fantasía del producto Simvastatin Krka 80 mg Comprimidos recubiertos con película Simvastatin Krka 80 mg Comprimidos recubiertos con película

Transcripción

1 ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTES Y TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS

2 Estado miembro Dinamarca Titular de la autorización de comercialización KRKA Sverige AB, 175 Medborgarplatsen 25, Estocolmo, Solicitante Suecia Finlandia KRKA Sverige AB, 175 Medborgarplatsen 25, Estocolmo, Suecia Noruega KRKA Sverige AB, 175 Medborgarplatsen 25, Estocolmo, Suecia Nombre de fantasía del producto Dosis Forma farmacéutica Vía de administración Suecia KRKA Sverige AB, 175 Medborgarplatsen 25, Estocolmo, Suecia 2

3 ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA SUSPENSIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y PARA LA DENEGACIÓN DE LA CONCESIÓN DE AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN. 3

4 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE SIMVASTATIN KRKA La simvastatina es un análogo metilado de la lovastatina. Los metabolitos de la simvastatina inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza un paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol. Por tanto, la simvastatina es un fármaco hipolipidémico y se utiliza para controlar las concentraciones elevadas de colesterol y prevenir las enfermedades cardiovasculares. El solicitante, Krka Sverige AB, presentó una solicitud de reconocimiento mutuo para Simvastatin Krka 80 mg comprimidos (simvastatina) basándose en la autorización de comercialización concedida por Dinamarca. El solicitante alegó una similitud esencial con el producto innovador (Zocor 80 mg comprimidos, de Merck Sharp & Dohme). Durante el procedimiento de reconocimiento mutuo, las autoridades reguladoras finlandesas dictaminaron que no se había demostrado la bioequivalencia como requerían las directrices actuales. El asunto se remitió al CMD(h). En el CMD(h) no se llegó a ningún acuerdo, por lo que se envió una notificación de remisión al CHMP para arbitraje. Se plantearon las siguientes cuestiones en relación con la solicitud. 1) De acuerdo con lo estipulado en la Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) y las CHMP EWP-PK Subgroup Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline (EMEA/40326/2006), el CHMP consideró que la evaluación de la biodisponibilidad y la bioequivalencia se debería haber basado en las concentraciones medidas del compuesto original, la simvastatina, y no de su metabolito, el β-hidroxiácido de simvastatina, como fue el caso. Además, dado que el metabolito, el β-hidroxiácido de simvastatina, contribuye también a la actividad neta del producto, el CHMP recomendó medir las concentraciones plasmáticas tanto del fármaco original como del metabolito activo y evaluarlas por separado. 2) El CHMP consideró que la tasa y el grado de absorción de la simvastatina presente en los comprimidos de Simvastatin Krka eran claramente diferentes de los de la absorción de la simvastatina del producto de referencia, los comprimidos de Zocor. El diseño del estudio de bioequivalencia en estado de equilibrio (Estudio de bioequivalencia 02397) no era el óptimo, pues no podía detectar las diferencias de absorción originadas por los efectos de la formulación, como los metabolitos. Habrían sido preferibles otros diseños, como el de dosis únicas habitual o el de dosis únicas con el mismo diseño, para abordar las dudas planteadas por el CHMP. 3) El CHMP mostró su preocupación por las diferencias observadas entre el compuesto original, la simvastatina, y el metabolito activo, el β-hidroxiácido de simvastatina, en relación con los dos parámetros farmacocinéticos: la C min y la fluctuación. El solicitante alegó que tales diferencias carecían de relevancia clínica significativa, ya que la Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence no define de forma inequívoca si debe considerarse que estos dos parámetros son tan importantes como la C max para valorar la bioequivalencia en los estudios de bioequivalencia en estado de equilibrio. El solicitante aportó también resúmenes de los resultados de tres estudios clínicos de farmacovigilancia (KKL0398, Estudios V2 y KMS48/2004) con una dosis diaria máxima de 40 mg y una duración de semanas. Los resultados de estos estudios tienen poco valor para respaldar la dosis de 80 mg en comprimidos como tratamiento continuado. 4

5 MOTIVOS PARA LA DENEGACIÓN Y LA SUSPENSIÓN Habiendo considerado que: - la absorción de la simvastatina de los comprimidos del solicitante es significativamente distinta de la del producto de referencia; las concentraciones plasmáticas del principal metabolito activo, el β-hidroxiácido de simvastatina, eran similares con ambas formulaciones y las concentraciones plasmáticas de otros metabolitos se desconocen. - el diseño en estado de equilibrio del estudio de bioequivalencia reduce la posibilidad de detectar diferencias de absorción originadas por el efecto de la formulación. - la valoración de la bioequivalencia debería basarse tanto en los datos del compuesto original, la simvastatina, como en los del metabolito activo, como exigen la Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98), las CHMP EWP- PK Subgroup Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline (EMEA/40326/2006) y las respuestas obtenidas por el grupo del Efficacy Working Party Pharmacokinetics (EMEA/CHMP/EWP/466229/2007). El CHMP concluyó que el producto del solicitante no puede considerarse bioequivalente al medicamento de referencia, por lo que ha recomendado denegar la concesión de las autorizaciones de comercialización para Simvastatin Krka de 80 mg y suspender la autorización de comercialización concedida a Simvastatin Krka de 80 mg en los países correspondientes, todo ello sujeto a la condición siguiente: Que, en el plazo de 18 meses, se demuestre la bioequivalencia con el medicamento de referencia mediante un estudio de biodisponibilidad apropiado y que se presenten a la autoridad nacional competente los resultados de dicho estudio para su ulterior evaluación. 5

6 ANEXO III CONDICIONES PARA LEVANTAR LA SUSPENSIÓN 6

7 CONDICIÓN PARA LEVANTAR LA SUSPENSIÓN Las autoridades nacionales competentes, coordinadas por el Estado miembro de referencia, deberán asegurarse de que el titular de la autorización de comercialización cumpla la siguiente condición: En el plazo de 18 meses deberá demostrarse la bioequivalencia con el medicamento de referencia mediante un estudio de biodisponibilidad apropiado, cuyos resultados se presentarán a la autoridad nacional competente para su ulterior evaluación. 7