Perspectivas Históricas de la Psiconeuroinmunología

Transcripción

1 Ader 1 Perspectivas Históricas de la Psiconeuroinmunología de Robert Ader Centro de Investigaciones de Psiconeuroinmunología Departamento de Psiquiatría Universidad de Rochester, Facultad de Medicina y Odontología Rochester; NY Capítulo del libro: Psychoneuroinmunology, Stress and Infection, de H. Friedman, T.W. Klein & al, de Friedman Eds, CRC Press, Boca Raton, 1995, (pp 1-21) La Fundación Salud, incluye esta traducción al castellano y subsiguientemente el trabajo en su idioma original inglés del Dr. Robert Ader, que muestra claramente el avance de las investigaciones y su evolución, que permitieron llegar al concepto actual de la

2 Ader 2 Psiconeuroendocrinoinmunología estableciendo así un nuevo paradigma. Debe aclararse asimismo que este trabajo fue publicado hace casi 20 años. Los avances desde entonces no hacen sino confirmar lo que estos precursores intuyeron primero y demostraron después. Los nuevos avances por su diversidad y complejidad serían imposibles de incluir y más difíciles aún de entender fuera del campo de la investigación. Titular de: PERSPECTIVAS HISTÓRICAS Correspondencia : Dr. Robert Ader Departamento de Psiquiatría Centro Médico de la Universidad de Rochester Rochester, New York (716) Fax: (716) Traducción: Trad. Patricia Ugarte, Fundación Salud, Buenos Aires, Argentina, Agosto 2010

3 Ader 3 La Psiconeuroinmunología se refiere, más simplemente, al estudio de las interacciones entre los procesos de adaptación de conducta, neurales, endócrinos ( o neuro endócrinos) y los inmunológicos. Su premisa principal es que la homeostasis es un proceso integrado que involucra las interacciones entre los sistemas nervioso, endócrino e inmune. El término fue primero utilizado en 1980, en mi exposición presidencial a la Sociedad Psicosomática de Estados Unidos ( American Psychosomatic Society). 1 Su uso más conspicuo fue como título de un volumen editado 2 al cual un crítico se refirió proféticamente como el volumen de un nuevo campo de investigación. Ese primer volumen fue un intento de aunar las investigaciones que surgían y que sugerían una relación entre el cerebro y el sistema inmune. Tradicionalmente, sin embargo, el sistema inmune ha sido considerado una agencia autónoma de defensa, un sistema de defensa del cuerpo regulado por las interacciones celulares que son independientes de las influencias neurales. Además no había conexiones conocidas entre el cerebro y el sistema inmune. Sí se sabía que las hormonas, o, al menos las hormonas adrenales podían influir sobre la inmunidad; y algunos investigadores eran conscientes de que las lesiones cerebrales podían influir sobre las respuestas inmunes ; y además se sabía o como mínimo se sospechaba que los estados emocionales estaban asociados con el desarrollo o progreso de las enfermedades relacionadas con el sistema inmune. Muy pocos científicos en ese momento, sin embargo, tomaron esas observaciones seriamente. Después de todo, no había explicaciones mecanicistas de cómo podían suceder tales cosas. Considerando el corto tiempo durante el cual la investigación multidisciplinaria ha considerado las interacciones del sistema inmune y del cerebro, se han acumulado muchos datos como respaldo de la aseveración de que los mecanismos homeostáticos son el producto de un sistema integrado de defensas del cual el sistema inmune es sólo un componente. 3 La actividad del sistema nervioso autonómico y el flujo neuro-endócrino vía pituitaria pueden influir sobre la función inmune, y las citocinas y las hormonas liberadas por un sistema inmune activado pueden influir sobre los procesos neurales y endócrinos. Los receptores y péptidos regulatorios antes confinados al cerebro, son expresados por el sistema inmune y el nervioso y cada sistema es capaz de modular las actividades del otro. Es poco sorprendente, entonces, que para encontrar que la reactividad inmunológica pueda modificarse por el condicionamiento de Pavlov- o que los estados emocionales o de conducta que acompañan la percepción del mundo real, o el esfuerzo de adaptarse a los hechos en ese mundo real, puedan influir sobre las respuestas inmunes. Por lo tanto, la Psiconeuroinmunología, con éxito desafió la noción comúnmente aceptada de un sistema inmune autónomo. Uno podría, entonces, considerar la proposición de que en los cambios en la función inmune intervienen los efectos de los factores psicosociales y de las experiencias estresantes de la vida en la susceptibilidad a ciertas procesos de enfermedades y / o en precipitar o hacer que progresen esos procesos. (N. del T.) Las referencias no han sido traducidas, aparecen en su idioma original al final del trabajo original en inglés

4 Ader 4 No es mi intención, en este capítulo introductorio, revisar la literatura que muestra la historia de la Psiconeuroinmunología. En su lugar, he tomado mi cargo literalmente y he elegido la tarea más manejable de presentar aquí algunos comentarios editoriales y algunas perspectivas históricas sobre la Psiconeuroinmunología. Estas son, por necesidad, breves y seleccionadas y solo cubren los descubrimientos hasta alrededor de Mucho más podría escribir sobre la gente y los descubrimientos que aquí se describen porque hay historias personales muy enriquecedoras. Mucho más también podría escribirse sobre lo que era contemporáneo y lo que vino antes y lo que vino después de los 70 s, pero este es simplemente un capítulo y no un libro. La investigación que he elegido destacar, no fue necesariamente la primera de su tipo, en mi opinión, sin embargo, la investigación sistemática comenzada durante la década del setenta fue del tipo correcto en el momento correcto. Ni hubo un único estudio que pueda decirse que fue o podría haber sido el responsable de la Psiconeuroinmunología. Sospecho que ninguna de las iniciativas descriptas subsiguientemente podría haber tenido el mismo impacto de no haber sido por la evidencia convergente sobre las interacciones entre el sistema inmune y el cerebro provista por otros en ese momento. Habían aparecido en la literatura estudios de las relaciones del sistema inmune y el cerebro durante muchos años. Fue la fusión de investigaciones iniciadas durante los 70 s y sostenida con posterioridad, debido a la identidad provista por la etiqueta: Psiconeuroinmunología, por lo cual que se reavivaron intereses de larga data y se atrajo a nuevos investigadores a este nuevo campo. La noción de integración no es nueva ni puede, en su mayor parte considerarse controvertida. Fue Davis Hamburg, según mi entender el que señaló que la bioquímica, una disciplina híbrida, era inicialmente vista como una combinación de biología pobre y química débil. Hoy en día, es básica y central en el estudio de la medicina. La Psicofarmacología reconoce el hecho, los efectos de una droga dependen en gran medida del estado del organismo en el que son introducidas. La Neuroendocrinología refleja un reconocimiento al hecho de que las funciones del sistema endócrino no pueden ser totalmente entendidas sin referirse a sus interacciones con el sistema nervioso. Y la Psiconeuroinmunología reconoce que el feedback y los caminos de alimentación entre estos sistemas influyen y están influenciados por la conducta. Las disciplinas híbridas no son siempre o simplemente, intentos de integración o síntesis. Los campos básicos tales como la neuro-química o la inmuno-farmacología y las subespecialidades tales como la neuro-psiquiatría, por ejemplo, designan un foco dentro de la disciplina madre. De hecho, al estar a tono con zeitgeist (clima/onda) del modelo biomédico, el referente reduccionista mencionado es probablemente el más común. Entre otras desventajas, los límites de las disciplinas tienden a mantener los internos adentro y los extraños afuera. Las disciplinas híbridas sin embargo han surgido y significativamente extienden nuestra comprensión de las funciones de los componentes de los sistemas interactuantes. Por qué entonces, la Psiconeuroinmunología precipitó, y en algunos círculos continúa engendrando tanta resistencia y encono? Ciertamente, la atención que la Psiconeuroinmunología ha capturado en la prensa popular y su exploración por aquellos que redefinen y usan a la Psiconeuroinmunología como un paraguas científico para sus propias e indisciplinadas teorías y prácticas no podrían hacer

