INDICACIÓN AUTORIZADA

Transcripción

1 ADEFOVIR, DIPIVOXIL HEPSERA (Gilead Sciences) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (J) ANTIINFECCIOSOS, USO SISTÉMICO - Grupo específico: J05AF. ANTIVIRALES. Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con: - Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis. - Enfermedad hepática descompensada. HEPATITIS B Se conocen seis tipos de virus de la hepatitis (VH) humana: A, B, C, D, E y G. El cuadro clínico producido es similar con los distintos tipos, aunque con notable variabilidad interpersonal, yendo desde formas asintomáticas hasta cuadros graves de hepatitis fulminante. No obstante, las hepatitis agudas de tipo B, C y D tienen una especial relevancia patológica, ya que pueden evolucionar hacia formas crónicas y se han relacionado con el desarrollo de cáncer hepático (hepatocarcinoma). Menos conocidas que las anteriores son las hepatitis E y G. La hepatitis E es capaz de provocar epidemias, pero no desarrolla formas crónicas de la enfermedad, ni se le asocia a un incremento del riesgo de cáncer de hígado. De la hepatitis G solo se sabe que es capaz de desarrollar formas crónicas. Los virus de la hepatitis B (VHB) son tipo ADN (a diferencia del resto de los virus de la hepatitis, que contienen exclusivamente ARN), aunque se replican a través de un ARN intermediario, por lo que el virus contiene también una retrotranscriptasa, igual que los retrovirus (VIH). La partícula viral está formada por un núcleo central (core), rodeado por una envoltura superficial (nucleocápside). Se replica en el interior de los núcleos de los hepatocitos infectados. La envoltura superficial se añade en el citoplasma, con la particularidad de producirse con gran exceso (sin que, por el momento, esto se haya explicado). Los tres principales sistemas antígeno-anticuerpo relacionados con el VHB son: - Antígeno de superficie (HbsAg, antiguamente antígeno Australia). Está asociado con la envoltura superficial del virus; su presencia en el suero se considera como la primera evidencia de una infección aguda por el VHB y es indicativo de la infectividad de la sangre. Aparece típicamente durante la incubación, generalmente entre una y seis semanas antes de que comience la afección clínica o bioquímica, y desaparece durante la convalecencia. El correspondiente anticuerpo (anti-hbs) aparece semanas o meses después, tras la recuperación clínica, y suele persistir toda la vida.

2 - Antígeno del core (HBcAg). Asociado con el núcleo central del virus. Presente en las células hepáticas infectadas, pero no fácilmente detectable en sangre (salvo mediante técnicas analíticas muy especiales). Suele aparecer conjuntamente con las manifestaciones clínicas de la enfermedad, disminuyendo posteriormente de forma gradual durante años o incluso a lo largo de toda la vida. Su presencia junto al anti-hbs no tiene más significación que la de indicar una infección previa por el VHB. - Antígeno e (HBeAg). Es un péptido derivado del core del virus. Está presente exclusivamente en sueros HBsAg-positivos, en paralelo a la producción de ADNpolimerasa. Su presencia indica una replicación vírica más activa y está generalmente asociado a una infecciosidad mayor de la sangre y a una probabilidad de progresión mayor a la hepatopatía crónica. La presencia del anticuerpo correspondiente (anti-hbe) muestra una infecciosidad relativamente más baja y suele implicar un pronóstico benigno. La seroconversión HbeAg se produce de forma espontánea a un ritmo anual del 5-15%. Aunque esta respuesta representa generalmente un proceso de transición hacia un estado de menor replicación viral activa, el paciente mantiene el carácter de infeccioso, aunque menos. Tanto la forma HbeAg-positiva como la HbeAg-negativa pueden evolucionar a cirrosis y a cuadros graves de hepatitis. El VHB tienen una elevada capacidad para mutar de forma espontánea. Concretamente, la mutación de la región pre-core del gen que codifica la nucleocápside detiene la síntesis de HbeAg. Es importante tener en cuenta que los pacientes infectados con cepas mutantes de VHB HbeAg-negativos o con mutantes pre-core representan un 7-30% de todas las infecciones, siendo particularmente frecuentes en el sur de Europa. La transmisión del VHB es por vía parenteral, generalmente por sangre contaminada o sus productos. La transmisión por vía sexual se produce tanto entre personas heterosexuales como homosexuales. La transmisión por picaduras de insectos es dudosa, aunque algunos casos de hepatitis B aguda suceden de forma espontánea, sin un origen conocido. Existe transmisión materno-fetal. Los síntomas más comunes de la hepatitis B son de tipo gripal, amén de la típica ictericia. Para el 90% de los pacientes, la enfermedad tiene carácter autolimitante, eliminando el virus, pero mantienen la presencia de anticuerpos. En general la hepatitis se resuelve espontáneamente después de 4 a 8 semanas. Sin embargo, otro 5-10% padece la enfermedad en forma persistente o crónicamente activa, algunos de los cuales pueden progresar hacia una cirrosis al cabo de 5-10 años. La décima parte de estos últimos pacientes desarrollan arteritis nodosa, caracterizada por la destrucción de las paredes de los vasos sanguíneos de tamaño medio, así como insuficiencia renal. Algo más del 1% evoluciona a una insuficiencia hepática fulminante, con necrosis celular hepática. La infección crónica por el VHB puede llevar finalmente a un carcinoma hepatocelular Las espectaculares elevaciones de las aminotransferasas (500 a UI/l de AST y ALT) son el signo bioquímico característico de la enfermedad. Aparecen valores altos al principio de la fase prodrómica, son máximos antes de que lo sea la ictericia y caen lentamente durante la fase de recuperación.

