11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/20. k 72 Inventor/es: Bastin, Richard James y. k 74 Agente: Ungría López, Javier

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/ k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Tabletas resistentes al abuso. k Prioridad: GB k 73 Titular/es: RHONE-POULENC RORER LIMITED RPR House, 0 Kings Hill Avenue, Kings Hill West Malling, Kent ME19 4TA, GB k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Bastin, Richard James y Lithgow, Bruce Hamilton k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 Tabletas resistentes al abuso. DESCRIPCION Esta invención se relaciona con tabletas resistentes al abuso, con un procedimiento para su preparación y con su uso en terapia. Más concretamente, la presente invención se relaciona con tabletas resistentes al abuso consistentes en una pluralidad de capas. Es sabido que muchos fármacos pretendidos para uso legitimado oral tienen potencial de abuso, por lo que el fármaco puede ser extraído de una forma de dosificación oral sólida para obtener una solución, la cual puede ser usada para administración parenteral no autorizada, no supervisada, ilegal y/o peligrosa. Una forma de reducir substancialmente, o incluso de eliminar, este potencial de abuso de fármacos es suprimir o inhibir la capacidad de extracción del fármaco de la composición que contiene el fármaco. En la Patente EE.UU. N , se dice que esto se consigue mediante la incorporación en la composición de un material gelificable acuoso presente en cantidad suficiente como para formar un gel cuando se combina con ese volumen de agua, por lo demás necesaria para disolver todo el agente medicinal. La Patente EE.UU. N describe composiciones entéricas, incluyendo tabletas de una y de dos capas, donde el fármaco con potencial de abuso es mezclado en el agente gelificante y, en el caso de una tableta, es entonces presionado según un procedimiento convencional. Sin embargo, es probable que dichas tabletas que contienen una capa gelificante retarden seriamente la liberación de la substancia farmacológica. Hemos visto ahora que la liberación de la substancia farmacológica de una tableta que contiene un agente gelificante mejora si la substancia farmacológica y el agente gelificante están presentes en capas separadas de la tableta. La presente invención se relaciona, por lo tanto, con una tableta que contiene dos o más capas consistentes en uno o más fármacos y uno o más agentes gelificantes, caracterizada por el hecho de que el(los) fármaco(s) y el(los) agente(s) gelificante(s) están contenidos en capas separadas de la tableta. Para evitar dudas, habría que apreciar que la tableta puede consistir en capas separadas, una aplicada sobre la otra, en una disposición de emparedado, o puede consistir en una capa nuclear de agente gelificante rodeada de una o más capas, que contienen uno o más fármacos. La disposición de emparedado es, en general, preferida. Eventualmente, la tableta tiene un revestimiento que puede o no ser un revestimiento de liberación modificada o mantenida. Como fármacos adecuados que pueden ser incorporados a las tabletas resistentes al abuso de la presente invención se incluyen los que se prestan particularmente al abuso, por ejemplo analgésicos, hipnóticos y ansiolíticos. Como ejemplos específicos de fármacos analgésicos que pueden ser incorporados a tabletas de esta invención se incluyen fármacos analgésicos de adquisición comercial, tales como codeína, petidina, metadona y morfina. Como ejemplos específicos de agentes hipnóticos que pueden ser incorporados a tabletas de esta invención se incluyen benzodiazepinas, tales como temazepam, nitrazepam, flurazepam y loprazolam, y no benzodiazepinas, tales como clormetiazol, zopiclona y zolpidem, y barbituratos, tales como butobarbitona, fenobarbitona y amilobarbitona. Como ejemplos específicos de agentes ansiolíticos que pueden ser incorporados a tabletas de esta invención se incluyen diazepam, medazepam, oxazepam y lorazepam. El término agente gelificante, tal como se emplea aquí, se refiere a un material que forma un gel por acción de un medio acuoso, tal como agua o una solución acuosa de un ácido orgánico (por ejemplo, ácido cítrico o acético acuoso), una base (por ejemplo, solución de bicarbonato de sodio o tetraborato de sodio) o alcohol (por ejemplo, un alcanol inferior acuoso, tal como etanol o isopropanol acuoso). Como agentes gelificantes adecuados se incluyen, aunque sin limitación, celulosas modificadas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica e hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, ácido poliacrílico y gomas xantano, guar, de algarrobilla y de karaya. Se pueden usar también mezclas de dos o más de los agentes gelificantes. 2