5 Ader 5 que la Psiconeuroinmunología o aquellos investigadores que estudian las interacciones del sistema inmune y el cerebro fueran queridos por el resto de la comunidad científica. En mi visión_ aunque sin fundamento_, las razones sin embargo, yacen tanto dentro como fuera de la comunidad biomédica. Algunos científicos están dispuestos a decir que no creen que haya nada de sustento en la Psiconeuroinmunología, aunque ellos no quieren ser citados. Por supuesto los científicos no tienen a quien recurrir si esa es la base para rechazar nuevas hipótesis. Uno puede argumentar No creo porque como en por ejemplo: No creo porque no hay conexiones entre el cerebro y el sistema inmune Tales argumentos pueden contestarse y en lo que concierne a la Psiconeuroinmunología han sido refutados por los datos experimentales. Desafortunadamente para el desarrollo de este campo, sin embargo, existen aquellos en posiciones influyentes que consideran que la Psiconeuroinmunología no avanzará y que actúan como consultores en cuanto a eso. También existe un sentido de incomodidad entre los llamados científicos duros que parecen considerar al estudio científico del comportamiento como una contradicción. En verdad, la sofisticación en el diseño experimental y en el análisis de investigación por parte de las ciencias de la conducta excede por lejos el de las ciencias biomédicas más clásicas y aún el de la biología molecular, y es esencial para considerar las cuestiones cualitativas ( por ejemplo,cuando, cuanto, en qué condiciones) que son presentadas por variables de factores, de conducta, neurales y endócrinas dentro del análisis experimental de los procesos inmunoregulatorios. Dentro del campo ha habido pequeñas batallas sobre el turf, pero ninguna ha alterado el tema definitorio. La aparición de la Psiconeuroinmunología en realidad ha ampliado algunos campos de estudio que se definían más estrechamente en el pasado reciente (por ejemplo, se solicitan actualmente trabajos sobre Psiconeuroinmunología para su publicación en la Revista Especializada de Neuroinmunología (Journal of Neuroinmunology). La Neuroinmunomodulación y la Neuroendocrinoinmunología. Distintas formas de llamar a la Psiconeuroinmunología parecen haberse precipitado en desengancharse del estudio de la conducta y / o en marcar el campo más específicamente con marcas más personales o disciplinarias. Ninguna etiqueta cambió la sustancia de la investigación interdisciplinaria que promovía. ( por supuesto, si usted puede pensar otro nombre, usted también puede encontrar una Primera Mesa Redonda de ). El primer programa sostenido de investigación fue el de los investigadores rusos sobre el condicionamiento clásico de las respuestas inmunes. Esta investigación derivaba de la perspectiva de Pavlov. Comenzó con Metal nikoff y Chorine 4 quienes trabajaban en el Instituto Pasteur en París. Esta investigación fue revisada en inglés en 1933 nada menos que por Clark Hull 5, un renombrado teórico del aprendizaje de ese tiempo. También fue revisado en 1933 y nuevamente en 1941 por Kopeloff 6,7. La otra única importante revisión sustantiva de esta literatura en inglés aparece en Psiconeuroinmunología 8. Ninguna de estas revisiones tempranas atrajo mucha atención o tuvo algún impacto en las investigaciones fuera de la entonces Unión Soviética, incluyendo los estudios de daño cerebral sobre las reacciones inmunes y los estudios psicológicos del stress derivados del trabajo de Hans Selye. Aún la investigación que implicaba al sistema nervioso en la modulación de respuestas inmunes iniciada por

6 Ader 6 Rasmussen y sus colegas y otros en las décadas del 50 y del 60 fracasó en captar una atención sostenida de los científicos conductistas, con excepción de algunos. Aaron Frederick Rasmussen, hijo, fue ciertamente uno de los pioneros de la Psiconeuroinmunología. Su asociación con Norman Brill, Director del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Los Ángeles (UCLA), fue quizás la primera colaboración entre un microbiólogo / inmunólogo y un científico de la conducta. Rasmussen falleció en 1984, a los 68 años, después de haber sido Director del Departamento de Microbiología e Inmunología Médica ( ) y luego Decano Asociado de la Escuela de Medicina. Es recordado con mucho cariño como maestro inspirador, y colega y un virólogo sobresaliente cuyos estudios genéticos establecieron las bases para comprender la notoria y mundial variedad del virus de la gripe. Rasmussen fue un microbiólogo experimental meticuloso, que, al mismo tiempo, nunca perdió de vista el factor huésped en las enfermedades. Estaba intrigado por la sabiduría convencional no probada de que los estados emocionales influían en el curso de la enfermedad infecciosa, como ya habían descrito grandes novelistas de la talla de Thomas Mann y que habían observado grandes clínicos pre-modernos como William Osler. Un pensador integrador, no limitado por líneas disciplinarias, Rasmussen buscó a Brill para discutir sus ideas psicomicrobiológicas. En 1957 Rasmussen, Marsh y Brill demostraron en una experiencia de stress, el condicionamiento para evitar, podía incrementar la susceptibilidad de los ratones al virus de herpes simplex. En una serie de trabajos que son hitos, se observó el efecto patogénico del stress emocional en los animales expuestos al virus del herpes 9, al virus Coxsackie B 10, y al virus de estomatitis vesicular 11. Él y sus colaboradores también descubrieron que había una susceptibilidad disminuida al virus de la poliomielitis en los monos estresados, una demostración temprana de la variedad de efectos del stress en la susceptibilidad a la enfermedad. 12 Rasmussen y sus colegas, anticipándose al trabajo moderno en la psico-oncología así como en la psiconeuroinmunología, encontraron que el stress influía en la malignidad del polyomavirus en los ratones 13, y su trabajo posterior sobre el stress incluyó medidas de anticuerpos virales y de producción de interferón 14,15. Lamento muchísimo nunca haber conocido a Fred Rasmussen. Su investigación estableció el escenario para una variedad de estudios que tratan el stress y la infección, tales como los iniciados por Friedman, Glasgow y Ader, 16,17 y los estudios de Solomon sobre el stress y las respuestas de anticuerpos a un antígeno bacterial novel. 18 ( puede no ser científicamente digno de notar pero si lo es de interés personal, que mi colega Nicholas Cohen, fue un estudiante en el post-doctorado del departamento de Rasmussen en UCLA a mitad de la década del 60. Desafortunadamente la participación de Rasmussen en esta investigación fue disminuyendo, lo cual podría explicar porque le llevó a Cohen tanto tiempo entrar en este campo.) George Solomon fue otro de los primeros investigadores que demostró que los estresores ambientales y psicológicos podían influir en la inmunidad. Él y su colega Rudolf Moos, hicieron observaciones meticulosas de las historias de vida y las características de personalidad de los pacientes buscando un indicio de la asociación frecuentemente observada entre los estados emocionales y el comienzo de la exacerbación de la artritis. Solomon describe el área como psicoinmunología y, pese a las preocupaciones de

