Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Crestor (AstraZeneca Farmacéutica) Fecha autorización (procedimiento): noviembre 2008 (reconocimiento mutuo)

Transcripción

1 ROSUVASTATINA (DCI) Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: octubre Nuevo principio activo Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Crestor (AstraZeneca Farmacéutica) Presentación/es: comprimidos 5, 10 y 20 mg Fecha autorización (procedimiento): noviembre 2008 (reconocimiento mutuo) Fecha comercialización: septiembre 2009 Grupo Terapéutico: C10AA. Inhibidores HMG-CoA reductasa Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo...coste diario en euros Rosuvastatina.0,83 Lovastatina...0,44 Fluvastatina..0,93 Atorvastatina 0,86 Pravastatina..0,80 Simvastatina.0,22 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Resumen

2 - La rosuvastatina (RO) está indicada en el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa) incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigótica y en la dislipidemia mixta (tipo IIb) como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con los tratamientos no farmacológicos no ha sido adecuada. Asimismo, también está indicada en la hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes o si dichos tratamientos no son apropiados. Con posterioridad, la indicación se ha ampliado, al haber sido autorizada para la prevención primaria de eventos cardiovasculares graves en pacientes con alto riesgo, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. - La RO presenta mayor potencia que otras estatinas en cuanto a dismininuir los niveles plasmáticos de colesterol total (especialmente, de las fracciones c-ldl y colesterol-nohdl). - No se dispone de ensayos comparativos frente a otras estatinas ni frente a placebo, en los que se valoren variables de morbimortalidad en pacientes hipercolesterolémicos, desconociéndose su posible capacidad para reducir o prevenir episodios cardiovasculares. -La utilización de RO para la prevención primaria en pacientes normocolesterolémicos de alto riesgo, se basa en el análisis post-hoc de un ensayo ampliamente cuestionado. - Parece presentar un perfil de seguridad similar a otras estatinas. Se ha desccrito la aparición de diabetes en pacientes tratados con RO, lo que podría ser un aspecto diferencial en su perfil de seguridad con respecto a otras estatinas. - Las evidencias disponibles hasta el momento no muestran que la RO aporte ventajas en cuanto a eficacia o seguridad- frente a otras estatinas disponibles con anterioridad, de las que se dispone de mayor experiencia clínica. Asimismo, cabe destacar la ausencia de información sobre los resultados de morbimortalidad cardiovascular derivados de su utilización para la prevención cardiovascular (primaria o secundaria) y su influencia sobre la calidad de vida de los pacientes. Indicaciones Hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada. Hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de las c- LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados (1). Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo (1). Posología / Administración La dosis inicial recomendada de RO es de 5 ó 10 mg (oral) una vez al día, tanto en pacientes que no hayan recibido estatinas como en pacientes que hayan sido tratados previamente con otro inhibidor de la HMGCoA reductasa; pudiendo administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos (1). La dosis de inicio deberá establecerse teniendo en cuenta: el nivel de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular calculado y la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas. Si fuera necesario, ésta podría aumentarse tras 4 semanas de tratamiento (1). Debido a la alta notificación de reacciones adversas entre los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada de RO (40 mg), ésta dosis sólo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente, con hipercolesterolemia familiar) que no alcancen los objetivos tras recibir tratamiento con RO 20 mg; recomendándose