3 Es menos seguro un pronóstico favorable en la infección por el VHB que por el VHA, sobre todo en los ancianos y después de una transfusión, cuando la mortalidad puede alcanzar un 10 a 15%. No existe tratamiento específico para la hepatitis B. Sin embargo, existe una vacuna muy eficaz. Por consiguiente, la profilaxis es la mejor forma de tratamiento, mediante la administración programada de vacuna antihepatitis B. En pacientes no vacunados expuestos a contagio (pinchazos de origen sospechoso, etc), existe un suero antihepatitis B, que debe ser administrado antes de una semana tras el posible contagio, repitiéndose la dosis un mes después. Debido al aumento de riesgo de cirrosis y carcinoma hepático, en los pacientes con hepatitis B crónica, se recomienda el tratamiento farmacológico activo. Hasta ahora se ha empleado interferón alfa, durante tres a seis meses, aunque son muchos los pacientes que experimentan recaídas cuando se suspende el fármaco. No obstante, un 35 a 40% tienen un cese permanente de la actividad inflamatoria, acompañado por el desarrollo de anticuerpos anti-e y desaparición del VHB-ADN en el suero. La respuesta es más probable en los pacientes no cirróticos cuya enfermedad es de una duración relativamente corta. Por otro lado, hay datos epidemiológicos que demuestran que el empleo de interferón incrementa la vida de los pacientes en una media de tres años. La dependencia que tienen los virus de la hepatitis B de la actividad de una retrotranscriptasa (transcriptasa inversa) para replicarse a través de un ARN intermediario deriva del hecho de que este ARN es transcrito a un ADN relativamente simple que sirve como modelo para la síntesis de cadenas más complejas. Este hecho motivó la hipótesis sobre la que se apoya la utilización de los fármacos inhibidores de la retrotranscriptasa empleados convencionalmente en el tratamiento sida. En este sentido, la lamivudina ha demostrado ser uno de los más potentes inhibidores de la transcriptasa inversa y actualmente es utilizada en infecciones producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en asociación a zidovudina y a otros antirretrovirales. La lamivudina por sí misma no es activa sobre la retrotranscriptasa. Sometida a un proceso de fosforilización a nivel intracelular, conduce a la formación del consiguiente derivado trifosforilado en 5' (LTP), que el auténtico metabolito activo de la lamivudina. Este metabolito activo también desarrolla una actividad inhibitoria sobre la ADN polimerasa celular. Los resultados clínicos de la lamivudina en hepatitis B son similares a los obtenidos con interferón alfa. Sin embargo, los dos fármacos combinados producen resultados claramente superiores. Uno de los problemas observados con la lamivudina y otros fármacos inhibidores de la retrotranscriptasa es la aparición de cepas virales resistentes. Esto se observó con el VIH y también ha sido puesto de manifiesto con el VHB (virus de la hepatitis B). En este sentido, la tasa anual de aparición de cepas mutantes a lamivudina es del 24%. Uno de los mecanismos asociados a la aparición de cepas virales resistentes es la existencia de mutaciones la polimerasa viral. Con todo, este nivel de resistencia no es comparable con el observado en pacientes con SIDA cuando se emplean antirretrovirales en solitario.

4 Se ha sugerido que uno de los principales predictores del desarrollo de resistencia a la lamivudina por el VHB es la carga viral previa al tratamiento. ACCIÓN Y MECANISMO Adefovir es un agente antiviral que es capaz de reducir la progresión de la infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), mediante la interferencia con la replicación viral, provocando la interrupción de la síntesis de la cadena de ADN, tras incorporarse el fármaco al ADN viral. El fármaco es administrado como profármaco con el fin de garantizar su adecuada absorción oral. Una vez en el interior del organismo, es introducido de forma activa al interior celular, donde es transformado en difosfato de adefovir. Este metabolito es capaz de competir con la base nucleica adenilato, inhibiendo las ADN polimerasas virales, y después, tras incorporarse a la cadena de ADN viral en proceso de síntesis, produce la interrupción de la misma. La selectividad del difosfato de adefovir sobre las polimerasas virales, en relación a las humanas es alta, requiriendo concentraciones entre 10 y 700 veces superiores estas últimas. El fármaco es activo in vitro frente a hepadnavirus, incluyendo todas las variantes comunes de VHB resistentes a lamivudina, mutaciones asociadas a famciclovir y mutaciones de escape frente a la inmunoglobunina de la hepatitis B. Estudios in vitro no han identificado, por el momento, ninguna mutación de la ADN polimerasa del VHB con resistencia a adefovir. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO El fármaco es administrado como profármaco, como éster dipivaloiloximetílico. Bajo esta forma, la biodisponibilidad oral es del 59%. Tras su absorción digestiva, las esterasas plasmáticas transforman de forma completa el profármaco en adefovir (monofosfato). Se trata de un análogo nucleotídico, concretamente del adenilato, presentando una marcada relación estructural con el tenofovir. El hecho de ser un análogo de nucleótido (tiene un grupo fosfato), en lugar de un nucleósido (sin grupo fosfato), supone un acortamiento del proceso bioquímico de activación intracelular, permitiendo una conversión más rápida y completa a la forma activa (difosfato). EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínica del adefovir en pacientes afectados con hepatitis B han sido adecuadamente contrastadas a través de estudios clínicos controlados. En general, el criterio primario de eficacia ha consistido fundamentalmente en la mejoría histológica, utilizando como escala de referencia el índice necro-inflamatorio y fibrótico de Knodell.

