea 3 1. De Bono, Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. NEJM. 2011;364: Zhenfei, Conversion of Abiraterone to D4A drives anti-tumor activity in prostate cancer. Nature doi:10,1038/nature Luliani, Biological and clinical effects of abiraterone on anti-resorptive and anabolic activity in bone microenvironment, Oncotarget 2015

4 301. Prolonga SG en CPRC en progresión a Docetaxel de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:

5 Kaplan Meier Estimates of Radiographic Progression-free Survival, Overall Survival, and Subgroup Analyses at the Second Interim Analysis Prolonga SG en CPRC sin Docetaxel previo Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:

6 Watchful waiting? 301 Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mcrpc) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en Mediana OS Abiraterona + prednisona vs. Placebo + prednisona: PSA solo: 18.3 vs meses (HR=0.63; 95% CI: ; p=0.0016) Radiográfica: 14.8 vs meses (HR=0.78; 95% CI: ; p=0.0052) Beneficio de supervivencia observada con AA en subgrupos de pacientes con progresión de PSA solo o Progresión Radiológica

7 Watchful waiting? 302 Post- Hoc 302 COU-AA-302 Asintomáticos BPI 0-1, baseline PSA 80 ng/ml & Gleason < 8 HR (95% Cl): 0.61 ( ) p = ,6 vs. 41,8 Levemente sintomáticos HR (95% Cl): 0.81 ( ) P = vs % 19 %

8 Y además de la SG. Las P s Preservar Calidad de Vida Performance Status Prevenir Dolor Complicaciones (e.g. SRE s) Deterioro en performance status

9 1.Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant. Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014), 2. Basch E. et, The Lancet Oncology (2013) 3. Sternberg C.N. et al., Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy, Annals of Oncology (2013) Abiraterona y Calidad de vida Retrasa la progresión del dolor: BPI-SF 1 Retrasa el tiempo hasta el uso de opioides 2 Mejora el estado funcional de los pacientes: FACT-P 2

10 No hay dudas de lo que ofrece. Pero y la competencia?

11 Y con respecto a Enzalutamida... SG: Comparables OS was defined as the time from randomisation to the date of death regardless of cause. Overall survival was determined by investigator observation during the treatment period and followup period ABIRATERONA ENZALUTAMIDA HR 0,75 (0,60-0,93) NR vs. 27,24 meses 43% eventos HR 0,79 (0,65-0,95) 35,2 vs. 30,1 meses: 5,1 MESES 56% eventos HR 0,81 (0,70 0,93) 34 7 vs meses: 4,4 MESES 68% eventos HR 0,70 ( ) 32,4 vs. 30,2 meses: 2,2 MESES 31% eventos HR 0,73 (0,62-0,85) NR vs 31,0 meses 38,2% eventos HR 0,77 (0,67-0,88) 35,3 vs 31,3 meses: 4 MESES 45,6% eventos Fizazi, Abiraterone Acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study, Lancet Oncology, 2012, Vol 13 Data from Beer T et al. N Engl J Med 2014; epub 11

12 SG comparable, buscar otra información. Algunos dicen que... Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos? Quizá + Enzalutamida 1.Diabetes 2.Deterioro renal 3.Edemas 4.Insuficiencia hepática? 5.Insuficiencia cardíaca Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic

13 Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que... Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos? Quizá + Enzalutamida 1.Diabetes 2.Deterioro renal 3.Edemas 4.Insuficiencia hepática? 5.Insuficiencia cardíaca Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic

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15 COU-AA-302: Hiperglicemia Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

16 IMAAGEN M0 CRPC DISEÑO ESTUDIO

17 IMAAGEN M0 CRPC RESULTADOS Endpoints secundarios Análisis de Seguridad En ningún paciente ha sido necesario aumentar la dosis de prednisona 5 mg para manejar efectos mineralocorticoides TITLE Copy 17

