Nuevos Tratamientos en Reumatología Curso Medicina Interna Avanzada Sociedad Médica de Santiago

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1 Nuevos Tratamientos en Reumatología Curso Medicina Interna Avanzada Sociedad Médica de Santiago Dr. Miguel Gutiérrez T Reumatólogo Pontificia Universidad Católica de Chile 1

2 Temario Conceptos de AR temprana y ventana de oportunidad terapéutica Enfrentamiento actual del tratamiento de la AR Conceptos de patogenia en la AR Terapias biológicas en AR y otras enfermedades reumatológicas Antagonistas del TNF-! Antagonistas de la IL-1 Depleción de linfocitos B Inhibición de la coestimulación de linfocitos T Futuros agentes biológicos Repercusión funcional de la AR 8% de los pacientes discapacitados a los 2 años 3% de los pacientes no pueden trabajar a los 1 años 3% de los pacientes muertos a los 2 años Exceso de mortalidad en AR comparable a enfermedad coronaria de 3 vasos o linfoma de Hodgkin etapa IV Rheum Dis Clin North Am 1993 Feb;19(1): Lancet 1987 May 16;1(8542):

3 Contenidos en línea SAVALnet Dr. Miguel Gutiérrez T. Estadíos de la artritis reumatoide Temprano Intermedio Tardío Cortesía de Jack Cush, MD. Progresión radiológica en Artritis Reumatoide Maximum Score (%) Erosion score (Larsen and Thoen, 1987) Erosion score (Fuchs et al, 1989) Total score (Larsen and Thoen, 1987) Erosion score (Ferraccioli et al, 1989) Joint-space narrowing score (Ferraccioli et al, 1989) Joint-space narrowing score (Fuchs et al, 1989) Duration of Rheumatoid Arthritis (Years) Fuchs HA, Pincus T, et al. J Rheumatol 1992;19:

4 Progresión del daño en AR Severity (Arbitrary Units) Early RA Intermediate Late Inflammation Disability Radiographs Duration of Disease (years) Graph: Adapted from: Kirwan JR. J Rheumatol. 21;28: Photo: Copyright American College of Rheumatology. Ventana de oportunidad terapéutica de la Artritis Reumatoide Ahmed K, Emery P

5 Estrategia actual para el manejo de la Artritis Reumatoide! Diagnóstico precoz sospecha precoz derivación rápida! Considerar un tratamiento precoz y agresivo! Seleccionar la terapia apropiada 5

6 Recomendaciones para referir precozmente al Reumatólogo ante la sospecha de AR " 3 articulaciones inflamadas Compromiso de MCP o MTF Rigidez matinal " 3 min Emery, et al. Ann Rheum Dis 22:61; Algoritmo terapéutico del American College of Rheumatology R E U M A T Ó L O G o M A P Respuesta adecuada Naïve a MTX Establecer el diagnóstico de AR tempranamente Iniciar terapia Evaluar periódicamente la actividad de la enfermedad Cambio/agregado de DMARDs Respuesta inadecuada Respuesta subóptima a MTX MTX Otra monoterapia Combinación Combinación Otra monoterapia Biológicos Monoterapia Combinación Falla a múltiples DMARDs Cirugía Síntomas y/o daño articular estructural MAP=médico de atención primaria Adaptado de: American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 46(2);22:

7 Estrategia de tratamiento en AR inicial AR leve Antimaláricos (Hidroxicloroquina) Sulfasalazina (SSZ) AR moderada o agresiva Metotrexato dosis creciente (25 mg/sem, IM) o Leflunomida Combinaciones Biológicos monoterapia MTX + tratamientos biológicos Cambios en la aproximación terapéutica Terapia biológica Terapia de Combinación Intervención precoz Terapia Agresiva Inversión de la Pirámide Tratamiento piramidal Monoterapia