3 que dicha dosis sea iniciada bajo la supervisión de un especialista y que se realice un estrecho seguimiento de los pacientes tratados con la misma (1). Mecanismo de acción La RO es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la RO es el hígado, incrementando el número de receptores LDL hepáticos, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibiendo la síntesis hepática de VLDL, lo que disminuye el número total de partículas VLDL y LDL (1). Farmacocinética La biodisponibilidad de RO es de un 20% aproximadamente. Su administración con los alimentos no afecta el área bajo la curva. RO se une a proteínas plasmáticas en un 88%, siendo esta unión reversible e independiente de sus concentraciones plasmaticas. Se metaboliza aproximadamente en un 10% y su principal metabolito, N-desmetil rosuvastatina, tiene capacidad para inhibir la HMG-CoA reductasa; aunque más de un 90% de la actividad de inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a la RO. El aclaramiento es renal en un 28% y hepático en un 72%. La semivida de eliminación es unas 19 horas y se elimina principalmente en las heces (2). Alternativas terapéuticas En caso de ineficacia de las medidas no farmacológicas sobre el estilo de vida del paciente, las estatinas se consideran actualmente como medicamentos de elección para el tratamiento de la dislipidemia. Entre las diversas estatinas disponibles, la simvastatina es la recomendada de forma preferente (3-6). Como opciones de tratamiento alternativo a las estatinas (en casos de intolerancia o riesgo de interacciones) o como complemento a las mismas, se dispone de los fibratos, las resinas de intercambio iónico, el ácido nicotínico y la ezetimiba (4-6). La propuesta de algunas revisiones o guías sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia o la prevención cardiovascular de publicación reciente, de conseguir determinados niveles plasmáticos de colesterol como objetivo, ha llevado al tratamiento de un mayor número de pacientes, con estatinas cada vez más potentes. Sin embargo, numerosas evidencias apoyan que el principal beneficio clínico de estos agentes se produce con dosis estándar utilizadas como prevención secundaria, en pacientes con altos niveles de colesterol total o c-ldl y bajos niveles de HDL. De forma general, las estatinas presentan una eficacia comparable para la presención de la enfermedad cardiovascular y reducir la morbimortalidad coronaria en pacientes hipercolesterolémicos (7); no obstante, la simvastatina parece presentar una evidencia más amplia, siendo considerada como agente de primera elección por la mayoría de los autores por su relación coste eficacia más favorable (4,5,8). Eficacia No se dispone de ensayos comparativos de RO en los que se valoren variables de morbimortalidad, como prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular, en pacientes con hipercolesterolemia. Hiperlipidemia y dislipemia mixta: Se dispone de un ensayo clinico multicéntrico de seis semanas de duración, realizado a doble ciego y controlado frente a placebo con dosis crecientes de RO, se observó una reducción del c-

4 LDL de 45%, 52%, 55% y 63% en pacientes tratados con RO a dosis de 5, 10, 20 y 40 mg respectivamente (9). En otro ensayo multicéntrico aleatorizado, de 6 semanas de duración y diseño abierto, realizado en pacientes con hipercolesterolemia (c-ldl> 160 mg/dl y < 250 mg/dl y TG <400 mg/dl), se comparó la eficacia de RO a diferentes dosis (10-80 mg) frente a otras estatinas, para modificar los parámetros lipídicos (10). RO redujo el c-ldl un 8,2% de media más que atorvastatina (10-80 mg), 26% más que pravastatina (10-40 mg) y 12-18% más que simvastatina (10-80 mg) (10). Los datos correspondientes a RO (80 mg) fueron excluídos del informe final de la FDA y de la EMA. Hipercolesterolemia familiar heterocigótica: Se dispone de un ensayo realizado en pacientes con una media de c-ldl de 291 mg/dl, que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento: atorvastatina 20 mg (n=187) y RO 20 mg (n=435); incrementando la dosis de ambas cada 6 semanas (11). Tras 18 semanas de tratamiento, la reducción de los niveles de c-ldl con atorvastatina y RO (ambas a dosis de 20 mg) fue de 38% y 47% respectivamente, mientras que con dosis de 40 mg, la reducción fue de 47% para atorvastatina y de 55% para RO; siendo la diferencia significativa en ambos casos. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En un ensayo de escalada de dosis, de diseño abierto, se evaluó la respuesta de 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (c-ldl>500 mg/dl) a RO (20 y 40 mg) (9). La reducción global media de los niveles de c-ldl fue del 22%, mientras que los pacientes que incrementaron la dosis de RO de 20 mg a 40 mg mostraron un 6% de reducción adicional. Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo. Estudio JUPITER (12). Se trata de un estudio realizado en varones y mujeres aparentemente sanos, normocolesterolémicos (c-ldl <130 mg/dl), pero con niveles de proteina C-reactiva de alta sensibilidad (PCR as ) de al menos 2 mg/l; los cuales fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento: RO (20 mg/día) o placebo. La variable principal consiste en una combinación de infarto de miocardio, ACV, revascularización arterial, hospitalización por angina inestable y muerte por causas cardiovasculares. Variables Rosuvastatina Placebo (N=8901) HR (IC al 95%) (N=8901) Variable principal ,56 (0,46-0,69) Infarto de ,46 (0,30-0,70) miocardio ACV ,52 (0,34-0,79) Mortalidad total ,80 (0,67-0,97) El hecho de que la disminución de la variable principal obtuviera un resultado significativo, aunque de relevancia clínica cuestionable (disminución del 0,59% por cada año en riesgo absoluto) planteaba, según los autores del estudio, una nueva dimensión en la prevención