7 Ader 7 algunos de sus colegas, colgó un cartel con ese nombre en la puerta de su laboratorio. Retrospectivamente, la perspectiva de Solomon sobre la Psiconeuroinmunología derivaba de la curiosidad, la alegría, la psicodinámica y la organización de observaciones dispares. Igualmente importante, él aduce, es el rol de la tenacidad, la tolerancia a la frustración y la habilidad para aceptar el aliento de algunos y rechazar el negativismo de otros en el desarrollo de nuevas observaciones y teorías. Inicialmente, Solomon estaba interesado en los factores psicológicos en el comienzo y el curso de la enfermedad autoinmune. 19 Ese interés fue incentivado por su padre que estaba convencido que los factores psicológicos jugaban un rol en el inicio y curso de la artritis reumatoidea. Como residente de psiquiatría en el Instituto Langley Porter, él y W. Jeffrey Fessel estudiaron a los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) que tenían síntomas psiquiátricos severos. La similitud de los síntomas en LES y los síntomas observados en la esquizofrenia, lo llevaron a Solomon a preguntarse si la esquizofrenia sería una enfermedad autoinmune del cerebro con factores genéticos y psicológicos de predisposición que podían ser influenciados por experiencias de vida estresantes. Después de un período en el ejército, Solomon regresó a la Universidad de California en San Francisco y a la investigación de las inmunoglobulinas y la esquizofrenia. 20 También unió fuerzas y estableció una productiva colaboración con Rudolf Moos, un psicólogo que estaba estudiando los factores psicosociales en la artritis reumatoidea (AR). Solomon y Moos más tarde se unieron al Departamento de Psiquiatría de Stanford, y continuaron su investigación en la Universidad San Francisco de California, (UCSF). En Stanford, encontraron dificultades para obtener acceso a los pacientes artríticos para esas tonterías psicológicas. El estudio más inusual de esta serie de sus trabajos sobre la artritis reumatoidea 21, fue el que comparaba a los parientes saludables físicamente de pacientes de AR ( que se sabía tenían una mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad autoinmune) con los propios pacientes AR y, con la consideración adicional de si sus sueros contenían o no el factor reumatoideo (un anticuerpo anti IgG característico de la artritis reumatoidea). Ningún individuo ni los examinadores sabían el estado de los sueros de la población en estudio. Aquellos que fueron negativos para el factor reumatoideo semejaban lo de una población general: normalmente distribuidos desde psicológicamente saludables hasta psicológicamente perturbados. Sin embargo, los parientes de los pacientes AR con factor positivo en el factor reumatoideo estaban psicológicamente saludables, carentes de ansiedad, depresión o enajenación e informaban de una buena relación con sus parejas, amigos y parientes. El bienestar psicológico parecía ejercer una influencia protectora frente a una probable predisposición genética a la enfermedad autoinmune. El futuro, Solomon pensó, estaba en estudios mecanicistas, y lo que es más, vio una luz. En 1963, leyó un trabajo de Robert Good 22 quien postulaba una relación entre la autoinmunidad y la incompetencia inmunológica relativa. Frank Dixon 23 relacionó dicha incompetencia a la formación patogénica de complejos de anticuerpos y antígenos que ocurren cuando la cantidad de anticuerpos es baja en relación al antígeno. Solomon inmediatamente los colocó juntos: incompetencia inmunológica, hormonas adrenocorticosteroides e inmunosupresión con stress y corticosteroides. Una noción

8 Ader 8 cándida y simplista, pensó, pero sin embargo heurística. Estas nociones fueron presentadas en Emociones, inmunidad y enfermedad: Una integración teórica especulativa publicado en Solomon intentó reclutar a Moos en el desarrollo de un laboratorio en el cual pudieran estresar a los ratones. Después de todo, el pensó nadie creería los datos clínicos, pero si se convencerían con experimentos con animales. Moos, sin embargo, no era un experimentalista y eligió continuar con otros intereses, así que Solomon estaba de por sí solo. Le dieron un laboratorio, pero él reconoció que no sabía prácticamente nada sobre inmunología. Casi todos los inmunólogos con los que habló le dijeron que el sistema inmune era un sistema autónomo, totalmente auto regulatorio y, por lo tanto, no sujeto a las influencias neuroendócrinas. Sin embargo, Solomon estableció su laboratorio de psicoinmunología. Aunque tuvo el apoyo y tutelaje de buena gente, no pudo desarrollar los procedimientos necesarios para ese trabajo y consideró dejar esa línea de trabajo. En cambio, se contactó con uno de los inmunólogos más destacados del mundo, Sir Mac Farlane Burnet, quien había revolucionado la inmunología con su teoría de selección clonal de formación de anticuerpos. En respuesta a la carta de Solomon, Sir Mc Farlane Burnet le contestó: Soy casi escéptico, pero sus ideas son interesantes. Porqué no viene a Melbourne? Hablaremos y mi sucesor,gus ( ahora Sir Gustav) Nossal le enseñará algunas técnicas simples para los estudios del stress. Solomon fue a Melbourne donde dice que aprendió algo sobre inmunología y mucho sobre los inmunólogos. En los años que siguieron, Solomon pudo contar con la colaboración de colegas dotados con quienes condujo algunos de los primeros estudios que ahora se encuentran bajo la rúbrica de la psiconeuroinmunología. Con Thomas Merigan, quien dirigió los tediosos bioensayos, estudió los efectos del stress y de los esteroides en la producción de interferon. 25 Usando flagelina, un antígeno bacteriano, se demostró que el manipuleo durante la vida temprana podía influir sobre las respuestas de anticuerpos primarias y secundarias subsiguientes en las ratas 26 y que diferentes estresores tiene diferentes afecciones sobre la producción de anticuerpos 18. También desarrolló una colaboración con el inmunólogo, Alfred Amkraut, al que Solomon describe como bravo, muy competente, obsesivamente meticuloso y cauteloso. Juntos estudiaron los efectos del stress en tumores inducidos por virus 27, reacciones de injerto vs huésped 28, artritis inducida por adjuvantes 29 y otras reacciones inmunológicas. Sin embargo, nadie estaba escuchando. Entre otras cosas, a Alfred no lo nombraron titular ( Qué es lo que el (Sistema nervioso central )(SNC) tiene que ver con la inmunología? ).Entonces, a principio de los 1970s, Solomon cerró la puerta a esa línea de investigación. Diez años después, iba a volver. Solomon se mantuvo atento a los desarrollos de la Psiconeuroinmunología, especialmente después de la publicación del trabajo de Ader & Cohen sobre condicionamiento. Como se le pidió que contribuyera a la primera edición de Psiconeuroinmunología, él concluyó que la PNI (Psiconeuroinmunología) estaba finalmente en el mapa y retornó a este campo. Se sospechaba que el SIDA era infeccioso, que involucraba alguna anormalidad del sistema inmune y que podía afectar al Sistema nervioso central (SNC). El SIDA, entonces parecía la condición ideal a estudiar dentro del marco de referencia de la Psiconeuroinmunología. En 1983 Solomon se mudó