8 Hitos en el tratamiento de la AR Corticoides en 195s Metotrexato en 195s Primer ensayo clínico con anti-tnf empezó en 1992 con Infliximab Etanercept aprobado en 1998 Infliximab aprobado en 1999 Anakinra aprobado en 21 Adalimumab aprobado en 23 Abatacept aprobado en 25 Rituximab aprobado en 26 Histología membrana sinovial Hiperplasia sinovial Angiogénesis Agregados linfoideos Membrana sinovial normal Membrana sinovial reumatoídea 8

9 Patogenia y daño Articular en AR Reclutamiento de leucocitos en la sinovial inflamada Inducción de producción de citoquinas inflamatorias (ej, IL-1, IL-6) Sintesis aumentada de metaloproteinasas; degradación del cartilago Expresión aumentada de RANKL; resorción ósea Estimulación de proliferación de fibroblastos Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Discov. 23;2: Antagonistas del TNF Dos Aproximaciones Receptores Solubles! Se une a TNF-a y TNF-b (lymphotoxin)! Moderada a alta afinidad de unión para TNF-a! Vida media de 4-5 dias! Etanercept, lenercept Anticuerpos Monoclonales! Alta especificidad; se une solamente a TNF-a! Alta afinidad de unión para TNF-a! Vida media de 8-14 dias! Infliximab, adalimumab (D2E7), CDP-87 9

10 Agentes biológicos anti TNF p75-human- TNF-receptor- IgG1-Fc-fusion protein Humanized CD11a/LFA-1- monoclonal antibody Chimeric monoclonal TNF-!-antibody Specific Binding Site Human IgG1- Fc-Part Etanercept (Enbrel ) -cept receptor Adalimumab (Humira ) -umab humanized Infliximab (Remicade ) -ximab chimeric Criterios del American College of Rheumatology para la Respuesta al Tratamiento! Respuesta ACR 2/5/7:! Mejoría 2/5/7 % en los siguientes criterios: Nº de articulaciones inflamadas Nº articulaciones sensibles! Mejoría en 3 de los 5 restantes criterios: Evaluacion del dolor por parte del paciente* Evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del paciente* Evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del médico* Función física Reactante de la fase aguda * Medición usando EVA De 1 mm; Medición usando HAQ; Reactantes de la fase aguda=nivel de CRP o tasa de eritrosedimentación 1

11 Puntaje de actividad de la enfermedad (DAS28) DAS28 es una herramienta usada para evaluar la actividad de la enfermedad y realizar mediciones. La escala puede fluctuar entre 9,3! Nº articulaciones sensibles Nº articulaciones inflamadas Evaluación de la actividad de la enfermedad por parte del paciente VHS o PCR Fórmula: DAS28=,56* # (sensibilidad28) +,28* # (inflamación28) +,7*ln(TES) +,14* EVA DAS28 >5,1=alta actividad de la enfermedad DAS28 <3,2=baja actividad de la enfermedad DAS28 <2,6=remisión Variación!1,2=mínima respuesta clínicamente significativa TEMPO Trial: ACR Responses Over Time Patients (%) Data on file. ACR2 ACR5 ACR Months * MTX ETN ETN + MTX 49 * P <.5, ETN versus MTX P <.5, combination versus MTX P <.5, combination versus ETN 11

12 TEMPO Trial: ACR2 Response Over 2 Years 1 75 Patients (%) 5 25 MTX ETN ETN + MTX Week Data on file. Alteración en TSS a Partir del Período Basal ARTRITIS REUMATOIDE TEMPO: Progresión Radiológica MTX (n = 72) ETN (n = 75) ETN + MTX (n = 74), 3,51 (,54; 6,49) 7,2 (1,12; 12,92) *P <,5 x MTX P <,5 x ETN 2,8 (,64; 4,96).35* (-.36, 1.6) * (-.5,.14) -2 Mes van der Heijde, D et al. Arthritis Rheum. 25; 52(1):

13 ACR Response at 12 Weeks ATTRACT Trial Patients (%) MTX INF 3 mg/kg q8 weeks + MTX INF 3 mg/kg q4 weeks + MTX INF 1 mg/kg q8 weeks + MTX INF 1 mg/kg q4 weeks + MTX ACR2 ACR5 ACR7 Maini RN, et al. Arthritis Rheum. 24;5(4): P <.5 for all INF vs MTX REMICADE (infliximab) Inhibits Radiographic Progression More Completely Than MTX Alone in Patients of!3 Years Disease Duration Median Change in Total Modified Sharp Score in Patients with Disease Duration!3 Years Based on a retrospective analysis of the ATTRACT Trial (n=82). 13

14 Reducción de signos y síntomas Respuestas ACR Significativas a la semana 24 Pacientes con MTX Concomitante ARMADA Responders (%) ACR2 ACR5 ACR * 55* 27* Placebo Adalimumab 4 mg eow *P<.1 vs placebo. Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 23;48: ARTRITIS REUMATOIDE PREMIER: Progresión Radiológica Alteración a Partir del Período Basal MTX ADAL ADAL + MTX * 3,5 2,1,8 *P <,1 ADAL + MTX x ADAL ou MTX P <,1 ADAL x MTX * 5,7 3. 1,3 1,4 5,5 1,9 * Semana Evolución en el tratamiento de AR y espondiloartropatías Keystone, EC et al. Arthritis Rheum. 24; 5(5):

15 DROGAS ANTI-TNF REACCIONES EN LA ADMINISTRACIÓN INCIDENCIA REACCIÓN LOCAL ETANERCEPT 37% ADALIMUMAB 2% REACCIONES INFUSIONALES INFLIXIMAB 22% Riesgos del tratamiento con anti-tnf " Infecciones Micobacterias Bacterias Oportunistas (hongos, listeria, nocardia, toxoplasma) " Linfoma " Insuficiencia cardíaca " Enfermedades desmielinizantes " Síndrome LES-like " Hepatitis Imperato AK, Curr Opin Rheumatol 24;16:199 15

16 Screening de TBC previo al uso de anti- TNF Evaluación clínica PPD y Rx Torax Infección activa PPD > 5 mm Rx alterado Rx normal PPD < 5 mm Rx alterado Rx normal Tratamiento Descartar infección activa Isoniazida 3 m/dia, 9 m Isoniazida 3 mg/día, 9 m Isoniazida 3 mg/día, 9 m Sin restricción Anti-TNF_ en otras enfermedades inflamatorias autoimmunes Rheumatoid Arthritis IMID Disease Eye Spondyloarthropathies Spine Peripheral disease Uveitis Skin Psoriasis Ankylosing Spondylitis Gut Arthritis, PsA, Enthesitis Other IMIDs: hepatitis, allergy, etc. Inflammatory Bowel Disease 16

17 Infliximab en Psoriasis Preinfusion 4 Weeks Postinfusion Oh C, et al. J Am Acad Dermatol. 2;42: Infliximab en EAA: Pre y Post tratamiento (T1 con Gadolinio) T2 T2 T6 T9 T6 T9 Baseline Week 24 17

18 ASAS: Criterios para el uso de biológicos en EA Recomendaciones ASAS/EULAR para el manejo de la EA AINE Educación Ejercicio Terapia física Rehabilitación Asociaciones de pacientes Grupos de autoayuda Formas axiales Formas periféricas Sulfasalazina Corticoides locales Analgésicos Cirugía Antagonistas del TNF Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 26 Apr;65(4): Consenso en terapia Biológica " Uso de agentes biológicos en enfermedades reumatológicas Terapia anti-tnf recomendada para el tratamiento de AR, APs, EAA y artritis idiopática juvenil activas después del fracaso de otros DMARDs Etanercept: AR, AIJ, APs, EAA Indicado en AR activa, severa y progresiva no previamente tratada con MTX (UE) Infliximab: AR, APs, EAA Adalimumab: AR, APs, EAA Furst DE, et al. Ann Rheum Dis. 24;63(S2):ii

19 Consenso en terapia Biológica " Terapia anti-tnf Puede agregarse a terapia pre existente; puede reemplazar DMARDs previos u otros biologicos Es efectivo en pacientes vírgenes a MTX Debe considerarse la Costo-efectividad Actualmente está limitado como primera elección; puede ser considerado como primer DMARD cuando otros DMARDs están contraindicados Furst DE, et al. Ann Rheum Dis. 24;63(S2):ii1-12. Anakinra: IL-1Ra is a Pure IL-1 Receptor Antagonist and a Physiological Inhibitor of IL-1 Activity IL-1 endogenous IL-1Ra Kineret (anakinra) recombinant IL-1ra IL-1RI IL-1RAcP Signal No signal No signal IL-1RI = IL-1 receptor type I; IL-1Ra = IL-1 receptor antagonist IL-1RAcP = IL-1 receptor accessory protein 19

20 Papel Potencial de las Células B en la Artritis Reumatoide " Células B serian APCs que contribuyen a la respuesta de las cels T en la sinovial " Cels B autoreactivas producen auto anticuerpos que están involucrados en la patogenia de la AR " Células B activadas pueden producir citoquinas inflamatorias involucradas en la AR Silverman GJ et al. Arthritis Res Ther. 23;5(suppl 4):S1-S6. Lund FE et al. Curr Dir Autoimmun. 25;8: O Neill SK et al. J Immunol. 25;174: Roosnek E et al. J Exp Med. 1991;173: Sutton B et al. Immunol Today. 2;21: Abrahams VM et al. Arthritis Rheum. 2;43: Moléculas de superficie expresadas por células B. " Aparecen en las diferentes etapas de la maduración de células B CD1 CD19 CD2 CD24 CD38 CD39 " Estas moléculas tienen un papel en Diferenciación de células B Transducción de señales en la respuesta a antigenos Regulación la producción de citoquinas Roitt I et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosby; 21. Duddy ME et al. J Immunol. 24;172:

21 Anticuerpo monoclonal anti CD2 (Rituximab) " Anticuerpo monoclonal quimericohumano/murino Cadena liviana y variable de modelo murino Region humana IgG1, kappa constante " Vida media larga 1mg Despues de la segunda infusion t _ = dias MECANISMOS DE ACCION 21

22 The efficacy and safety of Rituximab in patients with active Rheumatoid Arthritis despite Methotrexate treatment. P Emery, R Fleishmann, DANCER study group Artrhitis Rheum 26;54:139 Respuesta ACR a las 24 sem Rituximab for Rheumatoid Arthritis refractory to Anti-Tumor necrosis factor therapy SB Cohen, P Emery, REFLEX trial group Arthritis Rheum 26;54:2793 Respuesta ACR a las 24 sem Respuesta EULAR a las 24 sem 22

23 Eventos adversos del Rituximab en Artritis Reumatoide Los estudios no han mostrado un aumento de las enfermedades oportunistas, incluso TBC No hay datos disponibles que sugieran reactivacion de neoplasias previas o el inicio de cancer Pocos datos respecto al embarazo; pero se recomienda uso de anticoncepcion efectiva HACA ~ 4% - 12% Vacunas : la respuesta en los pacientes tratados por RTX sera inefectiva No se recomendarían vacunas atenuadas J S Smolen Ann Rheum Dis Nov 26 Rituximab en otras enfermedades autoinmunes LES Crioglobulinemia mixta tipo II Trombocitopenia autoinmune Anemia hemolítica autoinmune Granulomatosis de Wegener Síndrome de Goodpasture Síndrome de Sjögren primario Rheumatology 25;44(supp.2) 23

24 Las células T son mediadores clave de la cascada inmune en AR Ganglio linfático Periferia B Autoanticuerpos Factor reumatoideo B T B B DC T Activates T T T T Activa FLS FLS T Co-stimulation DC = célula dendrítica; FLS = sinoviocito tipo fibroblasto; M_ = macrófago; MMPs = metaloproteasa de la matriz. Activa M_ Citoquinas MMPs Prostaglandinas Oxido nítrico M_ La coestimulación CD28 provee la señal 2 DC T CD8/86 CD28 DC = célula dendrítica CD8/86 sobre la CPA se une a CD28 de la célula T 24

25 CTLA4 atenúa la activación de células T! Expresado por células T poco después de la activación! Comparte homología con CD28, en la región de unión a CD8/86! Se une a CD8/86 con 5-25 veces mayor avidez que CD28! Importante para la regulación de células T DC MHC class II Antigen TCR T CD8/86 CTLA4 CD28 DC = célula dendrítica; CTLA4 = antígeno 4 asociado a linfocito T citotóxico Walunas et al. Immunity. 1994;1:45. Linsley et al. J Exp Med. 1991;174:561. Greene et al. J Biol Chem. 1996;271: Carreno and Collins. Annu Rev Immunol. 22;2:29. ORENCIA Abatacept (abatacept) modulador Modulador selectivo selectivo de la de la coestimulación Abatacept (CTLA4Ig) ES una proteína de fusión recombinante humana que incluye un dominio extracelular de CTLA4 humano y un framento de dominio Fc modificado de IgG1 humano 1 Extracelular Membrana celular Intracelular Sin fijación de complemento 1 Linsley, et al. J Exp Med. 1991;174(3): (3): 5 25

26 Abatacept modula selectivamente la coestimulación vía CD8/86: Vía del CD28 1 CPA Abatacept inhibe la activación completa de 1 células T 1 Célula T 1 Linsley et al. J Exp Med 1991; 174(3): Respuestas ACR a los 6 y 12 meses Respuestas ACR (%) * * * 19.8 p<.1 * p< * ACR 2 ACR 5 ACR 7 ACR 2 ACR 5 ACR 7 6 meses 12 meses Abatacept + MTX (n=424) Placebo + MTX (n=214) * *p<.1 para abatacept versus placebo; p<.1 sólo para abatacept, 12 versus 6 meses; Población por intención de tratamiento donde todos los abandonos fueron considerados sin respuesta ACR luego del abandono * Kremer et al, Ann Intern Med 26; 144:

27 Extensión AIM: respuesta ACR2 a 2 años % Respondedores Doble ciego 1 año Fase abierta Abatacept EA (N = 376) Abatacept DC (N=424) Placebo DC (N=214) Placebo EA (N = 16) Meses de visita Se presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase a doble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. Línea de puntos: análisis ITT de los pacientes en el período a doble ciego IM11-12 LT 53 Extensión AIM: Disminución de la progresión con el tratamiento continuado Puntaje Sharp modificado por Genant Variación promedio desde el ingreso Abatacept Pbo Pbo with Extrapolation Abatacept total AIM Variación promedio el puntaje radiográfico total en 2 años. Cohorte abierta. Pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato. 1 Year Año 1 Placebo II total ~5% 1 2 Año ~7% Placebo II con extrapolación Modelo de análisis lineal mixto de abatacept vs placebo; Año 1: abatacept n=328 y placebo n=144; Año 2: abatacept n=324 y placebo n=143; Todos los pacientes que recibieron dosis fija de abatacepte en el período abierto luego del Año 1 (~1 mg/kg); II Pacientes del grupo placebo cambiados a abatacept en la extensión a largo plazo (en Año 2) Genant et al. EULAR

28 ATTAIN: respuestas ACR a los 6 meses 8 Abatacept + DMARDs (n=256) Placebo + DMARDs (n=133) Pacientes (%) 6 5,4 * 4 19,5 2,3 * 2 3,8 *P<.1; P=.3 vs placebo + DMARDs. Genovese et al. N Engl J Med. 25;353: ,2 1,5 ACR2 ACR5 ACR7 55 Extensión ATTAIN: Respuestas ACR 2, 5 y 7 en pacientes tratados durante 2 años Fase doble ciego 1, Fase abierta 2,II *p<.5 p<.1 p<.1 Respuestas ACR (%) % 2.3% 56.2% 33.2% % * * 1.2% N=256 Días N=217 ACR 2 ACR 5 ACR 7 Análisis ITT modificado; I análisis LOCF. 1 Genovese M, et al. N Engl J Med. 25;353(11): ; 2 Genovese M et al ACR

29 Seguridad integrada de ORENCIA (abatacept): Infecciones serias más frecuentes (!.2% en el grupo tratado con ORENCIA) Infecciones serias Total de pacientes con infecciones serias Neumonía Celulitis Infección de las vías urinarias Bronquitis Diverticulitis Pielonefritis ORENCIA (N=1955) N (%) 58 (3.) 9 (.5) 5 (.3) 4 (.2) 4 (.2) 3 (.2) 3 (.2) Placebo (N=989) N (%) 19 (1.9) 5 (.5) 2 (.2) 1 (.1) 3 (.2) # Debe actuarse con cautela cuando se considera la utilización de ORENCIA en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o afecciones subyacentes que los puedan predisponer a infecciones # Se debe interrumpir la administración si un paciente desarrolla infección seria # Debe investigarse la presencia de tuberculosis en los pacientes, y en caso de hallazgo positivo, tratar la infección con medidas estándares antes de iniciar la terapia en estudio ORENCIA (abatacept) PI 12/25. Seguridad integrada de ORENCIA (abatacep): frecuencia global de neoplasias en estudios controlados a doble ciego, comparados con cohorte de artritis reumatoidea 1,2 Neoplasias Observada (N) ORENCIA N=1955 Esperada* (N) Observada (N) Placebo N=989 Esperada* (N) Total 26 (1.32%) (1.1%) Linfoma 1 (.5%) Pulmón 4 (.2%) # Se observó una tasa más alta de linfomas, en comparación con la población general; sin embargo, los pacientes con AR, particulamente aquellos con enfermedad muy activa, presentan mayor riesgo de desarrollar linfoma. # Se desconoce el posible rol de ORENCIA en el desarrollo de neoplasias en seres humanos * Eventos esperables en base a los análisis de las bases de datos de AR. Las tasas de incidencia de neoplasias en pacientes con AR tomadas de refencia se basan en análisis de datos observacionales de cohortes de AR en Norteamérica y Europa. 1 ORENCIA (abatacept) PI 12/25; 2 Datos en archivo. 29

30 NNT: comparación de agentes biológicos en artritis reumatoidea *Las barras de error representan los intervalos de confianza del 95% Abatacept Adalimumab Infliximab - 1 mg/kg c Etanercept Infliximab - 3 mg/kg c8 Bingham CO, Barnes JP, Yuan Y, Beresniak A - ACR 26 Futuros agentes biológicos Golimumab: Ac. Anti TNF sc c/4 sem Tolicizumab: Ac. anti IL-6R Belimumab: Ac. Anti BLyS/BAFF (estimulantes de linfocitos B) Ocrelizumab: Ac. Anti CD2 humanizado Humax CD2 Inhibidor de MAP kinasa p38. Denosumab: inhibidor de osteoclastos Natalizumab: inhibidor de integrinas 3

31 Resumen 1. El daño articular en la AR comienza precozmente 2. El tratamiento de la AR debe ser precoz y agresivo 3. El MTX es el gold standard en la mayoría de los pacientes 4. El conocimiento del mecanismos del daño articular ha permitido el desarrollo de los agentes biológicos 5. Los antagonistas del TNF-! son efectivos en el 7% de los pacientes refractarios al MTX y logran inhibir la progresión del daño articular 6. Los antagonistas del TNF-! están autorizados en Artritis Psoriática, EAA, Psoriasis y ARJ. Resumen 7. El Anakinra parece ser de elección en la enfermedad de Still 8. El Rituximab es efectivo en AR refractaria a MTX o antagonistas del TNF-! 9. EL RTX pude ser una alternativa en AR con contraindicación a antagonistas del TNF-! 1. El Abatacept es efectivo en AR refractaria a MTX o antagonistas del TNF-! 11. Rituximab y Abatacept parecen ser promisorios en LES refractario a terapia habitual 12. Las infecciones y riesgo de neoplasia son potenciales complicaciones de los agentes biológios 31

32 Muchas gracias 32