3 Apartirdeaquí, se hace referencia a la capa o capas de la tableta que contiene el fármaco como capa activa y se hace referencia a la capa o capas que contienen el agente gelificante como capa gelificante. 2 3 La viscosidad del agente gelificante en la capa gelificante estará, en general, en el rango de aproximadamente cp a aproximadamente cp. Tal como se emplea aquí, el término cp se refiere a centipoise, que es una unidad estándar de viscosidad. Un centipoise (cp) es equivalente a un milipascal por segundo (mpa.s). Preferiblemente, el agente gelificante tendrá una viscosidad dentro del rango de aproximadamente cp a aproximadamente cp. Más preferiblemente, el agente gelificante tendrán una viscosidad dentro del rango de aproximadamente.000 cp a aproximadamente cp. Se apreciará que la cantidad de agente gelificante requerida en la tableta depende de características tales como la naturaleza del constituyente activo, la naturaleza de los otros excipientes en la tableta, el peso de la tableta y el grado de viscosidad del agente gelificante. La cantidad del agente gelificante presente es preferiblemente tal que no quede substancialmente ningún material filtrable cuando se tritura la tableta con la cantidad mínima de medio acuoso necesaria para extraer el fármaco. En general, la proporción del agente gelificante en peso en la capa gelificante es de aproximadamente un a aproximadamente un 70 %, preferiblemente de aproximadamente un a aproximadamente un % y, más preferiblemente, de aproximadamente un a aproximadamente un 0 %. La cantidad total de agente gelificante en la tableta depende de la proporción relativa de capas activas y gelificantes, pero puede estar típicamente dentro del rango de aproximadamente un a aproximadamente un 80 % y, preferiblemente, de aproximadamente un 0 a aproximadamente un 80 % en peso. La cantidad de fármaco en la capa activa depende de la dosis terapéutica requerida, como en las tabletas convencionales. En general, la cantidad de fármaco que se incorpora a cada tableta es frecuentemente de aproximadamente 0, mg a aproximadamente 0 mg en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0 mg y, más preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0 mg. En el caso de la zopiclona, la cantidad de fármaco que se incorpora a cada tableta es preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente mg. El resto de las capas activas y gelificante puede consistir en excipientes para tabletas estándar conocidos para los expertos en la técnica, incluyendo, aunque sin limitación, diluyentes tales como lactosa, almidones, celulosa e hidrógeno fosfato de calcio; desintegrantes, tales como almidones, almidones modificados, celulosas y celulosas modificadas; ligantes; deslizantes, y lubricantes. La tableta puede contener también materiales conocidos en la técnica, pretendidos para la modificación de las características de liberación del fármaco. 4 0 Preferiblemente, la capa activa y la capa gelificante son substancialmente idénticas en cuanto a color y aspecto, de tal forma que la unión no es fácilmente visible para el abusador potencial. Se puede aplicar ventajosamente un revestimiento, que puede o no ser un revestimiento de liberación modificada o mantenida, a la tableta según la presente invención. Una tableta es potencialmente ventajosa cuando las capas de la tableta se apilan en una construcción de emparedado, en el sentido de que la unión entre la capa activa y la capa gelificante queda aún más disimulada. En tabletas según la invención con más de dos capas, una superficie de la capa activa tendría que quedar expuesta para evitar el retraso en la liberación de la substancia farmacológica. Dado que una superficie de la capa activa queda siempre expuesta y no en contacto con la capa gelificante en las tabletas según la presente invención, la liberación del fármaco puede proceder relativamente sin inhibición y a una velocidad substancialmente similar a la de las tabletas convencionales, que no poseen una capa gelificante. Por el contrario, una combinación de la substancia farmacológica activa y del agente gelificante en la misma capa tiene el inconveniente de que es probable que la acción gelificante retrase la liberación del fármaco de forma similar a algunos productos de liberación mantenida conocidos que incluyen polímeros hinchables en agua de alto peso molecular para retrasar la liberación del fármaco. La reducción de la concentración del agente gelificante a un nivel que no inhibiría la liberación de la substancia farmacológica limita gravemente el potencial de resistencia al abuso de la tableta. Como fármacos que pueden ser particularmente adecuados para incorporación en la capa activa de una tableta según la presente invención se incluyen zopiclona, temazepam, diazepam, zolpidem, codeína, 3