5 primaria. El NNT era de 95 pacientes tratados durante 1,9 años para evitar un episodio de los incluídos en la variable principal. La plausibilidad de este efecto de RO podría asociarse a su capacidad antiinflamatoria y a la teoría inflamatoria de la enfermedad vascular, de la que la PCR as sería el marcador. Sin embargo, el valor de la PCR as como marcador de riesgo cardiovascular ha sido muy cuestionado y parece que, a día de hoy, su medición no aporta nada respecto a otros factores medidos en la actualidad (13). En este sentido, los propios autores del estudio reconocen que éste no responderá a la cuestión de si la reducción de la proteína C- reactiva supondrá una disminución de la morbimortalidad cardiovascular (14). En el estudio se observó que la incidencia de diabetes (variable secundaria) era del 3% en el grupo de RO y del 2,4% en el grupo placebo (p=0,01), siendo el NNH de 165. Este hecho ha propiciado una comunicación de la Agencia Española del Medicamento en la que se concluye que, si bien los beneficios de RO son superiores a sus riesgos, los pacientes prediabéticos están expuestos a un ligero incremento del riesgo de desarrollar diabetes cuando están en tratamiento con RO (15). El estudio JUPITER ha suscitado una gran controversia, especialmente asociada a sus problemas metodológicos y sus inconsistencias clínicas y epidemiológicas (16). La interrupción prematura del estudio, debido a los buenos resultados obtenidos, ha sido muy criticada, planteándose que este hecho podría afectar a las variables de medida de resultados (17). Así, cuando se analizan los resultados a simple vista, las diferencias parecen importantes (251 frente a 142 en la variable principal), pero habría que tener en cuenta que no se aportan datos de mortalidad cardiovascular. Realizando un cálculo del número de muertes cardiovasculares en el estudio, éste fue de 31 en el grupo de RO y de 37 en el grupo placebo, lo que no supone diferencias significativas entre ambos. Según datos del propio estudio, el número de infartos de miocardio mortales fue de 9 en el grupo de RO y de 6 en el grupo placebo; mientras que el número de ACV mortales fue de 3 en el grupo de RO y de 6 en el grupo placebo. Por tanto, la mortalidad por infarto o ACV fue de 12, tanto en el grupo de RO como en el grupo placebo. El hecho de que la diferencia se deba principalmente a las complicaciones no mortales, apoya la ausencia de razones objetivas para la interrupción prematura del estudio. Adicionalmente, cabe señalar que la tasa de mortalidad por infarto es bastante baja: 8,8% en el grupo placebo (9/31) y 29% en el grupo de RO (6/68). Lo cual resulta poco coherente con otros datos conocidos (estudio MONICA) (16), según los cuales un 50% de los pacientes infartados mueren en las 3-4 semanas siguientes al infarto; incluso en poblaciones de bajo riesgo -como la mediterránea o la japonesa-, la mortalidad en el primer infarto no es inferior al 40%. Adicionalmente, cabría señalar que la administración de dosis elevadas de RO (20 mg equivalen a 40 mg de atorvastatina y más de 80 mg de simvastatina), plantea una situación cuando menos paradójica, que contrasta con los ensayos realizados con otras estatinas en prevención primaria, al tratar en este caso a pacientes normocolesterolémicos de alto riesgo cardiovascular con dosis muy altas de hipolipemiantes. La nueva indicación autorizada para RO en la "prevención de los episodios cardiovasculares graves en pacientes en los que se ha estimado un elevado riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular" se apoya en los resultados de un análisis de subgrupos post-hoc del estudio JUPITER (6). Según el cual, el tratamiento con RO se asoció a una reducción del 50% de sufrir un infarto de miocardio, un ACV o una muerte de origen cardiovascular en los participantes con riesgo basal >20% según las tablas de Framingham (HR 0,50; IC95% 0,27-0,93; p=0,02) y del 47% para las mismas variables entre los que tenían un riesgo >5% (0,57; 0,43-0,78; p=0,0003) medido con las tablas SCORE. En estos pacientes se observó una reducción substancial del c-

