INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN LENALIDOMIDA Mieloma Múltiple Junio 2009 Servicio de Farmacia

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1 INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN LENALIDOMIDA Mieloma Múltiple Junio 2009 Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: lenalidomida. Indicación clínica solicitada: Tratamiento del Mieloma Múltiple refractario. Autores / Revisores: Mar García Valdés, Vicente Arocas, y Amelia de la Rubia. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Servicio que efectuó la solicitud: evaluación realizada a iniciativa de la Comisión de Farmacia y Terapéutica..- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: lenalidomida. Nombre comercial: Revlimid Laboratorio: CELGENE EUROPE LIMITED. Grupo terapéutico: L04AX otros inmunosupresores. Vía de administración: oral. Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario. Dispensación hospitalaria en la Región de Murcia. Vía de registro: centralizado. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste por envase (PVL+ IVA) Cápsulas 5mg Cápsulas 10mg Cápsulas 15mg Cápsulas 25 mg AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 1 Coste por caps. (PVL + IVA) 4.1 Mecanismo de acción. El mecanismo de acción de lenalidomida se basa en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación de determinadas células hematopoyéticas tumorales (incluidas las células plasmáticas tumorales en el mieloma múltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el número de células T/NK, inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales y de la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina fetal por las células madre hematopoyéticas CD4+, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los monocitos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. EMEA y AEMPS Lenalidomida está indicado, en combinación con dexametasona, en el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

2 FDA: Lenalidomida está indicada para el tratamiento de pacientes con anemia dependientes de transfusión debida a síndrome mielodisplásico de riesgo bajo intermedio asociado con una depleción anormal del cromosoma 5, con o sin anormalidades citogenéticas adicionales. Lenalidomida, en combinación con dexametasona, en el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo. 4. Posología, forma de preparación y administración. Las cápsulas de Revlimid deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas deben tomarse enteras, sin romperse ni masticarse, con o sin alimentos. La dosis inicial de lenalidomida recomendada es de 25 mg por vía oral, una vez al día, los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg, por vía oral, una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatro primeros ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg una vez al día, en los días 1 al 4, cada 28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio. El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 1,0 x 10 9 /l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 10 9 /l o si éste último, debido a la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, es < 0 x 10 9 /l. Son necesarios ajustes de dosis en caso de neutropenia y/o trombocitopenia. 4.4 Farmacocinética. Absorción: En voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración por vía oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas una hora después de administrar la dosis. La administración conjunta con alimentos no altera la magnitud de la absorción. La administración de dosis repetidas no causa una acumulación marcada del fármaco. Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas es baja, con un valor medio del 22,7% en los pacientes con mieloma múltiple y del 29,2% en voluntarios sanos. Metabolismo y excreción La mayor parte de lenalidomida se elimina inalterada por vía renal Se ha observado que la semivida de eliminación aumenta con la dosis (desde horas con 5 mg, hasta 9 horas con dosis de 400 mg). Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan el 4º día. A medida que la función renal disminuye (< 50 ml/min), el aclaramiento total del fármaco disminuye proporcionalmente, resultando en un aumento del AUC. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos. Lenalidomida no está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida. Lenalidomida se ha usado en ensayos clínicos con pacientes con mieloma múltiple de hasta 86 años El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos (lenalidomida/dexametasona) y (placebo/dexametasona). No se observó ninguna diferencia en cuanto a la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los de menor edad; sin embargo, debido a que los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se 2

3 debe seleccionar cuidadosamente la dosis y sería prudente monitorizar la función renal. Pacientes con insuficiencia renal Lenalidomida se excretar principalmente a través del riñón; por lo tanto, se debe seleccionar cuidadosamente la dosis y se aconseja monitorizar la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis al inicio del tratamiento. Uso en pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado formalmente lenalidomida en estos pacientes. Embarazo Lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principio activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Lenalidomida induce en monos malformaciones similares a las descritas con talidomida Por lo tanto, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida y, como consecuencia, está contraindicada durante el embarazo. Las mujeres con capacidad de gestación deben emplear un método anticonceptivo eficaz. Si una mujer tratada con lenalidomida se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. En cuanto a los pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre la presencia de lenalidomida en el semen humano. Por lo tanto, los pacientes varones que tomen lenalidomida deben usar preservativos si su pareja tiene capacidad de gestación y no está usando un método anticonceptivo Si un paciente varón toma lenalidomida y su pareja se queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Lactancia Se desconoce si lenalidomida se excreta a la leche humana. Por lo tanto, la lactancia materna debe suspenderse durante el tratamiento con lenalidomida. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos pivotales. Meletius Dimopoulos, Andrew Spencer, Michael Attal, H miles prince, et al. Lenalidomida plus dexamethasona for relapse or refractory Multiple Myeloma. The new England Journal of Medicine. 2007; 57(21): 212. MM010