9 Ader 9 de Fresno al campus de la Universidad de California en San Francisco para unirse al incipiente proyecto bio-psico-social de SIDA diseñado para buscar correlaciones psicológicas e inmunológicas (progresión del SIDA). Allí dedicó todo su interés a las excepciones a la regla, o sea sobrevivientes del SIDA de quienes él consideraba se podría aprender aquellos factores psicológicos y mecanismos mediadores que contribuían a la salud y la longevidad. Este grupo de estudio informal de sobrevivientes estaba compuesto por gente extraordinaria 30. Una de estas personas era el cantante Michael Callen quien escribió sobre ese estudio en su libro; Sobreviviendo al Sida. Callen, que murió en 1994 después de 12 años de SIDA sintomático, personificaba lo que Solomon trataba de explicar. Otro encuentro personal que coloreó la perspectiva de Solomon sobre la Psiconeuroinmunología fue su asociación con Norman Cousins. Fue el interés de Cousins de comprender el rol de la actitud en la sanación que llevó a L.J. ( Jolly ) West, entonces Director del Departamento de Psiquiatría y Ciencias Bioconductistas a invitar a Solomon a unirse a los catedráticos de la Universidad de California en Los Ángeles. Cousins creó un Grupo de Tareas (Task Force) de Psiconeuroinmunología del cual Solomon es aún miembro. Además de continuar su trabajo sobre el SIDA, Solomon en la actualidad está abocado a algún tipo de investigación psicológica elevada sobre ancianos muy saludables en lugar de jóvenes muy enfermos. Uno de los canales de comunicación entre los sistemas neuroendócrino e inmune se alcanza a través de los receptores que existen en las células del sistema inmune. John Hadden se preguntó si los linfocitos tenían receptores adrenérgicos debido a la aparición de adenilil ciclasa como la unidad de transducción del receptor beta en muchos tejidos y, más específicamente, por la teoría adrenalítica de la anormalidad atópica en el asma bronquial propuesta por Ando Szentivanyi 31. Basados en estudios con conejillos de indias sobre los efectos de las lesiones del hipotálamo y la estimulación en las respuestas anafiláxicas, 32, 33, el primero de tales estudios sobre las lesiones del cerebro y la reacción inmune, Szentivanyi sugería que el SNC tenía un impacto en el sistema inmune, al menos en términos de mecanismos alérgicos. Postulaba además un bloqueo de los receptores beta adrenérgicos, con una resultante exageración de las respuestas inmunes, como una causa del asma. O sea, la hipótesis era que los receptores beta adrenérgicos que actuaban via adenilato ciclasa/ adenosin monofosfato cíclico ( AMPC ) reducirían los fenómenos inmunes alérgicos. Fue durante su primer año de la beca en medicina con Elliot Middleton,hijo, que Hadden supo de la formulación de Szentivanyi y se embarcó en determinar si los linfocitos tenían receptores adrenérgicos que podían regular la función inmune de una manera significativa. Hadden y sus asociados mostraron que, en presencia de la hidrocortisona la estimulación alfa-adrenérgica, aumentaba y la estimulación beta adrenérgica inhibía la respuesta de proliferación de linfocitos al mitógeno PHA 34. Esta fue la primera observación que unía a los linfocitos con el sistema nervioso simpático, abriendo un gran paso para el estudio de las influencias neurales sobre la inmunidad. Estos hallazgos llevaron a Hadden en distintas direcciones. La noción de que los antagonistas Beta y el AMP cíclico disminuían la proliferación de linfocitos fue estudiada por varios investigadores y confirmada para una variedad de funciones de los linfocitos 35.

10 Ader 10 Hadden y sus asociados continuaron investigando los efectos recientemente detectados alfa adrenérgicos y como se relacionaban al metabolismo de la glucosa y el transporte transmembranal K+, finalmente uniéndolos a los efectos directos sobre la membrana ATP asa de los linfocitos Mientras trabajaba en Minneapolis en señales transmembranales, conoció el GMP cíclico a través de Nelson Goldberg. Juntos, descubrieron que el GMP (Guanosín monofosfato) cíclico estaba involucrado en la señal inducida en los linfocitos por PHA 39. También descubrieron que el GMP cíclico estaba en las respuestas colinérgicas de los linfocitos. Mientras que estaban en el proceso de desarrollar estas observaciones, Terry Strom presentó su primer trabajo para mostrar que la citotoxicidad del linfocito T aumentaba por la estimulación colinérgica muscarínica 40. Hadden y sus asociados extendieron estos resultados, y demostraron la estimulación de ácido ribonucleico ( RNA ) y la síntesis de ADN de los linfocitos e implicaron al GMP cíclico en el proceso. 41,42. Estas observaciones fueron las primeras en unir los linfocitos al sistema nerviosos parasimpático, abriendo una puerta a la regulación inmune por parte de todo el sistema nervioso autonómico. Hadden inició algunos estudios adicionales in vivo pero se volvió alérgico a los animales y debió abandonar su línea de investigación. Además, estaba por entonces preocupado con las cuestiones sobre los mecanismos de transducción de señales. Estuvo fascinado por las historias de Good sobre cómo se involucraba personalmente en exitosas demostraciones de alteraciones de inmunidad hipotéticamente inducidas 43, pero le parecía que el estudio de la modulación neural en la inmunidad no estaba aún lista para surgir a la superficie como un área de investigación. Fue en 1980 que Hadden, involucrado en la organización de Mesas Redondas sobre Inmuno farmacología comenzó una nueva revista especializada International Journal of Inmuno pharmacology y me invitó a realizar una presentación en esa reunión sobre inmunidad. Era importante, él creía, que el inmuno farmacólogo tomara conciencia de la investigación y las implicancias del trabajo sobre el condicionamiento y la inmunidad. Hoy, 25 años después Hadden escribió: reconozco que ha surgido y estoy contento de poder haber contribuido a ese ímpetu.como lo respalda su reciente trabajo sobre la endocrinología del timo 44,45, Hadden continúa dedicado a la comprensión de la comunicación neuroendócrina-inmune. Cuando me preguntan cómo me involucré con la psiconeuroinmunología, no puedo referirme a un punto de inicio lógico. Digo que fue por accidente, me encontré forzado a ello por los datos de mi investigación. Estudiaba el aprendizaje de la aversión gustativa en las ratas. Cuando un estímulo condicionado nuevo (EC), con un sabor distintivo, la sacarina, se asociaba con los efectos no condicionados de una droga, la ciclofosfamida (CY), que lleva a trastornos estomacales transitorios, el animal aprendía en una prueba de condicionamiento a evitar las soluciones bebibles con sabor a sacarina. Estábamos llevando a cabo un experimento sobre la adquisición u extinción de la respuesta de aversión condicionada como una función de la fuerza del Estímulo Condicionado, o sea, el volumen de sacarina consumido antes de que se inyectara al animal con CY. Como se esperaba, la magnitud de la respuesta condicionada estaba directamente relacionada al volumen de sacarina consumido en una única prueba de

11 Ader 11 condicionamiento. Además, las presentaciones reiteradas del EC con ausencia de la droga resultaban en la extinción de la respuesta de aversión, y la tasa de extinción estaba relacionada inversamente a la magnitud del EC. Sin embargo, en el curso de estas pruebas de extinción, los animales comenzaron a morir. Una observación preocupante aunque sin interés. En la medida en que más animales siguieron muriendo, se tornó evidente que la mortalidad, como la magnitud de la respuesta condicionada, variaba directamente según el volumen de sacarina consumido en la prueba con la droga; un efecto preocupante pero interesante. Como psicólogo, no tenía conocimiento de que no hubiera conexión entre el cerebro y el sistema inmune. Por lo tanto, estaba libre para hacer la hipótesis que quisiera para intentar explicar esas relaciones. La hipótesis fue que, mientras se condicionaba la conducta de aversión, también estábamos condicionando los efectos inmunosupresores de la ciclofosfamida. Si cada vez que re-exponíamos a los animales condicionados al EC( estímulo condicionado) que se había agrupado con la droga, y el mismo inducía a una respuesta inmunosupresora condicionada, estos animales podían ser más susceptibles a niveles bajos de estimulación patogénica que podían existir en el ambiente del laboratorio. Además, si la fuerza de la respuesta condicionada era una función de la magnitud del estímulo condicionado, cuanto mayor la respuesta inmunosupresora, mayor la posibilidad de susceptibilidad aumentada a los patógenos ambientales. Por lo tanto fue la observación de la mortalidad en un estudio simple de condicionamiento y la necesidad de explicar las relaciones entre mortalidad y la respuesta de evasión condicionada que originaron la hipótesis de que las respuestas inmunes podían modificarse con operaciones condicionantes. Una Carta de Lectores que describía estas observaciones y la especulación de que las respuestas inmunes estaban sujetas al condicionamiento apareció en Medicina Psicosomática (Psychosomatic Medicine) en Fue una copia de esta carta lo que originó la primera de muchas inesperadas y a veces escalofriantes respuestas a este trabajo. George Engel, quien me había criticado por ser demasiado conservador en el pasado, decía que, basándose en mi reputación conservadora, la gente creería esto, simplemente porque yo lo decía. Aunque quería ser un cumplido, encontré esa propuesta algo aterradora, no había abandonado mi derecho a equivocarme. Iba a aprender, sin embargo, que si uno dice algo no importante, no interesa si tiene razón o no, pero si, usted dice algo que podría ser importante, más le vale estar en lo correcto! La gente escuchaba educadamente, pero yo no tenía mucha suerte en generar interés en esta hipótesis_ menos aún en conseguir la ayuda financiera que necesitaba para examinarla _ hasta que conocí a Nicholas Cohen. Fue la primera persona con sofisticación en inmunología que no pensó que esas nociones eran muy locas. Por lo tanto empezamos una colaboración que sigue hoy tan activa como en Todavía no sabíamos de los estudios rusos de la década de 1920, y Cohen y yo diseñamos un estudio para examinar directamente la hipótesis de que las respuestas inmunes podían ser modificadas por el condicionamiento clásico. Para bien o para mal, (a veces no sabemos) el primer paradigma experimental que adoptamos tuvo éxito y, con alguna agitación por parte de los críticos y el editor, se publicó La inmunosupresión condicionada por la conducta en Este estudio demuestra que, como otros procesos psicológicos, el