6 LDL y de la PCR as concordante con los resultados del estudio principal. Cabe señalar que la nueva indicación no se basa en las variables principales del estudio JUPITER, ni respeta los criterios de inclusión del mismo, que requerían que los participantes tuvieran un PCR as 2 mg/l. Por otra parte, esta indicación ha sido autorizada para todas las presentaciones de RO disponibles, mientras que la dosis de RO utilizada en el estudio era de 20 mg. Otros ensayos de morbimortalidad frente a placebo en pacientes normocolesterolémicos. Estudio CORONA (18). Según hipótesis relativamente antíguas, las estatinas mostraban peores resultados en la insuficiencia cardíaca en pacientes con bajos niveles de colesterol, no recomendándose el uso de las mismas en estos casos. Con el objetivo de aclarar esta hipótesis, el estudio CORONA se diseñó para evaluar los posibles beneficios de la terapia con estatinas en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen isquémico, en un grupo de pacientes con una carga aterosclerótica importante. Se incluyeron pacientes con una media de edad de 73 años y con insuficiencia cardiaca sistólica isquémica de grado II-IV (según la NYHA) y fracción de eyección <40%, que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento: RO (10 mg) y placebo. La variable principal fue la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y ACV no mortal y la duración del ensayo fue de 32,8 meses. A pesar de la importante reducción del c-ldl (45%, p<0,001) y de la PCR as (37%, p<0,001), no se observaron diferencias significativas en la variable principal entre ambos grupos [HR=0,92 (0,83-1,02)], ni para ninguno de ellos por separado. Estudio GISSI-HF (19). Los resultados del estudio CORONA fueron confirmados en el denominado estudio GISSI-HF, en el que pacientes con insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento: RO (10 mg) o placebo. La variable principal fue el tiempo transcurrido hasta el fallecimiento (por cualquier causa) o hasta el fallecimiento o ingreso hospitalario por causas cardiovasculares. Después de un seguimiento de 3,9 años, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en la mortalidad total [HR= 1,00 (0,89-1,12)], ni en la mortalidad o ingreso hospitalario por causas cardiovasculares [HR=1,01 (0,91-1,11)]. Seguridad Las reacciones adversas asociadas al uso de RO son generalmente- de carácter leve y transitorio, observándose en los ensayos clínicos un porcentaje de abandonos del tratamiento por efectos adversos inferior al 4% de los pacientes tratados con RO. Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas parece ser dosisdependiente. Los acontecimientos adversos más frecuentes (>1/100, <1/10) han sido: diabetes, cefalea, mareos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, mialgia y astenia; y raramente (>1/10.000, <1/1.000): pancreatitis, prurito, rash, urticaria, miopatía (incluyendo miositis), rabdomiolisis y reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema (1). En pacientes prediabéticos (glucemia en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l), el tratamiento con RO se ha relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar diabetes (1,15). Efectos renales. En pacientes tratados con RO, se han descrito aumentos de la proteinuria (principalmente de origen tubular), desde nada o trazas hasta resultados muy positivos o superiores; siendo la incidencia <1% con dosis de 10 y 20mg y aproximadamente del 3% con dosis de 40 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar el tratamiento, no habiéndose demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o

7 progresiva. También se han observado casos de hematuria, aunque con frecuencia de aparición baja (1). Efectos sobre el músculo esquelético. Se ha descrito la aparición de mialgia o miopatía (incluyendo miositis) y muy raramente, de rabdomiolisis -con o sin fallo renal agudo- en pacientes tratados con RO a cualquier dosis, pero especialmente, con dosis superiores a 20 mg. También se mencionan incrementos dosisdependientes de los niveles de CK en pacientes tratados con RO, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Señalando que, si los niveles de CK llegan a ser elevados (>5 veces el límite superior normalizado), se deberá interrumpir el tratamiento (1). La seguridad de la RO ha constituído uno de los temas más polémicos desde su incorporación en el mercado farmacéutico. En junio de 2004, a instancias del propio laboratorio en Canadá, se produjo una alerta sobre el riesgo de rabdomiolisis asociado a su uso; seguida de otra, en noviembre de 2004, al haberse documentado un aumento de la tasa de rabdomiolisis con RO a dosis de 40 mg /día (20). Por su parte, la FDA en los EE.UU. publicó una primera alerta sobre el tema (21) y en marzo de 2005, en la que se equiparaba el riesgo de rabdomiolisis por RO con el de otras estatinas, precisando sus recomendaciones de seguridad en este sentido, especialmente con la presentación de 40 mg y en pacientes asiáticos (22). Efectos hepáticos. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosisdependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con RO; siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios (1). Contraindicaciones La RO se encuentra contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a RO o alguno de los excipientes; enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal; insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); miopatía; tratamiento concomitante con ciclosporina; embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (1). Adicionalmente, la RO a dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiolisis, entre los que se incluyen: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min), hipotiroidismo, antecedentes personales o familiares de alteraciones musculares hereditarias o toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato, alcoholismo, situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos, pacientes de origen asiático y uso concomitante de fibratos (1). Precauciones / Uso en situaciones especiales En pacientes tratados con RO a dosis de 40 mg, debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario. También se debe tener precaución con el uso concomitante de RO con ezetimiba, al haberse descrito algunos casos de rabdomiolisis (muy raramente) al asociar ésta con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la RO debe utilizarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten historial de enfermedad hepática. Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con RO y tres