5 También, de forma secundaria, se han empleado otros criterios de eficacia, como la reducción de la carga viral, la normalización de los valores séricos de transaminasas (ALT) o la seroconversión de HbeAg-positivos, entre otros. La demostración principal de eficacia del adefovir en pacientes con hepatitis B deriva de dos amplios ensayos clínicos doblemente ciegos, controlados con placebo y con aleatorización de pacientes. Ambos evaluaron la eficacia y seguridad del adefovir frente a placebo en un total de 700 pacientes con hepatitis B no resistente a lamivudina, a lo largo de 48 semanas. Los resultados de ambos estudios mostraron que el fármaco es capaz de inducir una mejoría histológica en el hígado, significativamente superior al placebo. En este sentido, en los pacientes HbeAg-positivos, se apreció una mejoría de al menos dos puntos en la escala necro-inflamatoria de Knodell en el 53% de los pacientes, frente a un 25% con placebo. En los pacientes HbeAg-negativos, estos porcentajes fueron del 64% y 33%, respectivamente (siendo las diferencias estadísticamente significativas en ambos grupos de pacientes). Igualmente, al final del periodo de estudio (48 semanas), ambos ensayos mostraron una significativa y sustancial reducción de la carga viral de los pacientes, pasando de 3,52 log10 copias/ml a 0,55 en uno de los estudios, y de 3,91 a 1,35 en el otro. Asimismo, los correspondientes porcentajes de pacientes que obtuvieron la normalización de los valores de transaminasas (ALT) fueron del 48% y 72% con adefovir, y del 16% y 29% con placebo. La extensión en abierto de un los estudios clínicos anteriores hasta un total de 72 semanas de tratamiento confirmó la eficacia virológica, bioquímica y serológica del adefovir. Por otro lado, también se ha documentado clínicamente la eficacia del adefovir en cuadros de hepatitis producidos por VHB resistentes a lamivudina. En este sentido, en un ensayo realizado sobre 324 pacientes con hepatitis B crónica con enfermedad hepática compensada y HBV resistente a lamivudina, mostraron una reducción de la carga viral a las 48 semanas de tratamiento de 4,4-4,1 log10 copias/ml. En otro ensayo doblemente ciego, realizado sobre pacientes con enfermedad compensada y VHB resistente a lamivudina, la administración de adefovir solo o combinado con lamivudina durante 48 semanas produjo una significativa reducción de la carga viral en ambos grupos de tratamiento (4,04 log10 copias/ml con adefovir solo y 3,59 log10 copias/ml con la asociación con lamivudina). No menos interesante resulta el estudio realizado en un conjunto de 40 pacientes con resistencia a lamivudina y enfermedad hepática descompensada, en los que la adición de adefovir a la lamivudina, durante 52 semanas condujo a una reducción media de la carga viral de 4,6 log10 copias/ml, con mejoría de la función hepática en los pacientes. Es importante señalar que se ha monitorizado la aparición de resistencia del VHB al adefovir durante el tratamiento en pacientes no tratados con lamivudina anteriormente, habiéndose observado que durante un año de tratamiento con adevofovir no se registraron mutaciones virales de resistencia al fármaco. El conjunto de los datos de seguridad del adevoir en condiciones de uso clínico no parecen indicar una especial riesgo toxicológico. Los efectos adversos son relativamente frecuentes pero no suelen tener una naturaleza grave. Son frecuentes

6 las cefaleas y las alteraciones gastrointestinales, como náuseas, flatulencia, diarrea, dolor abdominal o dispepsia. Es muy frecuente la astenia entre los pacientes. ASPECTOS INNOVADORES Adefovir es un agente antiviral indicado en el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos. Reduce la progresión de la infección crónica interfiriendo con la replicación viral, provocando la interrupción de la síntesis de la cadena de ADN, tras incorporarse el fármaco al ADN viral. El fármaco es administrado como profármaco (adefovir pivoxil) con el fin de garantizar su adecuada absorción oral. El adefovir ha demostrado ser moderadamente eficaz en los cuadros crónicos de hepatitis B, en la misma línea que otras terapias (interferón alfa o lamivudina). Su eficacia ha sido confirmada en términos histológicos, virológicos, clínicos y bioquímicos. Entre sus aspectos más relevantes se encuentra el haber demostrado un cierto nivel de eficacia en pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina, así como es actuar sobre cualquier subtipo de la enfermedad (HbeAg-positivos o negativos, enfermedad hepática compensada o no) o de los virus (cepas salvajes o mutantes YMDD asociados a resistencia a lamivudina). Tampoco se ha encontrado variación en la respuesta en función de la raza de los pacientes. Por otro lado, a lo largo de estudios de 48 semanas de duración no se han identificado mutaciones de VHB que induzcan resistencia a adefovir, aunque esto no excluye que en periodos mayores o con un uso más amplio del fármaco, lleguen a manifestarse. Sin embargo, quedan algunas cuestiones por aclarar completamente, como son la duración óptima del tratamiento o el riesgo de aparición a largo plazo de cepas de VHB resistentes a adefovir. Además, aunque la toxicidad es aceptable con la posología autorizada (10 mg/día), no ocurre lo mismo con dosis superiores, potencialmente más útiles. Dado que la exacerbación espontánea de la hepatitis B una vez interrumpido el tratamiento, incluyendo a los tratados con adefovir, es una posibilidad muy real, esto obliga a una estrecha vigilancia clínica y bioquímica de estos pacientes. La experiencia de uso controlado está limitada en un año de duración (aunque hay brazos de estudios abiertos de mayor duración), lo que no ha permitido hasta ahora establecer cuál es la duración óptima del tratamiento con adefovir. Las actuales pautas posológicas especifican que en los pacientes HbeAg-positivos debe mantenerse hasta la seroconversión de este antígeno (HbeAg-negativos) o del HbsAg, o en caso de evidencia clínica de pérdida de efecto. En los pacientes HbeAgnegativos, se deberá mantener hasta seroconversión de HbsAg-positivos en HbsAgnegativos (o pérdida de eficacia). En los pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis no es recomendable suspender el tratamiento. La hepatitis B crónica continua siendo un problema sanitario de importancia mundial, afectando a cerca de 400 millones de personas (un 6% de la población del pleneta), a pesar de que está disponible una vacuna eficaz. La morbilidad propia del cuadro clínico y el notable riesgo de carcinoma hepatocelular o la cirrosis hepática son aspectos cruciales.