4 Un fármaco preferido para uso según la presente in- metadona, petidina, fenotoína y fenobarbitona. vención es la zopiclona Como agentes gelificantes que pueden ser particularmente adecuados para incorporaciónalacapa gelificante de una tableta según la presente invención se incluyen celulosas modificadas y otros polímeros de elevado peso molecular. Como agentes gelificantes preferidos se incluyen celulosas modificadas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y metilcelulosa, y goma xantano, especialmente hidroxipropilmetilcelulosa. Una tableta preferida de la presente invención es un tableta de doble capa en la que una capa contiene un fármaco y la otra capa contiene un agente gelificante. Sin embargo, la invención también cubre tabletas con mayor número de capas, tales como tabletas de tres capas. Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones apropiadas de restos particulares y preferidos contenidos en una tableta de la presente invención, según se describe aquí. Según otra característica de la invención, se facilita un procedimiento para la preparación de una tableta de la presente invención, que consiste en formar las capas activa y gelificante por separado, combinar luego las capas en una máquina de tabletas adecuada, eventualmente seguido de aplicación de un revestimiento utilizando un procedimiento convencional de revestimiento. Las tabletas de la disposición de emparedado pueden ser convenientemente preparadas por un procedimiento de compresión de múltiples etapas usando una prensa adecuada para tabletas, donde la primera capa es comprimida a partir de un polvo adecuado y una o más capas adicionales son comprimidas encima de la primera capa o siguientes para formar una tableta de doble capa o de múltiples capas. Se pueden preparar convenientemente tabletas consistentes en un núcleo de capa gelificante rodeado de una capa activa a partir de un polvo adecuado, comprimiendo el polvo mediante la utilización de una prensa adecuada para tabletas. A continuación, se puede encerrar el núcleodentrodelacapaactivaose le puede rodear con una cubierta de capa activa usando medios convencionales, tales como la utilización de una prensa para tabletas diseñada para revestimiento por compresión. Las prensas para la preparación de tabletas de múltiples capas según la presente invención pueden ser adquiridas comercialmente o pueden ser conseguidas mediante modificación de un equipo estándar para producción de tabletas. Como revestimientos adecuados para tabletas de la presente invención se incluyen revestimientos de película, para obtener una inmediata liberación del fármaco. Como materiales adecuados para formación de película se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles y polímeros acrílicos. Como materiales adecuados para formación de tabletas, para conseguir una liberación modificada o mantenida, se incluyen etilcelulosa, grasas y ceras, laca, ésteres acrílicos y derivados ftalato o melitato de éteres de celulosa y éteres de polivinilo. La flexibilidad y rendimiento de la capa de película pueden ser mejorados por adición de plastificantes, tales como alcoholes polihídricos, ésteres de acetato y de ftalato, glicéridos y aceites. Según otro aspecto de la presente invención, se facilita un método de tratamiento de un paciente que requiere un fármaco analgésico, hipnótico o ansiolítico, cuyo método consiste en administrar a dicho paciente dicho fármaco contenido dentro de una tableta según la invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no pretenden limitar la invención en modo alguno. Ejemplo 1 Zopiclona Almidón de maíz Glicolato de sodio y almidón 6,00 % p/p 18,2 % p/p 3,12 % p/p 3,12 % p/p,00 % p/p 0,24 % p/p 4

5 Los componentes, a excepción del estearato de magnesio y del almidón de maíz, fueron mezclados entre sí y luego granulados usando una pasta que contenía el almidón de maíz. Los gránulos fueron secados, tamizados para obtener una distribución adecuada del tamaño de partícula y mezclados con el estearato de magnesio. Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Croscarmelosa sódica Sílice coloidal,0 % p/p 9,2 % p/p,0 % p/p Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, fueron mezclados entre sí en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. Se produjeron tabletas bicapa, cada una con un contenido de 7, mg de zopiclona, un peso de 37 mg y un contenido de 12 mg de la y mg de la y 9 mm de diámetro, en una prensa de tabletas mediante un procedimiento de prensado en dos etapas, mediante el cual se formaron tabletas de la en la prensa y luego se añadió la y se volvió a operar la prensa. Ejemplo Zopiclona Glicolato de sodio y almidón,8 % p/p 61,4 % p/p 1,0 % p/p Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora. Cuando éstos se han mezclado suficientemente, se mezcla el estearato de magnesio con el polvo. 4 Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Croscarmelosa sódica,0 % p/p 49,2 % p/p,0 % p/p 0 Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, son mezclados entre sí. Cuando éstos se han mezclado suficientemente, se mezcla el estearato de magnesio con el polvo. Se comprime el polvo por medio de una prensa para tabletas y se tamizan a continuación las tabletas a través de un tamiz de 1, mm para obtener un polvo grosero. Se producen tabletas bicapa, cada una con un contenido de 7, mg de zopiclona, con un peso de 37 mg y un contenido de 12 mg de la y mg de la y 9 mm de diámetro, en una prensa para tabletas mediante un procedimiento de prensado en dos etapas, mediante el cual se forman tabletas de la parte B en la prensa y luego se añade la parte A y se opera de nuevo la prensa.

6 Ejemplo 3 Zopiclona Glicolato de sodio y almidón 2,0 % p/p 67,2 % p/p 1,0 % p/p 2 Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, fueron mezclados entre sí en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. Carboximetilcelulosa sódica (2.000 cp) Glicolato de sodio y almidón 3,0 % p/p 4,2 % p/p,0 % p/p Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, fueron mezclados entre sí en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. Se produjeron tabletas de doble capa, con un contenido cada una de 7, mg de zopiclona, un peso de 37 mg y un contenido de 12 mg de la y mg de la y 9 mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de prensado en dos etapas, mediante el cual se formaron tabletas de la en la prensa y luego se añadió laparteayseoperó la prensa de nuevo. 3 Ejemplo 4 4 Zopiclona Croscarmelosa sódica 6,00 % p/p 92,2 % p/p 1,00 % p/p Se mezclaron entre sí los componentes, a excepción del estearato de magnesio, en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. 0 Metilcelulosa (4.000 cp) Croscarmelosa sódica 24,6 % p/p 24,9 % p/p,0 % p/p,0 % p/p Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, fueron mezclados entre sí en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. 6

7 Se produjeron tabletas de dos capas con un contenido cada una de 7, mg de zopiclona, un peso de 37 mg y un contenido de 12 mg de la y mg de la y 9 mm de diámetro, en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de prensado en dos etapas, mediante el cual se formaron tabletas de la en la prensa y se añadió luego la y se volvió a operar la prensa. Ejemplo Zopiclona Glicolato de sodio y almidón,3 % p/p,7 % p/p 2, % p/p Se mezclaron entre sí los componentes, a excepción del estearato de magnesio, en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. 2 Goma xantano Croscarmelosa sódica,0 % p/p 9,2 % p/p,0 % p/p 3 Los componentes, a excepción del estearato de magnesio, fueron mezclados entre sí en una mezcladora. Cuando éstos se habían mezclado suficientemente, se mezcló el estearato de magnesio con el polvo. Se produjeron tabletas de dos capas con un contenido cada una de 7, mg de zopiclona, un peso de 37 mg y un contenido de 12 mg de la y mg de la y 9 mm de diámetro, en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de prensado en dos etapas, mediante el cual se formaron tabletas de la en la prensa y se añadió luego la y se volvió a operar la prensa. Ejemplo 6 4 Zopiclona Crospovidona 8, % p/p,0 % p/p,0 % p/p 0 Se mezclan entre sí los componentes, a excepción del estearato de magnesio, en una mezcladora. Cuando éstos se han mezclado suficientemente, se mezcla el estearato de magnesio con el polvo. Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p 7

8 Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta que se forma un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de dos capas con un contenido cada una de 7, mg de zopiclona, un peso de 32 mg y un contenido de 12 mg de la y 0 mg de la y 9 mm de diámetro, en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de prensado en dos etapas. Se revisten las tabletas con una película aplicando una solución de revestimiento que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y colorantes, utilizando un aparato adecuado de revestimiento. Ejemplo 7 Zopiclona Almidón de maíz Glicolato de sodio y almidón 4, % p/p 19,4 % p/p 36,4 % p/p 36,4 % p/p 3,0 % p/p 2 Se mezclaron entre sí la zopiclona,la lactosa,el hidrógeno fosfato de calcio y parte del almidón de maíz en una mezcladora y se mezclaron luego con una pasta preparada con el resto del almidón y agua desmineralizada hasta que se formó ungránulo. Se secó elgránulo y se pasó através de un tamiz para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcló entonces el gránulo tamizado con el glicolato de sodio y almidón y el estearato de magnesio. 3 Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p 4 0 Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, fueron mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcló luego el polvo con agua desmineralizada hasta que se formó ungránulo. Se secó elgránulo y se tamizó para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcló entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. (a) Se produjeron tabletas de dos capas con un contenido cada una de 7, mg de zopiclona, un peso de 36 mg y un contenido de 16 mg de la y 0 mg de la y mm de diámetro, en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de prensado en dos etapas, y (b) se produjeron tabletas de dos capas con un contenido cada una de 3,7 mg de zopiclona, un peso de 283 mg y un contenido de 83 mg de la y 0 mg de la y 9 mm de diámetro, en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de prensado en dos etapas. Se revistieron las tabletas de (a) y (b) mediante aplicación de una solución de revestimiento que contenía hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y colorantes adecuados, usando un aparato adecuado de revestimiento. 8

9 Ejemplo 8 Temazepam anhidra Croscarmelosa sódica,0 % p/p 8,0 % p/p 2,0 % p/p 1,0 % p/p Se mezclan entre sí los componentes, a excepción del estearato de magnesio, en una mezcladora. Cuando éstos se han mezclado suficientemente, se mezcla el estearato de magnesio con el polvo. Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp),0 % p/p 34,2 % p/p 2,0 % p/p 2 Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de doble capa, con un contenido de mg de temazepam, un peso de 0 mg y un contenido de 0 mg de la y 0 mg de la y 9 mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en dos etapas. Ejemplo Diazepam Almidón de maíz Croscarmelosa sódica 4,0 % p/p 3 3,0 % p/p 2,0 % p/p,0 % p/p Se colocan el diazepam, la lactosa, el hidrógeno fosfato de calcio y parte del almidón de maíz y de la croscarmelosa sódica en una mezcladora y se mezclan entonces con una pasta preparada con el resto del almidón y agua desmineralizada, hasta que se forma un gránulo. Se seca el gránulo y se pasa a través de un tamiz para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el resto de la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio. Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p 9

10 Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta formar un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de doble capa, con un contenido de mg de diazepam, un peso de 32 mg y un contenido de 12 mg de la y 0 mg de la y 9 mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en dos etapas. Ejemplo Hemitartrato de zolpidem Croscarmelosa sódica,0 % p/p 64, % p/p 2,0 % p/p,0 % p/p Se mezclan entre sí el hemitartrato de zolpidem, la lactosa y la croscarmelosa sódica en una mezcladora. Cuando éstos se han mezclado suficientemente, se mezcla el estearato de magnesio con el polvo. Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta formar un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de doble capa, con un contenido de mg de hemitartrato de zolpidem, un peso de 32 mg y un contenido de 12 mg de la y 0 mg de la y 9 mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en dos etapas. Se revistan las tabletas con una película aplicando una solución de revestimiento que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol y colorantes adecuados, utilizando un aparato de revestimiento adecuado. 0 Ejemplo 11 Fosfato de codeína Almidón de maíz Povidona K Glicolato de sodio y almidón,0 % p/p 1, % p/p,0 % p/p,0 % p/p 3,0 % p/p

11 Se mezclan entre sí elfosfatodecodeína, la lactosa, la povidona y parte del almidón de maíz en una mezcladora y se mezclan luego con una pasta preparada con el resto del almidón y agua desmineralizada hasta que se forma un gránulo. Se seca el gránulo y se pasa a través de un tamiz para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el glicolato de sodio y almidón y el estearato de magnesio. Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p 2 Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta formar un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de doble capa, con un contenido de mg de fosfato de codeína, un peso de mg y un contenido de 0 mg de la y 0 mg de la y mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en dos etapas. Ejemplo Clorhidrato de metadona Almidón de maíz Celulosa en polvo Glicolato de sodio y almidón,0 % p/p 39,0 % p/p 27, % p/p 2,0 % p/p 3,0 % p/p Los componentes, a excepción del glicolato de sodio y almidón y del estearato de magnesio y de parte del almidón de maíz, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con una pasta preparada con el resto del almidón y agua desmineralizada hasta formarse un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el glicolato de sodio y almidón y el estearato de magnesio. 0 Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p Los componentes, a excepción del dióxidodesiliciocoloidaly del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta formar 11

12 un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de doble capa, con un contenido de mg de clorhidrato de metadona, un peso de 0 mg y un contenido de 0 mg de la y 0 mg de la y 9 mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en dos etapas. Ejemplo 13 2 Clorhidrato de petidina Almidón de maíz Povidona K Glicolato de sodio y almidón 2,0 % p/p 39,0 % p/p 27, % p/p,0 % p/p 3,0 % p/p Se mezclan entre sí el clorhidrato de petidina, la lactosa, la povidona y parte del almidón de maíz en una mezcladora y se mezclan luego con una pasta preparada con el resto del almidón y agua desmineralizada hasta que se forma un gránulo. Se seca el gránulo y se pasa a través de un tamiz para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el glicolato de sodio y almidón y el estearato de magnesio. 3 Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p 4 Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta formar un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de doble capa, con un contenido de 0 mg de clorhidrato de petidina, un peso de 0 mg y un contenido de 0 mg de la y 0 mg de la y mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en dos etapas. Ejemplo 14 0 Fenitoína sódica Almidón de maíz Laurilsulfato de sodio Acacia Polvo de talco 69,7 % p/p 16, % p/p 1,0 % p/p 2, % p/p 9,3 % p/p 1,0 % p/p 12

13 Se mezclan todos los componentes, a excepción del laurilsulfato de sodio y del estearato de magnesio, en una mezcladora y se granulan después con una solución al 80 % v/v de etanol en agua desmineralizada hasta formarse un gránulo satisfactorio. Se seca el gránulo y se pasa a través de un tamiz para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio. Fenobarbitona sódica Almidón de patata Laurilsulfato de sodio Acacia Polvo de talco 4,0 % p/p 32,0 % p/p 1,0 % p/p 3,0 % p/p 18,0 % p/p 1,0 % p/p Se mezclan todos los componentes, a excepción del laurilsulfato de sodio y del estearato de magnesio, en una mezcladora y se granulan después con una solución al 80 % v/v de etanol en agua desmineralizada hasta formarse un gránulo satisfactorio. Se seca el gránulo y se pasa a través de un tamiz para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo tamizado con el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio. Parte C Hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) Povidona K,0 % p/p 19,2 % p/p 29,0 % p/p,0 % p/p Los componentes, a excepción del dióxido de silicio coloidal y del estearato de magnesio, son mezclados entre sí en una mezcladora adecuada. Se mezcla luego el polvo con agua desmineralizada hasta formar un gránulo. Se seca el gránulo y se tamiza para obtener un tamaño de partícula satisfactorio. Se mezcla entonces el gránulo seco con el dióxido de silicio coloidal y el estearato de magnesio. Se producen tabletas de triple capa, con un contenido de 0 mg de fenobarbitona sódica, un peso de 4 mg y un contenido de 144 mg de la, 111 mg de la y 0 mg de la Parte C y 11 mm de diámetro en una prensa para tabletas, mediante un procedimiento de compresión en tres etapas. Pruebas comparativas Prueba 1 0 Se prepararon tabletas convencionales que contenían 7, mg de zopiclona y que pesaban 16 mg, según la fórmula de la Tabla 1, usando una técnica simple de granulación en húmedo. Se prepararon tabletas de zopiclona de doble capa que contenían hidroxipropilmetilcelulosa como agente gelificante (0.000 cp) según el Ejemplo 1. Se trituró de forma grosera la tableta bajo examen usando un mortero y una mano demorteroyseextrajocon2mldeaguacalienteofría o de una solución acuosa de ácido acético, ácido cítrico o isopropanol durante minutos. Se hicieron intentos por filtrar las soluciones a través de un filtro de 0,2 micras usando una jeringa. De tener éxito, la concentración de zopiclona en el filtrado fue entonces determinada mediante medición espectrofotométrica a 7 nm. En la Tabla 2 se resumen los resultados. 13

14 TABLA 1 Formulación convencional de tabletas que contienen 7, mg de zopiclona Material Cantidad por 0 gramos de producto (g) Zopiclona 4, 19,4 36,36 Almidón de maíz 36,36 Glicolato de sodio y almidón 3,03 0,24 TABLA 2 Extracción a lo largo de un período de minutos de tabletas control de zopiclona y tabletas de zopiclona de doble capa que contenían hidroxipropilmetilcelulosa de cp, utilizando 2 ml de medio de extracción Concentración Porcentaje en el filtrado de zopiclona Medio de Forma de (mg/dosis extraída de extracción dosificación unitaria) la tableta Tableta 0,, Agua convencional destilada Tableta x 0 bicapa Solución de Tableta 4,4 6,2 ácido convencional cítrico Tableta x 0 % p/v bicapa Solución de Tableta,02 68,6 ácido convencional acético Tableta x 0 4% p/v bicapa Solución de Tableta 3,76 32,9 isopropanol convencional 70 % v/v Tableta x 0 bicapa x = no filtrable. Los resultados muestran claramente que, mientras que se pueden extraer niveles bastante substanciales de zopiclona de una tableta convencional, especialmente cuando se usan medios ácidos, no hay presencia de solución filtrable cuando las tabletas de zopiclona de doble capa de la invención que contienen un agente gelificante son tratadas con el mismo medio. El potencial de abuso del producto de la tableta queda, por lo tanto, estrictamente limitado. Prueba 2 Se llevaron a cabo estudios de disolución sobre tabletas de zopiclona convencionales y de doble capa, 14

15 tal como las usadas en la Prueba 1, utilizando un método USP estándar de paletas, operando a una temperatura de 37 C y una velocidad de giro de 0 r.p.m., con ácido clorhídrico 0,01 M como medio de disolución. 2 También se prepararon tabletas según la fórmula de la Tabla 3, usando técnicas estándar de mezcla, granulación y compresión, para obtener una tableta de una sola capa que pesaba 168 mg y que contenía 7, mg de zopiclona y el agente gelificante hidroxipropilmetilcelulosa (.000 cp). En la Tabla 4 se muestra una comparación de los resultados de disolución. TABLA 3 Formulación de tabletas de una sola capa que contienen 7, mg de zopiclona y un agente gelificante de hidroxipropilmetilcelulosa Material Cantidad por 0 gramos de producto (g) Zopiclona 4,46 lactosa 14,88 38,69 Almidón de maíz 17,86 Hidroxipropilmetilcelulosa (.000 cp) 14,90 Glicolato de sodio y almidón 8,90 0, 3 TABLA 4 Datos de disolución para tabletas de zopiclona convencionales sin agente gelificante, tabletas bicapa de zopiclona que contienen un agente gelificante de hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp) y tabletas en las que se combinan zopiclona e hidroxipropilmetilcelulosa (.000 cp) en una sola capa Tiempos aproximados para liberar el porcentaje estipulado de zopiclona 4 0 Forma de 0 % 70 % 90 % dosificación Tableta de 3min min 23 min zopiclona convencional Tableta de 3min 4min 32 min doble capa con agente gelificante Tableta de una 2 horas Sin más Sin más sola capa con liberación liberación agente hasta 12 hasta 12 gelificante horas horas Los resultados muestran que la velocidad de liberación de la zopiclona de tabletas convencionales y de doble capa es muy similar y que no se imparte un retraso significativo debido a la presencia del agente gelificante. A partir de estos resultados, se puede anticipar que la liberación in vivo y la absorción de las