12 Ader 12 sistema inmune estaba sujeto al condicionamiento clásico de Pavlov, y brindó pruebas importantes de la relación inextricable entre el cerebro y el sistema inmune. Esencialmente, nos vimos forzados a concluir que existía una relación entre el cerebro y el sistema inmune. La comunidad biomédica, sin embargo, estaba, para ser generoso, en guardia y para ser precisos bastante negativa. Tal fenómeno, simplemente no podía ocurrir porque como todos sabían, no había conexiones entre el cerebro y el sistema inmune. Se le asignó a distintos grupos de seminario la tarea ( sin éxito) de descubrir que es lo que habíamos hecho mal. La primera replicación de nuestro hallazgos 48 vino de un estudio que originariamente quería demostrar que, con el cuidado apropiado y usando los procedimientos experimentales más precisos, el efecto no ocurriría. El Instituto Nacional de Salud y el Instituto Nacional de Salud Mental, no fueron forzados a concluir que se podían condicionar las alteraciones de la reactividad inmunológica y, a pesar de las predicciones de George Engel, las Secciones de Estudio eran despreciadas por usar mi reputación como garantía. Sin embargo, si leíamos entre líneas (como confirmaron mucho después los miembros de los Grupos de Estudio), podíamos tener razón- y entonces podíamos hacer la prueba con poco dinero y solamente por dos años inicialmente. Nuestro primer estudio fue subvencionado por una beca anual de la Fundación Grant (Grant Foundation) (donde mi reputación era una garantía) y luego, aunque renuentemente, según parece, los fondos provinieron del Instituto Nacional de Salud (NIH). En esa época, la nuestra era la única beca del NIH en la zona, y al ser renovada fue subvencionado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH). Hoy en día una búsqueda por computadora de Psiconeuroinmunología y Neuroinmunomodulación da una lista de más de 200 becas activas que otorga el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos.* Durante los años que siguieron, hubo más reproducciones y extensiones importantes de las alteraciones condicionadas de las respuestas inmunes humorales y con mediación de células Existe un trabajo reciente que usó un antígeno con éxito como estímulo no condicionado. Una potenciación condicionada clásicamente de producción de anticuerpos tuvo lugar cuando los ratones condicionados fueron reexpuestos a una dosis inmunogénica mínima del mismo antígeno. 52 Estos y otros experimentos de aquel momento 53 documentaron el condicionamiento de las respuestas inmunes, per se, por contraste con el condicionamiento de las respuestas inmunofarmacológicas, Los estudios de los ratones de Nueva Zelandia susceptibles genéticamente a la enfermedad tipo lupus eritematoso sistémico se usaron para demostrar el impacto biológico de las alteraciones condicionadas en las respuestas inmunes. Sustituir los estímulos condicionados por la droga activa en algunos días de tratamiento programado retrasó el inicio de la enfermedad autoinmune usando una cantidad acumulativa de droga inmunosupresora que fue ineficaz en sí misma para alterar la progresión de la enfermedad. 54 De forma similar, la re-exposición a un EC previamente asociado al tratamiento con droga inmunosupresora prolongó la supervivencia del tejido foráneo injertado en los ratones 55,56. Dichos resultados deben ser aún verificados en seres humanos aunque, hubo un estudio de un caso clínico que describía el uso exitoso del condicionamiento para reducir a la mitad la cantidad de terapia con Citoxan recibida por un niño con lupus. 57

13 Ader 13 En la actualidad se desconocen los mecanismos neurales, endócrinos, y neuroendócrinos que subyacen las alteraciones condicionadas de la función inmune, razón suficiente, aparentemente para que algunos científicos biomédicos rechacen el fenómeno, por sí mismo, o en el caso de Nature, para que rechacen la publicación de un trabajo que demuestra la potenciación condicionada de producción de anticuerpos sin ni siquiera brindar una crítica. No podemos más que sorprendernos acerca de las implicancias de aplicar con uniformidad el criterio de tener que identificar los mecanismos precisos involucrados en el fenómeno que se está observando con el fin de publicar los resultados experimentales.además del hecho de que no se conocen los mecanismos precisos que subyacen a los cambios en la función inmune inducidos por conductas, también es verdad que solamente en algunas instancias se han determinado la significación funcional de los medios de comunicación bidireccional identificados entre el sistema nervioso, el endócrino y el inmune. Con seguridad, nuestros estudios no siempre fueron malditos. Recuerdo, por ejemplo la tarde que me encontré con Lewis Thomas al cual yo siempre había considerado el Montaigne de las ciencias biológicas, Después de un breve intercambio de cortesías, Thomas dijo Tú sí que le estás haciendo la vida difícil a varias personas. Bueno dije pausadamente, tratando de pensar en la respuesta apropiada: mientras leía Lewis Thomas, eso no debería preocuparte a ti. No lo hace, me contestó, me encanta!. Para esa misma época Hugo Besedovsky comenzaba sus estudios sobre las interacciones del sistema endócrino e inmune. Besedovsky fue guiado a la psiconeuroinmunología a través de una ruta clínica. Entrenado en Pediatría en la Facultad Médica de Rosario, en Argentina, diariamente se encontraba frente a pacientes con enfermedades infecciosas u otras del sistema inmune. Tempranamente en su capacitación había estado en contacto con la diversidad. Él naturalmente consideraba que el sistema inmune operaba dentro del contexto de otros procesos psicológicos. Reflejando su capacitación como pediatra, sus primeros estudios a principio de los 70 se dedicaron a las influencias endócrinas sobre los sistemas inmune y hematopoyético durante la ontogenia 58. Se enfocó en la función adrenocortical, la cual en esa época era la única actividad endócrina conocida que afectaba la inmunidad. El charló sobre su interés en la posibilidad de que los mecanismos neuroendócrinos pudieran contribuir a la inmunoregulación con el Profesor Bernardo Houssay quien lo alentó a trabaja con Sir Peter Medawar en Londres. Medawar aceptó pero no pudo acomodar a Besedovsky en su laboratorio por una enfermedad por lo que Besedovsky se fue a al Instituto de Investigación Suizo de Davos, donde tuvo la suerte de tener a Ernst Sorkin como mentor y colaborador. La investigación de Besedovsky sobre la regulación neuroendócrina de las respuestas inmunes estaba, y aún está, basada en la premisa que las respuestas inmunes son una parte de los mecanismos homeostáticos integrados bajo el control de los sistemas endócrino y nervioso. Por lo tanto, él razonó, debería ser posible brindar evidencia de que :1) la exposición al antígeno inicia un flujo de información a las estructuras neuroendócrinas sobre cambios en la actividad de las células inmunes; 2)