7 Las actuales opciones terapéuticas consisten en el empleo de interferón alfa, lamivudina y, ahora, adefovir. Sin embargo, ninguno de ellos puede curar la enfermedad, hasta el punto de erradicar el VHB. Por ello, lo que se espera de su empleo en los pacientes con hepatitis B crónica es una mejoría clínica de los pacientes, con respuestas durables, definidas por una supresión prolongada de la replicación viral, mejoría histológica, e incremento de la supervivencia en los pacientes con enfermedad descompensada. Todo lo anterior deja claro que esta patología requiere nuevos fármacos y estrategias terapéuticas, con el fin de incrementar la capacidad de erradicación viral, actuar sobre cepas virales resistentes a los fármacos actuales y mejorar los resultados clínicos en pacientes de grupo de difícil tratamiento. Con todo, el adefovir supone una relativa innovación, especialmente en lo que supone una cierta actividad sobre cuadros resistentes a lamivudina. Sin embargo, la falta de establecimiento de la duración óptima del tratamiento y la posibilidad de aparición a largo plazo de cepas de VHB resistentes a adefovir, hacen que se su uso solo sea recomendable en pacientes que requieran un tratamiento inmediato. El día 6 de marzo de 2003 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Hepsera, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 21 de noviembre de OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Lamivudina Zeffix Glaxo 2000 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Dosis diarias y coste Adefovir Lamivudina Interferon alfa 2a Interferón alfa 2b Dosis adulto 10 mg/día 100 mg/24 h 2,5-5 MUI/48 h MUI/48 h 1 Coste anual (26 semanas) VALORACIÓN ADEFOVIR, DIPIVOXIL HEPSERA (Gilead Sciences) Grupo Terapéutico (ATC): J05AF. ANTIVIRALES. Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con: - Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis. - Enfermedad hepática descompensada. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. 1 Tres veces en semana. 2 Considerando la dosis de 2,5 MUI, tres veces semana, y empleando el formato de 6 jeringas con 3 MUI. 3 Considerando la dosis de 5 MUI, tres veces por semana.

8 pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Reduce la incidencia de resistencias microbianas. BIBLIOGRAFÍA - Chin R, Locarnini S. Treatment of chronic hepatitis B: current challenges and future directions. Rev Med Virol. 2003; 13(4): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Hepsera. CPMP/6102/02. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. - Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003; 348(9): Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al.adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003; 348(9): Raney AK, Hamatake RK, Hong Z. Agents in clinical development for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin Investig Drugs. 2003; 12(8): Westland C, Delaney W 4th, Yang H, et al. Hepatitis B virus genotypes and virologic response in 694 patients in phase III studies of adefovir dipivoxil1. Gastroenterology. 2003; 125(1): Westland CE, Yang H, Delaney WE 4th, et al. Week 48 resistance surveillance in two phase 3 clinical studies of adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. Hepatology. 2003; 38(1): Yang H, Westland CE, Delaney WE 4th, et al. Resistance surveillance in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil for up to 60 weeks. Hepatology. 2002; 36(2):