4 Nº de pacientes: 51 Diseño: fase III, controlado frente a placebo, multicéntrico, randomizado. Grupo activo: 176 pacientes recibieron lenalidomida (25mg los días del 1 al 21 de los 28 días del ciclo + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4 primeros ciclos y en los sucesivos ciclos sólo los días de 1 a 4), hasta progresión de la enfermedad o efectos tóxicos no aceptables. Grupo control: 175 pacientes recibieron placebo (los días del 1 al 21 de los 28 días del ciclo) + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4 primeros ciclos y en los sucesivos ciclos sólo los días de 1 a 4). Estratificación; los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los niveles basales séricos de β 2 microglobulina (< 2,5mg/l o 2,5 mg/l), transplante de células progenenitoras hematopoyéticas (ninguno o 1 y el nº previo de regimenes antimieloma (1 o 2). Criterios de inclusión: pacientes 18 años, tratados al menos con una terapia previa antimieloma (TCPH, talidomida, dexametasona, melfalan, doxorrubicina y bortezomib); ECOG 2; niveles plasmáticos de ALT y AST veces el límite superior del rango normal, niveles de bilirrubina sanguínea 2 veces el límite del rango normal, creatinina sérica < 2,5 mg/dl, y un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1000/cm, recuento de plaquetas > /cm para pacientes con menos del 50% de células plasmáticas en la medula ósea y > 0.000/cm para pacientes con 50% o más de células plasmáticas en la médula ósea. (Los pacientes en ambos grupos habían recibido una media de dos tratamientos previos). Criterios de exclusión: el haber desarrollado progresión de la enfermedad durante terapias previas que contuvieran altas dosis de dexametasona (>200mg mensual), si el paciente tenía hipersensibilidad o efectos adversos no controlables asociados con el uso previo de thalidomida o dexametasona. Tipo de análisis: por intención de tratar. Variable principal: tiempo hasta progresión de la enfermedad. Variables secundarias: supervivencia global, tasas de respuesta global (completa, parcial y casi completa) y seguridad. Progresión de la enfermedad: incremento absoluto de más de 500 mg/dl de proteína sérica M comparado con el valor más bajo, o incremento absoluto de más de 200 mg de proteína M urinaria en 24h, o nueva lesión en la médula ósea o plasmocitoma o incremento en el tamaño de las lesiones o desarrollo de hipercalcemia (niveles séricos > 11,5 mg/dl) Respuesta completa: Ausencia de proteína M tanto en suero como en orina, confirmado por inmunofijación dos veces y < 5% de células plasmáticas en la médula ósea. Respuesta parcial: Reducción del nivel sérico de proteína M al menos un 50% y en la orina de al menos el 90%. Respuesta casi completa: Se define como una respuesta completa sin confirmación de la disminución de células plasmáticas en la médula ósea a < 5% por biopsia, y sin confirmación de desaparición de proteína M sérica o en orina por técnicas de inmunofijación repetidas. Variable principal. Tiempo hasta progresión. En la gráfica A podemos observar la mediana hasta progresión, que fue significativamente mayor para el grupo que recibió lenalidomida (11, meses) frente al grupo control (de 4,7 meses) (p<0,001). En la gráfica B, se muestra la mediana hasta progresión entre los pacientes de los dos grupos que habían recibido talidomida o no. - En el grupo de lenalidomida fue de 1,5 meses para aquellos pacientes que no habían recibido talidomida y de 8,4 meses para aquellos que si. - En el grupo placebo fue de 4,7 meses (los pacientes que no habían recibido talidomida) y de 4,6 meses (pacientes que sí habían recibido talidomida). Aunque los resultados fueron superiores incluso entre los pacientes tratados con talidomida previamente, ese acortamiento del tiempo hasta progresión sugiere algún grado de resistencia cruzada entre talidomida y lenalidomida, aunque serían necesarios más ensayos para clarificar esta cuestión. Los pacientes que recibían lenalidomida tenían un tiempo hasta progresión significativamente mayor que el grupo control en todos los subgrupos. En el grupo de lenalidomida, durante el periodo de seguimiento no se llegó a la 4

5 progresión en el 50% de los pacientes que habían recibido solo una terapia previa (por lo que no sabemos la mediana del tiempo hasta progresión) y fue de 4,7 meses para el grupo placebo. Entre los pacientes que habían recibido al menos 2 terapias previas, el tiempo medio de progresión fue de 11,1 meses en el grupo de lenalidomida y de 4,7 meses para el grupo placebo (p< 0,001). En el grupo de lenalidomida, la mediana hasta progresión no estuvo significativamente relacionado con haber recibido o no talidomida previamente (p= 0,06). Variables secundarias. Respuesta. Variables secundarias Lenalidomida/ Dexametason a (N= 176) Placebo/ Dexametason a (N= 175) P RAR NNT Respuesta global 106 (60,2%) 42 (24%) <0,001 6,2 (26,6-45,8) Respuesta completa 28 (15,9%) 6 (,4%) <0,001 12,5 (6,4-18,5) Respuesta casi completa 15 (8,5%) (1,7%) Respuesta parcial 6 (5,8%) (18,9%) Enfermedad estable 5 (0%) 97 (55,4%) Enfermedad progresiva (1,7%) 25 (14,%) Respuesta no evaluable 14 (8%) 11 (6,%) (2-4) 8 (5-16) El 60,2% de los pacientes que recibieron lenalidomida / Dexametasona y el 24% que recibieron placebo / Dexametasona obtuvieron respuesta, con una respuesta completa en el 15,9% de los pacientes que recibieron lenalidomida / Dexametasona frente al,4% que recibieron placebo / Dexametasona. Respuesta por subgrupos. Las tasas de respuesta global (completa, casi completa y parcial) fueron mayores para el grupo que recibió lenalidomida en todos los subgrupos. La respuesta fue mejor en aquellos pacientes tratados con lenalidomida que no habían recibido talidomida previamente frente a los que si la habían recibido previamente (65% vs 49%), aunque las diferencias no fueron significativas (p= 0,07). 5

6 Variables Lenalidomida/ Dexametasona (N= 176) Placebo/ Dexametasona (N= 175) P RAR NNT Respuesta global en subgrupos. nº/ total nº (%) Previamente talidomida si 26/5 (49,1%) 11/67 (16,4%) 0,002 2,6 (16,5-48,8) no 80/12 (65%) 1/108 (28,7%) <0,001 6, (24,-48,) β2 microglobulina (mg/ml) < 2,5 6/51 (70,6%) 18/48 (7,5%) <0,001,1 (14,5-51,6) >2,5 70/125 (56%) 24/127 (19%) <0,001 7,1 (26,1-48,2) Nº terapias previas 1 7/56 (66%) 17/27 (29,8%) <0,001 6,2 (19-5,4) 2 69/120 (57,5%) 25/118 (21,2%) <0,001 6, (24,8-47,8) TCPH previo Si 60/97 (62%) 27/95 (28,4%) <0,001,4 (20,2-46,7) no 46/79 (58,5%) 15/80 (18,8%) <0,001 9,5 (25,6-5,) Supervivencia. En el momento del último análisis, la mediana de supervivencia no fue alcanzada para el grupo de lenalidomida. Para el grupo de placebo fue de 20 meses. La supervivencia global fue significativamente superior en el grupo de lenalidomida entre los pacientes que habían recibido previamente talidomida (hazar ratio death, 0,66; P= 0,0). (Ver figura B). (2-6) (2-4) (2-7) (2-4) (2-5) (2-4) (2-5) (2-4) 6

7 Efectos adversos de grado -4. Los efectos adversos más frecuentes fueron neutropenia, calambres musculares, estreñimiento, nauseas, temblores, vértigo. Los pacientes que tomaron lenalidomida tuvieron una mayor incidencia de neutropenia de grado que los que tomaron placebo (25% vs 2,%). Sin embargo la neutropenia febril fue rara (,4% grupo de lenalidomida y ninguno en el grupo placebo). Neutropenia y trombocitopenia fueron las principales razones de reducción de dosis en el grupo de lenalidomida, pero menos del 5% de los pacientes que tuvieron neutropenia o trombocitopenia tuvieron que suspender el tratamiento. La incidencia de somnolencia grado o 4, estreñimiento, o neuropatía periférica (efectos adversos muy comunes de talidomida) fueron menos del 10% en los 2 grupos y raramente provocaron una reducción de la dosis. Lenalidomida fue asociada una mayor incidencia de trombosis venosa profunda. Las complicaciones tromboembólicas de grado o 4 no estaban relacionadas con el uso concomitante de eritropoyetina. La reducción de dosis o interrupción del tratamiento debido a efectos adversos fue más común en el grupo de lenalidomida (76% vs 56,9%) p< 0,001. Hubo 11 muertes posiblemente relacionadas con los fármacos estudiados; 5 en el 7

8 grupo de lenalidomida (1 por IAM, 1 por embolismo pulmonar, 1 por leucoencefalopatía, 1 por neumonía bacteriana y 1 por muerte súbita) y 6 en el grupo placebo ( por sepsis, 1 por fallo hepático, 1 por ACV y 1 por hemorragia GI). La principal razón de interrupción del tratamiento en los dos grupos fue la progresión de la enfermedad. Solo el 8,8% de los pacientes de ambos grupos abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos. Conclusiones. - En pacientes con recaída o mieloma múltiple refractario, lenalidomida más dexametasona incrementa el tiempo hasta progresión, la tasa de respuesta (global y completa) y la supervivencia global, comparado con placebo más dexametasona. - 1/ de los pacientes de este estudio habían recibido previamente talidomida. Los datos de este estudio indican que lenalidomida puede ser administrada a pacientes que hayan recibido previamente talidomida sin deterioro de la neuropatía preexistente por talidomida. Entre los pacientes tratados con lenalidomida no hubieron diferencias en la repuesta entre los pacientes hubieran sido tratados previamente con talidomida o no. - Los principales efectos tóxicos de lenalidomida son hematológicos, y estos pueden ser controlados ajustando la dosis. La neutropenia fue controlada con ajustes de dosis y/o administración de factores estimulantes de granulocitos. Los efectos tromboembólicos se controlaron con anticoagulantes. - Lenalidomida no fue asociada con neuropatía periférica. Donna M, M.D, Christine Chen, et al. Lenalidomida plus dexamethasona for relapse Multiple Myeloma in North America. The new England Journal of Medicine. 2007; 57 (21); MM009 Nº de pacientes: 5 Diseño: fase III, controlado frente a placebo, doble ciego, multicéntrico, randomizado. Grupo activo: 177 pacientes recibieron lenalidomida (25mg los días del 1 al 21 de los 28 días del ciclo + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4 primeros ciclos y en sucesivos ciclos sólo los días de 1 a 4), hasta progresión de la enfermedad o efectos tóxicos no aceptables. Grupo control: 176 pacientes recibieron placebo (los días del 1 al 21 de los 28 días del ciclo) + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4 primeros ciclos y en los sucesivos sólo los días de 1 a 4). Estratificación; los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los niveles basales séricos de β 2 microglobulina (< 2,5mg/l vs 2,5 mg/l), transplantes previos de células progenitoras hematopoyéticas (ninguno vs 1) y el nº previo de regimenes antimieloma (1 vs 2). Criterios de inclusión: 18 años, con mieloma múltiple progresivo (0,5 g/dl al menos de proteína M sérica o 0,2 g/día de proteína de Bence Jones en orina) después de haber recibido al menos una terapia previa antimieloma; ECOG 2; niveles plasmáticos de ALT y AST veces el límite superior del rango normal, niveles de bilirrubina sanguínea 2 veces el límite del rango normal, creatinina sérica < 2,5 mg/dl, y un recuento absoluto de neutrófilos > 1.000/cm ; recuento de plaquetas > /cm para pacientes con menos del 50% de células plasmáticas en la medula ósea y > 0.000/cm para pacientes con 50% o más de células plasmáticas en la médula ósea. Criterios de exclusión: el haber desarrollado progresión de la enfermedad durante terapias previas que contuvieran altas dosis de dexametasona (>200mg mensual) o hipersensibilidad o efectos adversos no controlables asociados con el uso previo de talidomida o dexametasona. Tipo de análisis: por intención de tratar. 8

9 Variable principal: tiempo hasta progresión de la enfermedad. Variables secundarias: supervivencia global, tasas de respuesta (completa, parcial y casi completa) y seguridad. Variable principal.tiempo hasta la progresión La mediana hasta la progresión fue significativamente mayor en el grupo de lenalidomida (11,1 meses) que en el grupo placebo (4,7 meses). Fue también significativamente superior en todos los subgrupos de pacientes que recibieron lenalidomida frente a los que recibieron placebo. En el grupo de lenalidomida la mediana hasta progresión (figura 1B): - si había recibido previamente talidomida: 8,5 meses - no había recibido previamente talidomida: 14,2 meses En el grupo placebo, la mediana hasta progresión era similar si había recibido talidomida (4,1 meses) como si no (4,7 meses). La mediana hasta progresión entre los 9 pacientes que habían recibido previamente tratamiento con bortezomib fue mayor en el grupo de lenalidomida (10, meses) frente al grupo placebo (, meses). 9

10 Variables secundarias. Respuesta. Variable secundarias Lenalidomida/ dexametasona (N= 177) Placebo/ dexametasona (N= 176) P RAR NNT Respuesta global 108 (61%) 5 (19,9%) <0,001 41,1 (1,8-50,4) Respuesta completa 25 (14,1%) 1 (0,6%) <0,001 1,6 (8,-18,8) Respuesta casi completa 18 (10.2%) 2 (1,1%) Respuesta parcial 65 (6,7%) 2 (18,2%) Enfermedad estable 54 (0,5%) 102 (58%) Enfermedad progresiva 5 (2,8%) 25 (14,2%) Respuesta no evaluable 10 (5,6%) 14 (8%) La proporción de pacientes con respuesta global (completa, casi completa o parcial), fue mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo placebo (61% vs 19,9%). La respuesta completa se obtuvo en 25 pacientes (14%) del grupo de lenalidomida y en 1 paciente (0,6%) en el grupo placebo. El tiempo medio hasta la respuesta fue similar en ambos grupos, pero la duración media de respuesta fue significativamente mayor en el grupo de lenalidomida (15,8 vs 5,1 meses). Respuesta por subgrupos. Variable Lenalidomida / dexametasona (N= 177) Placebo / dexametasona (N= 176) 2 (2-) 7 (5-12) P RAR NNT Respuesta global en subgrupos. nº/ total nº (%) Previamente talidomida si 42/74 (56,8%) 10/80 (12,5%) <0,001 44, (0,8-57,7) no 66/10 (64,1%) 25/96 (26%) <0,001 8 (25,-50,8) Previamente bortezomib si 1/19 (68,4%) 2/20 (10%) <0,001 58,4 (,7-8,1) no 95/158 (60,1%) /156 (21,2%) <0,001 9 (29-48,9) β2 microglobulina (mg/ml) < 2,5 9/52 (75%) 14/51(27,5%) <0,001 47,5 (0,6-64,5) >2,5 69/125 (55,2%) 21/125(16,8%) <0,001 8,4 (27,5-49,) Nº terapias previas 1 44/68 (64,7%) 15/67 (22,4%) <0,001 42, (27,2-57,4) 2 64/109 (58,7%) 20/109 (18,%) <0,001 40,4 (28,6-52,1) TCPH previo Si 72/109 (66,1%) 21/108 (19,4%) <0,001 46,6 (5-58,2) no 6/68 (52,9%) 14/68 (20,6%) <0,001 2,4 (17,1-47,6) La respuesta global fue mayor en el grupo de lenalidomida en todos los casos independientemente del subgrupo. En el grupo de lenalidomida no había diferencias estadísticamente significativas en la respuesta global entre los pacientes que recibieron o no talidomida o bortezomib previamente. 2 (2-) (2-4) 2 (1-) (2-) 2 (2-) (2-4) 2 (2-4) 2 (2-) 2 (2-) (2-6) 10

11 Supervivencia. La mediana de supervivencia fue significativamente mayor (29,6 meses) para el grupo de lenalidomida comparado con el grupo placebo (20,2 meses) (figura 2A). La supervivencia global fue también significativamente superior en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo placebo entre los pacientes que habían sido tratados previamente con talidomida (figura B). En el siguiente gráfico de barras se puede observar la superioridad estadísticamente significativa de la lenalidomida en el análisis combinado de los dos ensayos pivotales (MM010 y MM009). 11

12 Efectos adversos. La neutropenia y los efectos tromboembólicos fueron más comunes en el grupo de lenalidomida. La incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes que recibieron concomitantemente epoetina alfa o darboepoetina fue del 18,4%, por lo que sería recomendable evitar el uso concomitante de estos fármacos. La neutropenia se controló con ajustes de dosis y administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos, y los eventos tromboembólicos con anticoagulantes. La mielosupresión de grado -4 fue más común en el grupo de lenalidomida. Se observaron infecciones de grado -4 en el 21,5% tratados con lenalidomida, por lo que se podría considerar la administración de forma profiláctica de factores estimulantes de granulocitos, antibióticos orales o ambos. Lenalidomida difiere de talidomida en que se asocia con muy baja incidencia de sedación grado -4, fatiga, rash, y neuropatía. 12

13 5.2 Revisiones sistemáticas. Asher A. Chanan-Chan and Bruce D. Cheson. Lenalidomide for the treatment of B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26: Revisión del uso de lenalidomida en diferentes enfermedades de células B. Con respecto al mieloma múltiple: - en recaida o mieloma múltiple refractario: se revisan los resultados de los ensayos MM010 y MM009. Hacen hincapié en que la tasa de respuesta global de lenalidomida/dexametasona fue mayor en los pacientes que recibieron 1 versus 2 o más terapias previas. (65% y 66% vs 59% y 57% en MM010 y MM009 respectivamente). - pacientes naïve. Revisan básicamente 2 ensayos: Combination therapy with lenalidomida plus dexametasona for newly diagnosed myeloma. S.V Rajkumar, Blood.2005 december 15; 106(1): Se trata de una fase II. La actividad clínica de lenalidomida combinada con altas dosis de dexametasona en 4 pacientes naïve tenía una tasa de respuesta global de 91%. Phase III trial of lenalidomida plus high-dose dexamethasona versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 25: 447s, 2007 cuya conclusión fue que la supervivencia global al año fue significativamente mayor con bajas dosis de dexametasona (96,5%) comparado con altas dosis (86%), por lo que se recomienda utilizar dosis bajas de dexametasona en todos los pacientes. 1

14 Se concluye que el uso temprano de lenalidomida en pacientes con MM está asociado con una mayor tasa de respuesta clínica y, posiblemente, con una mejora en la supervivencia, por lo que, según los autores, parece que el máximo beneficio se obtendría al emplear lenalidomida antes de terapias inmunosupresoras o altas dosis de quimioterapia y transplante autólogo de células hematopoyéticas. A pesar de esto, serían necesarios nuevos ensayos clínicos para determinar el posicionamiento de lenalidomida en la terapia del mieloma múltiple. No hay que olvidar su perfil de toxicidad (mielosupresión y tromboembolismo venoso) que comparte con talidomida, aunque se ha observado una menor incidencia de tromboembolismo con bajas dosis de dexametasona que con altas. Donna E, et al. Treatment of relapsed and refractory myeloma. Leucemia and Lymphoma. 2008; 49(8): Se revisa la literatura para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario, para así determinar la terapia óptima. La amplia gama de opciones de tratamiento disponibles para el MM en recaída/ refractario levanta varias cuestiones, que incluyen: 1) La influencia de la terapia previa. Los pacientes que responden bien a un tratamiento parecen conservar esa sensibilidad, por lo que en la recaída podríamos utilizar el mismo tratamiento y así reservar otros agentes para un uso futuro. Los pacientes con 2 años de remisión después de un a ASCT, pueden beneficiarse de un segundo transplante. Si el paciente llega a remisión de duración mayor de un año con MP (melfalan + prednisona), puede beneficiarse de un retratamiento con el mismo régimen. En cambio, para pacientes con tiempo hasta progresión < 2 años después de ASCT o < 1 año después de MP será recomendable un cambio de tratamiento. 14

15 2) Secuencia optima de regimenes. No hay estudios dirigidos a esta cuestión, y la información disponible no nos indica cuales son los fármacos preferibles para el tratamiento de primera recaída. Hay publicaciones que sugieren que sería beneficioso el uso de fármacos novedosos como tratamiento de primera recaída, ya que aumentan tanto la tasa como la duración de la respuesta, mientras que otros datos sugieren reservar estos agentes como terapia de rescate. ) Secuencial versus combinación de agentes Combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción puede mejorar los resultados de eficacia. Bortezomid y talidomida serían susceptibles de usarse en combinación pero la mielosupresión asociada con talidomida limita su uso siendo solo asociada a corticoides. No hay evidencia de si es mejor combinar estos agentes o usarlos de forma secuencial 4) Rol de factores citogenéticos y factores pronósticos. Hay datos sobre bortezomib y lenalidomida que sugieren que estos fármacos son capaces de superar factores de mal pronóstico como es la delección del cromosoma 1 y t( 4; 14). Con respecto a la lenalidomida, concluye: - lena/dexa muestra superioridad de actividad frente a placebo/dexa. - Lenalidomida causa menos neuropatía, estreñimiento y fatiga que talidomida, aunque la mielosupresión está marcadamente incrementada en pacientes con MM en recaida/refractario especialmente después del trasplante. - Lena/dexa es considerado un régimen recomendable que puede vencer los peores pronósticos (delección de cromosomas 1 y t(4;14). 5. Guías de Práctica Clínica. NCCN. Practice Guidelines in Oncology- v Aunque lenalidomida está presente en todas las líneas de tratamiento, es en la terapia de rescate donde lenalidomida/dexametasona se recomienda como categoría 1 (basada en altos niveles de evidencia y con un consenso uniforme de la NCCN), al mismo nivel que bortezomib. 15

16 NICE. Multiple myeloma lenalidomide. 2 de abril de Recomendaciones del comité: Lenalidomida en combinación con dexametasona está recomendada para el tratamiento del Mieloma Múltiple en pacientes que han recibido 2 o más terapias previas, en las siguientes circunstancias: - El NHS cubrirá el coste del fármaco los 2 primeros años (26 ciclos de 28 días) de tratamiento. - El coste de lenalidomida (excluyendo costes indirectos) para pacientes que permanecen en tratamiento durante más de 2 años deberá correr a cargo del laboratorio. Los pacientes que actualmente estén recibiendo lenalidomida para el tratamiento del MM, pero que no han recibido 2 o más terapias previas, tendrán la opción de continuar el tratamiento hasta que ellos o su médico considere su interrupción, pero no se recomienda iniciar tratamientos nuevos si no cumplen las directrices del comité. 5.4 Opiniones de Fuentes independientes. All Wales medicines strategy Group. Hacen una revisión de la evidencia de efectividad clínica para ello se basan en los 2 ensayos pivotales (MM009 Y MM010). Conclusiones: - Mejora significativa en el tiempo hasta progresión (48, semanas (lena/dexa) vs 20,1 semanas (placebo/dexa)). - La respuesta al tratamiento con lena/dexa fue menor en los pacientes con 2 o más terapias previas, y en aquellos que no habían recibido previamente un TCPH, aunque fue mejor en todos los casos comparado con sólo dexametasona. Los autores concluyen que los resultados son más favorables cuando lena/dexamteasona es iniciada como primera terapia de rescate que cuando se emplea en líneas de tratamiento posterior. - Análisis post hoc de datos de los ensayos pivotales sugieren que la magnitud de la respuesta de lenalidomida fue menor en aquellos pacientes que previamente habían recibido talidomida. - Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de lena/dexa que en el de dexametasona sola. - Los efectos adversos más frecuentes con lenalidomida fueron hematológicos (neutropenia y trombopenia) y tromboembólicos similares a los aparecidos con otros fármacos como bortezomib o talidomida. Aunque la indicación para la cual está autorizada lenalidomida es para el tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple que han recibido previamente al menos una terapia previa, el laboratorio limita su propuesta a AWMSG para 2 subgrupos específicos: 1) pacientes que han recibido sólo una terapia previa y que no sean candidatos para tratamiento con bortezomib. 2) pacientes que han recibido 2 terapias previas como mínimo. Limitaciones de esta propuesta: - pacientes que no sean candidatos a bortezomib: implica que tengan una neuropatía preexistente. Los estudios MM009 y MM010 no están basados en pacientes que tengan neuropatía preexistente por lo que no hay datos de eficacia y seguridad para este subgrupo específicamente. 16

17 - Pacientes con 2 o más terapias previas: en los EC, 2/ de los pacientes habían recibido 2 o más terapias previas, pero relativamente pocos habían recibido previamente bortezomib (aproximadamente un 8%) o talidomida (aproximadamente un 9%). Es decir, estos estudios (MM009 y MM010) suministran pocos datos del uso de lenalidomida en pacientes que hayan recibido previamente bortezomib. - No hay comparaciones directas de lenalidomida con bortezomib o talidomida, sólo hay con dexametasona. En cualquier caso, el Servicio de Salud de Gáles no recomienda el uso de lenalidomida para el tratamiento del Mieloma Múltiple debido, principalmente a defectos en el estudio coste efectividad presentado. Scottish Medicines Consortioum. NHS. No recomienda el uso de lenalidomida en combinación con dexametasona en el Sistema Nacional de Salud de Escocia para el tratamiento del Mieloma Múltiple debido a la falta de solidez del estudio coste-efectividad. Lenalidomida Mieloma Multiple. Prescrire International. 2008; 17 (98): Su valoración clínica está basada en el análisis combinado dos ensayos clínicos Pivotales: En pacientes con mieloma mútiple refractario no hay ensayos directos que comparen lenalidomida frente a bortezomid o talidomida, por lo que no hay evidencia de que el balance beneficio-riesgo de lenalidomida sea más favorable que bortezomib o talidomida. Con respecto a los efectos adversos: - Tanto lenalidomida como talidomida provocan TVP y embolismo pulmonar. -lenalidomida, a diferencia de talidomida, no parece producir neuropatía periférica. -otros efectos secundarios de lenalidomida fueron: arritmias cardiacas, desordenes hematológicos (neutropenia, trombocitopenia, y anemia). -la teratogenía de lenalidomida no esta bien documentada. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Ensayos Clínicos comparativos. Las reacciones adversas más graves fueron: Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Neutropenia de grado 4. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia y que se produjeron con una frecuencia significativamente mayor en el grupo tratado con lenalidomida, en comparación con el grupo tratado con placebo fueron: neutropenia (9,4%), fatiga (27,2%), astenia (17,6%), estreñimiento (2,5%), calambres musculares (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%) y erupción cutánea (10,2%). 17

18 9. AREA ECONÓMICA 9.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento LENALIDOMIDA BORTEZOMID TALIDOMIDA Precio unitario (PVL+IVA) Posología 1/24h (dias 1 a 21) cada 28 días Número comprimidos/ viales mensuales 1, mg/m 2 *(días 1, 4, 8 y 11) cada 21 días 21 9,41mg (2,68 viales) por infusión 200 mg /día Coste tratamiento por ciclo Coste tratamiento anual / total (12 meses) (8 ciclos-6 meses) (12 meses) Coste incremental (diferencial) anual respecto a la terapia de referencia (Bortezomib) (Talidomida) * suponiendo un peso de 70kg y una talla de 170 cm (SC 1,81m 2 ) Comparaciones indirectas con bortezomib y talidomida. Fármaco EC de referencia Coste eficacia incremental Variable evaluada lenalidomida MM010 Respuesta global bortezomib Richardson et Respuesta al. global Talidomida Rajkumar et Respuesta al. (terapia global inicial) Medicamento con que se compara Placebo/ dexametasona Placebo/ dexametasona Placebo/ dexametasona NNT (2-4) 5 (4-8) 6 (4-12) Coste incrementa l (A-B) CEI (A-B) x NNT ( ) ( ) ( ) Desde que se realiza la dispensación de lenalidomida desde los hospitales de la Región de Murcia (1/1/2009), se ha dispensado en nuestro centro ha 11 pacientes, 9 con mieloma múltiple previamente tratado y 2 para otras indicaciones a través de su tramitación por uso compasivo, lo que ha supuesto un gasto de De los 9 pacientes con mieloma múltiple, 4 ya habían iniciado el tratamiento antes del 1 de enero de AREA DE CONCLUSIONES 10.1 Resumen de los aspectos más significativos. En los ensayos pivotales MM009 Y MM010 lenalidomida + dexametasona muestra superioridad frente a placebo+ dexametasona en términos de respuesta global, tiempo medio hasta progresión y supervivencia media global, independientemente del número de terapias previas, nivel de β 2 microglobulina, o si 18

19 había recibido o no transplante. Dentro del grupo de lenalidomida/dexametasona la respuesta al tratamiento fue menor en los pacientes que habían recibido 2 o más terapias previas, y en aquellos que no habían recibido TCPH, aunque fue superior en todos los casos comparado con dexametasona sola. Los efectos adversos más frecuentes fueron neutropenia, calambres musculares, estreñimiento, nauseas, temblores, vértigo. La neutropenia y trombocitopenia fueron las principales razones de reducción de dosis en el grupo de lenalidomida. Lenalidomida difiere de talidomida en que está asociada con una baja incidencia de grado o 4 de sedación, fatiga, rash, y neuropatía. Lenalidomida/dexametasona es considerado un régimen recomendable que puede vencer los peores pronósticos (delección de cromosomas 1 y t(4;14)) Conclusiones. La combinación de Lenalidomida + dexametasona es efectiva incrementando la respuesta global, el tiempo de progresión y la supervivencia global en pacientes con MM refractario o en recaída frente a placebo. Los ensayos (MM009 y MM010) suministran pocos datos sobre del uso de Lenalidomida en pacientes que hayan recibido previamente Bortezomib y Talidomida, por lo que resulta difícil esclarecer el posicionamiento de Lenalidomida frente a otros fármacos actualmente utilizados en las mismas indicaciones. Los resultados son más favorables cuando Lenalidomida + Dexametasona es iniciada como primera terapia de rescate que cuando se emplea en líneas de tratamiento posterior, estando esto relacionado posiblemente con la resistencia cruzada si se ha administrado antes Talidomida. Los efectos adversos de Lenalidomida son hematológicos (neutropenia y trombopenia) y tromboembólicos similares a Bortezomib y Talidomida. Lenalidomida difiere de Talidomida en que está asociada con una baja incidencia de grado o 4 de sedación, fatiga, rash, y neuropatía. La indicación de síndrome mielodisplásico no ha sido ni evaluada ni aprobada por la EMEA ni por la AGEMED aunque si que es indicación en FDA. Ante la posible utilización en esta indicación en el hospital, se precisaría que los pacientes hubieran agotado todos los tratamientos disponibles, y fuera tramitado por uso compasivo y como última alternativa. No hay comparaciones directas de Lenalidomida con Bortezomib o Talidomida. Sí que han sido comparados ambos con Dexametasona. Por ello, mientras no aparezca evidencia que justifique el posicionamiento de alguno de ellos sobre los demás, se puede establecer la siguiente propuesta: 19

20 9. Propuesta Se propone incluir LENALIDOMIDA en la GFT con CRITERIO D: SE INCLUYE CON RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS en pacientes con Mieloma Múltiple: - Pacientes que hayan recibido al menos 2 terapias previas. - Pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa y que no sean candidatos para tratamiento con Bortezomib por neuropatía previa u otras contraindicaciones BIBLIOGRAFÍA 1. Meletius Dimopoulos, Andrew Spencer, Michael Attal, H miles prince, et al. Lenalidomida plus dexamethasona for relapse or refractory Multiple Myeloma. The new England Journal of Medicine. 2007; 57(21): Donna M, M.D, Christine Chen, et al. Lenalidomida plus dexamethasona for relapse Multiple Myeloma in North America. The new England Journal of Medicine. 2007; 57 (21); Asher A. Chanan-Chan and Bruce D. Cheson. Lenalidomide for the treatment of B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26: Donna E, et al. Treatment of relapsed and refractory myeloma. Leucemia and Lymphoma. 2008; 49(8): NCCN. Practice Guidelines in Oncology- v NICE. Multiple myeloma lenalidomide. 2 de abril de All Wales medicines strategy Group. 8. Scottish Medicines Consortioum. NHS. 9. Lenalidomida Mieloma Multiple. Prescrire International. 2008; 17 (98):