18 Abiraterona no está contraindicado en pacientes diabéticos CONTRAINDICACIONES DE USO DE ABIRATERONA SEGÚN FICHA TÉCNICA Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Mujeres embarazadas o que puedan estarlo (ver sección 4.6). Insuficiencia hepática grave [Clase C de Child-Pugh (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)]. Agencia europea del medicamento (EMA): se cree que las convulsiones observadas con enzalutamida son el resultado del bloqueo del receptor GABA. Metformina y diabetes en sí por la lesión vascular favorece el desarrollo de convulsiones As discussed in the assessment of the initial MAA, enzalutamide penetrates the blood brain barrier and has been associated with a potential for seizure in preclinical studies, possibly through binding to the GABA receptor Ficha técnica Zytiga Informe EPAR Xtandi

19 Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que... Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos? Quizá + Enzalutamida 1.Diabetes 2.Deterioro renal 3.Edemas 4.Insuficiencia hepática? 5.Insuficiencia cardíaca Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic

20 Enzalutamida: desórdenes neuropsiquiátricos Estudio observacional restrospectivo. Analizando: 6,116 patients (592 ENZ; 5,524 BIC) 2,448 with metastases Conclusion: existe una proporción significativamente mayor de alteraciones neurológicas en pacientes tratados con enzalutamida que con bicalutamida. Behl A, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S): Abstract (and poster)

21 SINDROME DE ENCEFALOPATIA REVERSIBLE Primera experiencia descrita Paciente 1 con insuficiencia renal pero Sin antecedentes de HTA, dolor de cabeza, convulsiones: Tras 4 meses de tratamiento con enzalutamida, ingreso en urgencias con: Estado mental alterado, agravado en las ultimas dos semanas Confusion, dificultad en hablar HTA: 188/97 mm Hg Deficit cognitivo/linguistico leve-grave: insuficiencia en razonamientos logicos, memoria, comprension auditiva, funcionalidad, expresion escrita MRI anormal indicativo de edema vasogenico anormal Microhemorragias cerebrales multifocales Invest New Drugs (2015) 33:

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25 Apnea del sueño Paciente de 58 a sin factores de riesgo para apnea, que tras 6 semanas en tratamiento con ENZ aparece este síndrome, y tras la retirada mejora Relación directa interacción Enzalutamida con R-GABA Puede verse agravado o verse con mayor frecuencia en pacientes mayores, obesos (no olvidemos que la prevalencia de obesidad o sobrepeso es mayor en pacientes con CAP) con tratamientos antiepiléticos y/o opiciaceos Relación Sdr. Apena del sueño e HTA Labrize F. et al, Enzalutamide andsleep apnea: an emerging central nervous system side effect? Annals of Oncology Advance Access published October 7, 2015

26 Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que... Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos? Quizá + Enzalutamida 1.Diabetes 2.Deterioro renal 3.Edemas 4.Insuficiencia hepática? 5.Insuficiencia cardíaca Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic

27 Abiraterona: Efecto sobre la fatiga a largo plazo Retrasa la aparición de intensidad y la interferencia de la fatiga con la calidad de vida Reduce la intensidad y la interferencia de la fatiga con la calidad de vida Sternberg CN. et al., Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy, Annals Oncol (2013)

28 Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que... Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos? Quizá + Enzalutamida 1.Diabetes 2.Deterioro renal 3.Edemas 4.Insuficiencia hepática? 5.Insuficiencia cardíaca

29 Abiraterona seguro a nivel cardiovascular Subanálisis del COU-AA-302 (EC) Eventos cardiovasculares a largo plazo Hipertensión a largo plazo A los 24 meses no se mostraron diferencias estadísticamente significativas entre el brazo de abiraterona y el de prednisona en la aparición de nuevos eventos cardiacos Los efectos adversos cardiacos del grado ¾ no fueron significativos tanto a corto como a largo plazo A los 24 meses no se mostraron diferencias estadísticamente significativas entre el brazo de abiraterona y el de prednisona en la aparición de nuevos eventos de hipertensión El numero de nuevos casos de hipertensión del grado ¾ no fueron significativos tanto a corto como a largo plazo Ryan CJ et al. Phase I Clinical Trial of the CYP17 Inhibitor Abiraterone Acetate Demonstrating Clinical Activity in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Who Received Prior Ketoconazole Therapy. J Clin Oncol 28:

30 Seguridad de abiraterona en pacientes con comorbilidades Cardiovasculares Práctica clínica habitual Comorbilidades cardiovasculares preexistentes y factores de riesgo en pacientes que participaron en el estudio Comorbilidades cardiovasculares prexistentes Hipertensión 41% Controlada 39% No controlada 2% Isquemia cardiaca 12% Ritmo anormal 6% Desórdenes valvulares 6% Infarto 9% Trombosis 7% Desorden vascular periférico 4% Metabolismo anormal Diabetes 12% Hipercolesterolemia 18% % Efectos adversos asociados a abiraterona Grado 1-2 Grado 3-4 Retención de líquidos 18% 0% Hipertensión 16% 0% Astenia 15% 3% Dolor abdominal 4% 0% Prurito y Rash cutáneo 2% 3% Nausea 2% 2% Anemia 2% 0% Diarrea 2% 0% 51 pacientes evaluados Abiraterona + prednisona es segura y bien tolerada en pacientes con comorbilidades cardiacas controladas y con factores de riesgo de enfermedad CV No se observó ningún evento cardiaco durante el tratamiento 30 Procopio_JCO 201

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32 Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que... Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos? Quizá + Enzalutamida 1.Diabetes 2.Deterioro renal 3.Edemas 4.Insuficiencia hepática? 5.Insuficiencia cardíaca Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic

33 Monitorización: Interacciones de Abiraterona Abiraterona es un inhibidor de: 1 - CYP2D6: se recomienda precaución con codeina, dextrometorfanol, flecainida, haloperidol, metoprolol, propranolol, desipramina, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona y tramadol -CYP2C8: monitorizar pacientes: pioglitazona -transportador OATP1B1: sin datos clínicos * Para información detallada ver apartado 4.5 de la FT de Abiraterona 1.Ficha técnica de Abiraterona

34 Monitorización: Interacciones de Enzalutamida Enzalutamida es inductor enzimático potente y hay interacción con muchos medicamentos comunes sustratos de enzimas o transportadores. La reducción de las concentraciones plasmáticas puede ser sustancial y puede dar lugar a una pérdida o reducción del efecto clínico. También hay un riesgo de que la formación de metabolitos activos aumente. Principales interacciones: con grupos de fármacos que pueden verse afectados: 1 - inductor potente de CYP3A4: -Analgésicos (p. ej. fentanilo, tramadol); Antibióticos (p. ej. claritromicina, doxiciclina), Antiepilépticos (p. ej. carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico), Antipsicóticos (p. ej. haloperidol), Betabloqueantes (p. ej. bisoprolol, propranolol), Antagonistas del canal del calcio (p. ej. diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo), Glucósidos cardíacos (p. ej. digoxina), Corticoides (p. ej. dexametasona, prednisolona), Antivirales VIH (p. ej. indinavir, ritonavir), Hipnóticos (p. ej. diazepam, midazolam, zolpidem), Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej. atorvastatina, simvastatina), Medicamentos tiroideos (p. ej. levotiroxina) -inductor moderado de - CYP2C9: warfarina - CYP2C19: diazepam, omeprazol - CYP2B6 - UGT1A1

35 NO interesado en SG Sí en cuidar nietos Eso de la fatiga no le parece muy bueno... Prevail: <75 >75 Fracturas Caídas 8 21 Astenia < apetito 10 17

36 Aplicable a la vida real.. Patients over 75 were less likely to get docetaxel but OS benefit remained Matthew Smith J Urol 2015

37 GRACIAS!!!! Gracias