8 meses después del mismo. Si el nivel de transaminasas plasmáticas sobrepasa 3 veces el límite superior normal, se deberá suspender el tratamiento o reducir la dosis de RO (1). No se considera necesario ajustar la dosis de RO en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada; si bien en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatina <60 ml/min) se recomienda una dosis de inicio de 5 mg (1). En caso de insuficiencia hepática, no es necesario ajustar la dosis de RO en pacientes con Child-Pugh 7(1). En pacientes de más de 70 años, se recomienda una dosis de RO de 5 mg, no siendo necesario ajuste de dosis en relación a la edad. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas. En pacientes de origen asiático, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg (1). No se recomienda la utilización de RO en niños menores de 10 años. La disponibilidad de ensayos clínicos en niños y adolescentes es limitada y se desconocen sus efectos a largo plazo (> 1 año) sobre la pubertad. En un ensayo clínico de 52 semanas de duración realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina cinasa (>10 veces el límite superior normalizado) y un aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o la actividad física, con mayor frecuencia que en los adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la RO en niños y adolescentes parece ser similar al de los adultos (1). Interacciones RO no es un inhibidor o inductor de los enzimas de citocromo P450. Se han observado interacciones significativas de RO con ciclosporina, antagonistas de la vitamina K (dando lugar a incrementos del INR), gemfibrozilo y otros fibratos; así como con niacina, ezetimiba, inhibidores de la proteasa, antiácidos, eritromicina, anticonceptivos orales y THS (1). Análisis comparativo Comparador/es: otras estatinas (lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina). - Eficacia: RO ha mostrado su eficacia frente a placebo y mayor potencia que otras estatinas para reducir las cifras de colesterol -especialmente c-ldl- en pacientes con hipercolesterolemia; no obstante, se desconoce si este efecto se traduce en mayor capacidad para reducir o prevenir episodios cardiovasculares. No se ha establecido su posible influencia sobre la morbimortalidad cardiovascular frente a otras estatinas en pacientes hipercolesterolémicos, especialmente a dosis equipotentes. Un estudio frente a placebo ha presentado resultados prometedores en relación al uso de RO en prevención primaria, en el sentido de reducir la morbimortalidad en determinados pacientes normocolesterolémicos. Si bien, dicho estudio ha sido ampliamente cuestionado y sus resultados deberían ser confirmados en otros estudios diseñado a tal efecto. El tratamiento con RO no ha mostrado diferencias significativas frente a placebo -en cuanto a sus efectos sobre la morbimortalidad- en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen isquémico o por otras causas. - Seguridad: Similar a otras estatinas, aunque con ciertas dudas, especialmente a dosis de 40 mg. La aparición de diabetes en algunos pacientes tratados con RO podría ser un hecho diferencial con respecto a otras estatinas.