14 Ader 14 como consecuencia de esta información, se debe obtener una respuesta neuroendócrina eferente; y 3) la respuesta eferente debe tener significación funcional para los procesos inmunoregulatorios y las defensas del huésped. Besedovsky y sus colegas procedieron a demostrar en dos especies animales que, independientemente de cualquier respuesta inducida por el stress relativa a los procedimientos, la inmunización con diferentes antígenos podía inducir cambios endócrinos ( un aumento de corticosterona y una disminución de tiroxina) que estaban bajo el control del sistema nerviosos central. Esto fue seguido por una colaboración con el Profesor Dominik Felix del Instituto de investigación del Cerebro de Zurich quien estableció que existía, paralelamente a la producción de anticuerpos, un aumento en la tasa de disparo de las neuronas dentro del hipotálamo ventromedial. 60,61 Esta fue una demostración importantísima de que el sistema nervioso es capaz de responder a las señales emitidas por una respuesta inmune. Estos resultados, según recuerda Besedovsky, se mandaron a Nature que rechazó el trabajo porque es autoevidente que el cerebro debe recibir información del sistema inmune. La relación personal y profesional de Hugo Besedovsky y Adriana del Rey, también de Argentina, comenzó cuando ella se unió al Instituto en Davos en 1977.Su primera investigación en colaboración se referían a la competencia antigénica y el rol inmunosupresor de las elevaciones en esteroides adrenocorticales 62. Estos estudios apoyaban su hipótesis de que las elevaciones glucocorticoides asociadas a la exposición antígena actúan para impedir una expansión anormal de la respuesta inmune que de otra forma podría resultar en una proliferación excesiva de las células inmunes favoreciendo la expresión de procesos linfo-proliferantes y autoinmunes y la producción de productos potencialmente dañinos de linfocitos activados. Otros experimentos análogos sobre la involucración del sistema nervioso simpático en la inmunoregulación incluían la medición del contenido y de la tasa de movimiento de la noradrenalina esplénica durante la respuesta inmune. En animales altamente reactivos, hay una disminución en el contenido de noradrenalina que ocurre antes del pico en las mediciones de anticuerpos, 63,64 los animales que tienen sistemas inmunes menos activos muestran un aumento de noradrenalina en los órganos linfoideos. 65 También correspondiendo a la actividad aumentada de las neuronas hipotalámicas durante la respuesta inmune, Besedovsky y sus asociados 66 demostraron que había una reducción de la tasa turnover de noradrenalina en el hipotálamo y el tronco del encéfalo. Claramente había una interacción muy dinámica entre el sistema inmune y el sistema nervioso simpático que influía los procesos inmunoregulatorios. El hecho de que hubiera cambios en la actividad neural, autonómica y endócrina durante el curso de las respuestas inmunes indicaba que el sistema inmune podía llevar información al SNC, lo cual llevó a Besedovsky a sugerir que el sistema inmune actúa como un órgano receptor sensorial 60,66. Esto implica que el SNC (sistema nervioso central) puede sentir la actividad del sistema inmune periférico involucrado en el reconocimiento de los intrusos y también lo componentes propios modificados. Si es así, los productos de las células inmunes debería poder afectar la función neuroendócrina. Su enfoque involucraba la estimulación de células inmunes in vitro y la transferencia de

15 Ader 15 supernatantes obtenidos de dichas cultivos en animales nunca antes utilizados para experimentos. Los supernatantes inducían un aumento dependiente de la pituitaria de plasma corticosterona y una disminución en el contenido de noradrenalina en el cerebro de las ratas. 67,68. De este modo, Besedovsky suministró la primera evidencia de que los productos de las células inmunes activados podían afectar las respuestas endócrinas que estaban bajo el control del sistema nervioso central. Cuando las monoquinas y las linfocinas purificadas estuvieron disponibles en la década del 80, el laboratorio comenzó a estudiar la capacidad de estos mediadores del sistema inmune (por ejemplo la interleuquina-1) para influir sobre las funciones neuro-endócrinas. 69, 70 La investigación actual se enfoca en los efectos de las monoquinas y las linfocinas producidas de manera endógena. La investigación actual también incluye un interés en la relevancia clínica potencial de las interacciones entre los sistemas neuro-endócrino e inmune. Por ejemplo, algunos de los cambios endócrinos efectuados mediante la inoculación de las células tumorales ocurren por la mediación de citocinas más que por ser el resultado directo del tumor en sí mismo, o de la enfermedad que éste origina. 71 También la respuesta pituitaria adrenal a la lipopolisacarina ocurre con la mediación de citocinas 72 y IL-1 es un factor importante en la activación del eje pituitario adrenal durante las infecciones virales. 73 La innovadora investigación comenzada por Hugo Besedovsky, Adriana del Rey y sus colegas ha tenido un impacto importante en la aceptación de un enfoque integrado a la investigación en los procesos homeostáticos, en general, y en particular sobre la psiconeuroinmunología. También ha tenido un impacto enorme en las conceptualizaciones y en las direcciones de las investigaciones provenientes de varios laboratorios en los Estados Unidos y en Europa. Eso, sin embargo, llevó un tiempo. Inicialmente, la respuesta a su trabajo, como la respuesta que experimentaron otros en este campo, fue descorazonadora. En uno de sus muchos viajes entre Davos y Basilea, Besedovsky y del Rey se encontraron con Niels Jerne, por ese entonces Director del Instituto de Inmunología, para discutir sus ideas acerca del rol de las hormonas y los neurotransmisores en la inmunoregulación con un inmunólogo de renombre internacional al que ambos admiraban profundamente. Jerne los escuchó atentamente y les dijo: Esto es muy complicado. Aún no sabemos muchas cosas sobre el sistema inmune, y creo que deberíamos saber, por ejemplo si hay un receptor célula T. Quizás deberían trabajar in vitro No hay necesidad de decir, pero esa fue una respuesta inesperada y preocupante. Alrededor de cinco años más tarde, Besedovsky estaba dando un seminario en los Laboratorios Hoffman La Roche donde la primera persona en llegar fue Neils Jerne. Después de la charla de Besedovsky sobre los efectos inmuno-moduladores de los glucocorticoides, Jerne se paró y dijo Siempre he creído que existe una comunicación entre los sistemas endócrino e inmune Adriana del Rey, sentada cerca de él, lo interrumpió y le gritó: Eso no es cierto! Hace cinco años, usted nos dijo ( y repitió la historia:)... Por supuesto Jerne se rió y dijo: Lo que quise decir fue que siempre lo creí pero después de ver estos resultados, creo que puede ser verdad! (Entre paréntesis, Nicholas

16 Ader 16 Cohen que se había tomado un año sabático en el Instituto de Basilea en 1975, fue invitado a revisar nuestro trabajo sobre el condicionamiento para el volumen de 1981 en honor a Neils Jerne) Besedovsky es actualmente Profesor de Fisiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Marburg en Alemania donde ha establecido un Departamento de Inmunofisiología. El conocimiento experto y multidisciplinario de su grupo de investigación está aún abocado a las investigaciones de las complejas interacciones inmuno-neuro-endócrinas que caracterizan la fisiología del sistema inmune. Un pensamiento similar dirigía la investigación de Edwin Blalock cuando, en 1979, se descubrió que los linfocitos eran una fuente de neurotransmisores péptidos cerebrales y hormonas pituitarias. 75 Estas observaciones fueron la culminación inesperada de tres años de investigación cuando, como Profesor Adjunto de Microbiología en la Universidad de Texas Rama Médica, en Galveston, Blalock se abocó a determinar si la citocina, interferon (IFN), podía funcionar como una hormona. De hecho, parecía que, entre otras actividades endócrinas las preparaciones con Interferon podían estimular las adrenales para sintetizar glucocorticoides. 76 Como las consecuencias del IFN no se conocían en aquel momento y el IFN estaba funcionando como ACTH, el regulador primario de la glándula adrenal, Blalock y su primer compañero post-doctoral, s e preguntaron si la actividad esteroidogénica de la citocina podía deberse a la presencia de una secuencia del tipo ACTH residual dentro de la molécula IFN. Aunque esto parecía ser así 75, estudios posteriores, incluyendo la clonación de IFN, demostraron que no era así. 77 Blalock recuerda vivamente la felicidad que sintieron el día que primero observaron las figuras inmunofluorescentes de los linfocitos que daban positivo en las manchas para la producción de estas sustancias. Tales observaciones fueron realmente sorprendentes ya que, en ese momento, estos péptidos se pensaba que eran propiedad exclusiva del cerebro y de la glándula pituitaria. Para Blalock, y para muchos otros en el campo en desarrollo de la Psiconeuroinmunología, este descubrimiento sugería un enfoque molecular para resolver el misterio de cómo la mente puede controlar el sistema inmune, por ejemplo, como el condicionamiento clásico podía modificar la inmunidad. Tal relación podía existir porque los dos órganos de reconocimiento del cuerpo, el cerebro y el sistema inmune, hablan el mismo lenguaje químico. De ser verdad, esto significaba que el sistema inmune podía de hecho, contestarle al cerebro y, quizás, alterar la fisiología y la conducta. La investigación alcanzada en los últimos años confirma que tales relaciones si existen 78,79 y, por la naturaleza bioquímica y molecular de estos estudios se dio una gran medida de respeto a la Psiconeuroinmunología, aunque no inmediatamente. Como con la mayoría, o todos los descubrimientos que desafían el dogma de la época, el trabajo de Blalock se encontró con un escepticismo saludable y no saludable, y como muchos pioneros en el campo de la Psiconeuroinmunología, los mensajeros sufrieron indignidades personales y profesionales. Los visitantes del sitio de NIH (Instituto de Salud Nacional de los EEUU) que revisaron su primera investigación concluyeron que Blalock y sus colegas estaban cuerdos y que su trabajo tenía mérito, pero el proyecto recibió fondos solamente para dos años. Según Blalock, el mensaje era claro: usted debe secuenciar el ACTH del linfocito para probar su teoría sin que queden

17 Ader 17 dudas. En retrospectiva esto era considerado imposible de realizar, una solicitud hecha por los miembros de la Sección de Estudio, quienes según Blalock, ellos mismos nunca habían secuenciado nada.sin embargo, como investigadores verdes, a los que también se hacía referencia como los bárbaros bioquímicos Blalock y sus asociados no sabían bastante como para descorazonarse. Después de un año de investigación y con resultados prometedores, los miembros de la Sección de Estudio no se mostraban aún impresionados y cuando Bablock solicitó la renovación de la investigación, ésta fue desaprobada. Cuando más adelante fue revisada por científicos expertos en esa área, esta misma propuesta se considero entre el 5% de las más importantes de todas las subvenciones que se revisaron en esa época. Cuando se les dio el tiempo y los recursos necesarios. Blalock y sus colegas, pudieron secuenciar los péptidos que se encontró eran auténticos.80 Otros investigadores comenzaron a prestar atención y el estudio de la comunicación entre los sistemas neuro-endócrino e inmune dio un paso gigante. En la actualidad, se acepta que los péptidos cerebrales y sus receptores existen dentro del sistema inmune y que los productos de un sistema inmune activado funcionan como neurotransmisores. De esta forma, los parias científicos se convirtieron en héroes (aparentemente, no han recibido aún descripciones de estos fenómenos precedidos por la frase: como esperábamos ). Este proceso, a veces agonizante, era motivador e intelectualmente estimulante, pero, como dice Bablock: la aventura científica sería más reconfortante si la comunidad científica reconociera que la ciencia se trata de un descubrimiento inesperado, no de resultados esperados. Otra conexión importantísima entre el cerebro y el sistema inmune fue estudiada por David Felten. Junto a sus colegas estudió las uniones entre los receptores anatómicos y neuro químicos, e hizo que las técnicas in vitro y in vivo dieran fe de esta relación a la vez que brindó pruebas inequívocas de que las fibras nerviosas noradrenérgicas simpáticas señalan células del sistema inmune y pueden evocar cambios importantes en su capacidad de respuesta. Nuevamente fue una observación casual la que cambió la dirección de la investigación de Felten. En 1980, Felten examinaba una sección de bazo de roedor con histoquímica fluorescente para que las catecolaminas distinguieran los patrones arteriales y venosos de la enervación muscular lisa. Vio e informó de extensas redes de fibras nerviosas noradrenérgicas simpáticas entre las células T en la pulpa esplénica, y se sintió confundido sobre por qué no se había descripto anteriormente. 81 Felten siempre había considerado las interacciones entre los sistemas neuronales de una manera no tradicional. Desde sus primeras investigaciones en el MIT (Instituto de Tecnología de Massachusetts), como no graduado en el laboratorio de Walle J.H. Nauta, le habían fascinado los sistemas neuronales regulatorios integradores. Su observación inesperada de las fibras nerviosas noradrenérgicas simpáticas en aparente contacto directo con los linfocitos y macrófagos cayó en tierra fértil. Junto con sus colegas procedió a demostrar que estas fibras nerviosas estaban localizadas en compartimentos precisos de órganos linfoides primarios (del timo y de la médula ósea) y secundarios (el bazo y los nódulos linfáticos) y que formaban uniones apretadas, sinápticas, de efectores neurales con los linfocitos T y los macrófagos. 85

18 Ader 18 Felten recuerda que los primeros hallazgos fueron ridiculizados por varios inmunólogos y considerados con incredulidad como mínimo como aberraciones menores. Sin embargo, con una energía y perseverancia características, junto a sus colaboradores dedicó varios años a investigar y demostrar que estas fibras nerviosas noradrenérgicas satisfacían los criterios de la neuro transmisión de las células del sistema inmune con el timo, el bazo, y los nódulos linfáticos como objetivo. En un estudio de desarrollo detallado, demostró que las fibras nerviosas formaban estos contactos cercanos con los linfocitos tempranamente en la ontogenia, y que parecían influir en el desarrollo inmunológico y la compartimentación temprana. 86 En el otro extremo del ciclo de vida, encontró que las fibras nerviosas simpáticas en los órganos linfoides secundarios disminuían marcadamente con la edad. 87 Felten propuso que esta pérdida contribuye a la inmunosenescencia (envejecimiento), particularmente con la funciones disminuidas de las células T, especialmente las respuestas deth1 (con mediación de células). En otros trabajos más recientes, el laboratorio de Felten demostró que la desnervación local de los nervios simpáticos adrenérgicos de los nódulos linfáticos drenantes en ratas susceptibles a enfermedades autoinmunes resaltaba la inflamación conjunta y la erosión del hueso en la artritis inducida adjuvante, mientras que la desnervación selectiva de fibras nerviosas sustancia P de los nódulos linfáticos mencionadas anteriormente protegían a las ratas de una patología conjunta. 88 Dichos descubrimientos sustancian la importancia funcional de los nervios que proveen a los órganos linfoides. En 1983, Felten obtuvo el prestigioso premio Prize Fellowship de la Fundación John D. y Catherine T. MacArthur en una etapa temprana de su trabajo sobre las interacciones neurales e inmunes. Valga decir, que éste fue uno de los pocos emprendimientos de la Fundación dentro del campo de la Psiconeuroinmunología. Distintas discusiones y conferencias en los primeros tiempos sostenían la posibilidad de que dicha investigación interdisciplinaria y nueva satisfaría los criterios originales que apoyaba la fundación Mc Arthur: una investigación innovadora que encontraba dificultades para lograr apoyo dentro de las entidades federales tradicionales que otorgaban fondos. Quizás, sin embargo, era demasiado temprano; supuestamente, el concejo recibido de la Fundación en aquel momento fue que la Psiconeuroinmunología no iba a llegar a ningún lado. David y Susan Felten, sin embargo iban en ese momento al Departamento de Neurobiología y Anatomía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Rochester para unirse al equipo de Bob Ader, Nick Cohen y Sandy Livnat para desarrollar programas interdisciplinarios de investigación y de capacitación en investigación. Al demostrar el rol principal de las fibras nerviosas noradrenérgicas en la regulación de las funciones inmunes, Felten y sus colegas dieron pruebas de esa conexión directa, soldada entre el sistema nervioso central (SNC) y el sistema inmune. Desde entonces se ha demostrado que esta conexión es una ruta importante para que las conductas y las citocinas centrales influyan en la función inmune. Para Felten, la demostración del señalamiento neural directo de las células del sistema inmune abre direcciones completamente nuevas para la investigación. Ahora es posible buscar los mecanismos químicos y de mediación de receptores por medio de los cuales se alcanzan las influencias de las conductas y otras del SNC sobre las respuestas inmunes. Sus colegas están en la búsqueda del uso de neurotransmisores agonistas y antagonistas para

19 Ader 19 manipular específicamente los sitios de iniciación de las respuestas inmunes, el desarrollo y regulación de las funciones de las células efectoras, y la modulación de las funciones efectoras en diversos sitios. El trabajo de Felten marca un hito en la comprensión mecanicista del señalamiento entre los sistemas nervioso e inmune y brinda la base para la comprensión de la integración sistémica compleja entre los procesos de conducta, el cerebro, y la Inmunofisiología. De este modo, fue durante la década del 70 y principios de los 80 cuando distintas líneas independientes de investigación,_ derivadas tanto de las experiencias personales y la imaginación de los investigadores como de la lógica dictada por distintas perspectivas disciplinarias_, comenzaron a converger sobre el tema de que el sistema inmune era parte de un mecanismo integrado, más grande, de procesos homeostáticos que servía a los intereses de supervivencia de la persona. No importa por qué razón, y a pesar de las resistencias claras o encubiertas, ésta era realmente la sustancia correcta y el momento correcto. Una nueva figura de procesos inmuno-regulatorios estaba surgiendo y prometía una nueva comprensión de las funciones de otros sistemas estrechamente conceptualizados y una nueva apreciación de la etiología multi-determinada de los estados pato-fisiológicos. Ocurría un cambio de paradigma y, como resultado de los casi 20 años de investigación que precipitaban los descubrimientos mencionados anteriormente ya no era posible estudiar los procesos inmuno regulatorios como una función independiente del sistema inmune. La investigación que iniciaron estos científicos fue un paso gigante y, a pesar de que se originaron desde distintas perspectivas, tuvieron un efecto común. Había estudios anteriores aislados, pero la mayor parte de la investigación actual en este campo deriva directa o indirectamente de estos estudios seminales. Fueron estudios habilitantes en el sentido de que se plantearon preguntas y, más aún, legitimaron preguntas que no se habían hecho antes. Y si estas preguntas, y a veces hasta los que las formularon, fueron ridiculizadas, las pruebas fueron primero contundentes y luego abrumadoras. Por eso, como Schopenahuer observó, Toda verdad pasa por tres etapas. Primero se la ridiculiza. Segundo se la opone con violencia. Tercero es aceptada como si fuera evidente en sí misma. Esto se ha transformado en un cliché, sin embargo un libro reciente sobre inmunología 89 dedica una sección entera a las relaciones del sistema inmune y neuro- endocrino y concluye que los estudios de la psiconeuroinmunología clínicos y experimentales en la actualidad confirman la creencia de larga data con respecto a que el sistema inmune no funciona de manera completamente autónoma. (Se agrega itálica). Es posiblemente la investigación realizada durante los últimos 20 años, la que seguramente es la base para el 95% o más de lo que se conoce actualmente acerca de las relaciones entre los procesos de adaptación 3 inmunes, neurales y endógenos, y de conducta y la que llevó al reconocimiento general (aún hoy a veces a regañadientes) de que, como otros procesos fisiológicos que operan para proteger al organismo, el sistema inmune es parte de un sistema de procesos adaptativos y que por lo tanto está sujeto a algún tipo de regulación por parte del cerebro. Dos rutas unen el cerebro con el sistema inmune: la actividad del sistema nervioso autonómico y el flujo neuroendócrino vía la pituitaria. Ambas rutas brindan moléculas biológicamente activas que son percibidas por el sistema inmune vía la superficie celular o los receptores internos en la superficie de los

20 Ader 20 linfocitos, monocitos/macrófagos y los granulocitos. De este modo, todos los procesos inmuno regulatorios tienen lugar dentro de un ambiente neuroendócrino que es sensible, y se puede demostrar, a la influencia de la percepción del individuo de los hechos que ocurren en el mundo externo y a su respuesta a los mismos. A la inversa, hemos aprendido que la activación del sistema inmune, está acompañada de cambios en los procesos hipotalámicos, autonómicos, y endócrinos, y por cambios en la conducta. Por ejemplo las citocinas influyen en la activación del eje hipotalámico pituitario adrenal (HPA), y a su vez, están influidas por la secreción de glucocorticoides. 70 La interacción potencial de los procesos neuroendócrinos e inmunes esta magnificada aún más por el hecho de que las células del sistema inmune activadas por los estímulos inmunogénicos pueden producir una variedad de neuropéptidos. 90 De este modo, el intercambio de información entre el cerebro y el sistema inmune es bidireccional. Basándose en lo anterior, no es sorprendente que los factores de la conducta puedan modificar la función inmune o que la activación del sistema inmune tenga consecuencias para la conducta. Tanto el condicionamiento de Pavlov de la supresión o potenciación de las respuestas inmunes 51 como a la inversa, el condicionamiento de los efectos fisiológicos de las citocinas 91 reflejan los procesos inmuno regulatorios adaptativos. La mayor parte de la investigación sobre conducta, derivada en su mayor parte del trabajo de Hans Selye, se ha dirigido a los efectos inmunológicos de las experiencias estresantes. Los primeros estudios se concentraron en los efectos inmunosupresores de la activación de la glándula adrenal. Estos estudios farmacológicos y fisiológicos se complementaron con los estudios del grupo de Rasmussen en la década del 50, con los de Friedman y Ader en la década del 60 y con los de muchos otros, especialmente fisiólogos durante el mismo tiempo. 92,93 No hubo mucha investigación de este tipo desde finales de los 60 hasta la publicación de Psiconeuroinmunología. 2 En los 80 sin embargo, función inmune y stress fue revivido y, armado con tecnología moderna y se convirtió en un tema dominante del componente conductista de la Psiconeuroinmunología. Los estudios con seres humanos respecto de los cambios inmunológicos asociados a los estados emocionales y a las experiencias de vida estresantes también tomaron forma en la década del 80. Estimulados por la descripción de algunos de los efectos inmunológicos del duelo por pérdidas súbitas 94, los investigadores comenzaron a dedicarse a los efectos de las pérdidas (por ejemplo la muerte del cónyuge) y a los efectos de los estados afectivos, en particular la depresión, sobre la inmunidad. Por ejemplo, Marvin Stein, por entonces Jefe del Departamento de Psiquiatría en el Hospital de Monte Sinaí y del Centro Médico en Nueva York, durante los 60 había estado activamente involucrado en estudios sobre los efectos de las lesiones hipotalámicas y la estimulación de reacciones anafilácticas en los conejillos de Indias. 95 Como Solomon, Stein volvió a la Psiconeuroinmunología en los 80 con un programa de investigación en animales sobre los efectos inmunológicos de las experiencias estresantes y un programa de estudios sobre seres humanos acerca de los cambios inmunológicos asociados a las pérdidas y la depresión. En ésto, Stein pudo embarcarse en un equipo interdisciplinario de jóvenes investigadores (y estimular el