16 dos formas sería similar. La prueba también demuestra que la presencia del agente gelificante y de la zopiclona en una sola capa da lugar a un grave deterioro de la liberación del fármaco, liberándose sólo un 0 % del fármaco después de dos horas y quedando el resto del fármaco atrapado en la matriz de la tableta. La comparación de los resultados para las tabletas de doble capa y las de capa sencilla en las que se mezclan entre sí la zopiclona y el agente gelificante muestra que, a pesar de la inclusión de un mayor grado de viscosidad de la hidroxipropilmetilcelulosa (0.000 cp en comparación con.000 cp), la liberación a partir de la tableta bicapa no resulta afectada. Resumiendo, se ha demostrado que la invención proporciona una tableta resistente al abuso que tiene las propiedades de disolución de las tabletas convencionales, mientras que la inclusión del agente gelificante en una sola capa con la substancia farmacológica causa un grave retraso en la liberación

17 2 REIVINDICACIONES 1. Una tableta que contiene dos o más capas consistentes en una o más capas activas y una o más capas gelificantes, caracterizada porque la tableta consiste en o bien (i) capas activa y gelificante separadas, la una apilada encima de la otra en una disposición de emparedado, o bien (ii) una capa gelificante en el núcleo encerrada por una capa activa, donde cada capa activa consiste en uno o más fármacos y excipientes estándar y cada capa gelificante consiste en uno o más agentes gelificantes y excipientes estándar. 2. Una tableta que contiene dos o más capas consistentes en una o más capas activas y una o más capas gelificantes, caracterizada porque la tableta consiste en capas activa y gelificante separadas, la una apilada encima de la otra en una disposición en emparedado, donde cada capa activa consiste en uno o más fármacos y excipientes estándar y cada capa gelificante consiste en uno o más agentes gelificantes y excipientes estándar. 3. Una tableta según la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, donde el agente gelificante tiene una viscosidad dentro del rango de aproximadamente cp a aproximadamente cp. 4. Una tableta según la Reivindicación 3, donde el agente gelificante tiene una viscosidad dentro del rango de aproximadamente.000 cp a aproximadamente cp.. Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción de agente gelificante en peso en la capa gelificante es de aproximadamente un a aproximadamente un %. 6. Una tableta según la Reivindicación, donde la proporción de agente gelificante en peso en la capa gelificante es de aproximadamente un a aproximadamente un 0 %. 7. Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad total de la capa gelificante en la tableta es de aproximadamente un 0 a aproximadamente un 80 % en peso Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente gelificante es seleccionado entre una celulosa modificada, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, ácido poliacrílico y gomas xantano, guar, de algarrobilla y karaya. 9. Una tableta según la Reivindicación 8, donde el agente gelificante es seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y goma xantano.. Una tableta según la Reivindicación 9, donde el agente gelificante es hidroxipropilmetilcelulosa. 11. Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el fármaco es seleccionado entre analgésicos, hipnóticos y ansiolíticos. 12. Una tableta según la Reivindicación 11, donde el fármaco es seleccionado entre zopiclona, temazepam, diazepam, zolpidem, codeína, metadona, petidina, fenitoína y fenobarbitona Una tableta según la Reivindicación 12, donde el fármaco es zopiclona. 14. Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene dos capas consistentes en una capa activa y una capa gelificante. 0. Una tableta de dos capas según la Reivindicación 14, donde la capa activa contiene el fármaco zopiclona. 16. Una tableta de dos capas según la Reivindicación, donde la capa gelificante contiene el agente gelificante hidroxipropilmetilcelulosa. 17. Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que incluye también un revestimiento. 18. Una tableta según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las capas activa y gelificante son substancialmente idénticas en cuanto a color y a aspecto. 19. Un procedimiento para la preparación de una tableta según la Reivindicación 1, que consiste en 17

18 formar las capas activa y gelificante por separado y combinar luego las capas en una máquina adecuada de producción de tabletas, seguido eventualmente de la aplicación de un revestimiento usando un procedimiento de revestimiento convencional NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 18