9 - Pauta: Similar a otras estatinas. Centro Andaluz de Documentación e - Coste: Superior a lovastatina y simvastatina, inferior a fluvastatina y comparable a atorvastatina y pravastatina. Lugar en terapéutica La RO ha mostrado mayor potencia que otras estatinas para reducir los niveles plasmáticos de colesterol total, especialmente las fracciones c-ldl y colesterol-nohdl; si bien, se desconoce si este efecto se traduce en mayor capacidad para reducir o prevenir episodios cardiovasculares. Los ensayos comparativos disponibles no incluyen variables de morbimortalidad como medida de la eficacia, sino que miden únicamente los niveles plasmáticos de colesterol, que constituye una variable subrogada de eficacia. Por el momento, no se ha establecido la posible influencia de RO sobre la morbimortalidad cardiovascular frente a otras estatinas, especialmente a dosis equipotentes. Adicionalmente, cabe señalar que los efectos adversos de las estatinas suelen ir correlacionados con la potencia de éstas y la dosis administrada, y que se han planteado importantes cuestiones relativas a la seguridad de RO especialmente a dosis altas. La utilización de RO en pacientes normocolesterolémicos de alto riesgo, se basa en el análisis post-hoc de un ensayo que ha generado muchas dudas en cuanto a la relevancia de sus conclusiones, relacionadas con problemas metodológicos, con su interrupción prematura, así como con la utilización de RO a dosis elevadas. Adicionalmente, esta indicación no contempla los criterios de inclusión del propio estudio (PCR as 2 mg/l); y por otra parte, la utilidad de la PCR as como marcador de riesgo cardiovascular ha sido ampliamente cuestionada. Las evidencias disponibles hasta el momento, no demuestran que la RO aporte ventajas -en lo relativo a su eficacia o seguridad- frente a otras estatinas disponibles con anterioridad para el tratamiento de la hipercolesterolemia, que presentan mayor experiencia clínica. Cabe destacar la carencia de estudios comparativos en los que se utilicen variables de morbimortalidad y, en definitiva, la ausencia de información sobre la eficacia de RO para la prevención cardiovascular (primaria o secundaria) o su eventual influencia sobre la morbimortalidad cardiovascular frente a otras estatinas; así como sobre la calidad de vida de los pacientes. En principio, los nuevos medicamentos en enfermedades crónicas deberían poner de manifiesto frente al comparador (tratamiento de referencia) mejoras significativas en las variables de morbimortalidad y/o mejora de la calidad de vida y no es el caso.

10 BIBLIOGRAFÍA. Centro Andaluz de Documentación e 1.- Ficha técnica de Crestor 5, 10 y 20 mg. Disponible en URL: &formato=pdf&formulario=fichas 2.- US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Crestor. Label approved on 03/27/2009. Disponible en URL: Vilaseca Canals J et al, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la Evidencia. 3ª ed. Barcelona: SEMFYC, p Nacional Institute for Health and Clinical Excellence. Lipid modification. Cardiovascular risk assessment: the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Clinical Guideline 67. May Disponible en URL: Lipid-modifying treatment. MeReC Bull 2008;19(3):1-5. Disponible en URL: Koening W et al. Rosuvastatin for primary prevention in patients with uropean systematic coronary risk evaluation risk 5% or Framingham risk >20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities. Eur Heart J 2011; 32(1): Zhou Z et al. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin and atorvastatin for cardiovascular diseases prevention. Am Heart J 2006; 151: Utilización de estatinas en atención primaria. Bol Ter Andal 2009; 25(1): US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Crestor. Label approved on 03/27/2009. Disponible en URL: Jones PH et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (Stellar trial). Am J Cardiol 2003; 92: Stein EA et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 92: Ridker PM et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-reactive Protein. N Engl J Med 2008; 359: The Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010; 375: Ridker PM et al. Rosuvastatin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Patients With Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Elevated

11 High-Sensitivity C-Reactive Protein Rationale and Design of the JUPITER Trial Circulation 2003; 108: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe mensual sobre Medicamentos de Uso Humano y Productos Sanitarios. Mayo Disponible en URL: De lorgeril et al. Cholesterol Lowering cardiovascular Diseases and the Rosuvastatin- JUPITER Controversy. A Critical Reappraisal. Arch Intern Med 2010;170(12): Bassler D et al. STOPIT-2 Study Group. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 2010; 303(12): Kjekshus J et al. Rosuvastatin in older patients with Systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: Tavazzi L et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISS-HF trial): a randomised, double blind, placebo-controled trial. Lancet 2008; 372(9645): Association of Crestor (rosuvastatin) with muscle related adverse events - AstraZeneca Canada Inc. 11 de marzo Disponible en URL: FDA Public Health Advisory on Crestor (rosuvastatin). Junio Disponible en URL: s/ucm htm 22.- FDA Public Health Advisory for Crestor. Junio Disponible en URL: