El Trastorno Bipolar es una enfermedad psiquiátrica

Transcripción

1 TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD BIPOLAR Revisión de las Guías de Tratamiento del Trastorno Bipolar Gustavo A. Delucchi JTP. Cátedra de Psiquiatría, Facultad de Medicina. U.N. La Plata Fellow, Mood Disorder Program, Cleveland Clinic, Ohio, USA El Trastorno Bipolar es una enfermedad psiquiátrica severa y recurrente, masivamente negada, con una incidencia de vida para el Desorden Bipolar I y II de hasta el 2% 1, llegando a un 8% o más, si se tiene en cuenta al Espectro Bipolar 2. En el año 1990 fue la sexta causa de incapacidad en todo el mundo, y se proyecta que inuará siendo un problema mayor de salud pública 3. Un 25 % de los pacientes intentan suicidarse, siendo los individuos que cursan episodios mixtos los que parecen tener mayor ideación suicida 4-5. Algunas consideraciones clínicas muy básicas El trastorno bipolar está incluido dentro de los desordenes del humor (o de la afectividad para la vieja nomenclatura). Engloba a un grupo heterogéneo de cuadros donde tradicionalmente los episodios depresivos y maníacos representan los extremos o polos patológicos del estado de ánimo, también denominado timia. Asi la normalidad del humor o eutimia, lejos de ser una punto, es un inuo que tiene como extremos normales a la tristeza y la alegría. En este trabajo utilizaré una nomenclatura que me ha resultado didáctica. Cuando me refiera a los síntomas de arriba (de la línea basal) estaré haciendo referencia a los síntomas de la serie maníaca, mientras que los síntomas de abajo harán referencia a los de la serie depresiva. Los episodios patológicos del humor suelen aparecer por primera vez en la adolescencia o adultez temprana, y se caracterizan por una gran heterogeneidad de presentación, curso y respuesta al tratamiento. Complicaciones del tratamiento La primera característica que torna complicado el tratamiento de esta enfermedad es la variabilidad de los episodios, y la distinta evolución que puede presentar un individuo. Así, se debe poder rolar episodios agudos depresivos, maníacos y mixtos, al tiempo que también resulta indispensable evitar la recurrencia de ellos. El tratamiento también se complica por el riesgo de inducir el polo opuesto de la enfermedad, que han demostrado tener ciertas drogas empleadas. Más aún, los episodios maníacos y mixtos de cierta severidad, suelen constituir una emergencia psiquiátrica, requiriendo frecuentemente la internación del individuo. Finalmente cabe mencionar que el tratamiento suele tornarse más complejo con la frecuente presencia de enfermedades comórbidas, entre ellas el abuso de sustancias y alcohol, desórdenes de ansiedad, síntomas psicóticos y enfermedades clínicas 6-7. Énfasis en el tratamiento de la manía Es destacar que históricamente se ha enfatizado en el manejo agudo de la manía, desestimándose la magnitud de la morbilidad asociada al episodio depresivo. Aún cuando el episodio maníaco agudo suele ser dramático, conllevando a un significativo sufrimiento, la duración de los episodios depresivos, suele ser mayor que aquellos, y adquieren un curso crónico en el 20% de los casos 8. Es de destacar que la mayor parte de los suicidios se cometen durante los episodios depresivos y mixtos 9. Antecedentes del tratamiento Desde que a principios de siglo Kraepelin efectuara sus magníficas descripciones fenomenológicas de esta enfermedad, pasaron cincuenta años hasta que el australiano Cade propugnara el empleo del litio (Li) en las excitaciones psicóticas. Incluso pasaron otros veinte años más hasta que hubo disponible otra opción: la carbamazepina (Cbz). Con la excepción del Li, durante muchos años se habían utilizado drogas unimodales (eficaces en un solo polo de la enfermedad), 20

2 prefiriéndose hoy los medicamentos bimodales, o estabilizadores del humor. Tradicionalmente se decía que el Li primero, y más tarde la Cbz, superaban a los antipsicóticos y a los antidepresivos, porque tenían la capacidad de prevenir las recurrencias. También se comenzó a observar que superaban a estos dos últimos en cuanto no inducían el polo opuesto, ni aceleraban el ciclado. Cuando se describía el perfil de ambos se decía que eran muy efectivos en el tratamiento de la manía y en la prevención de la recurrencia, pero que la efectividad en la depresión era menor. No fue hasta la aparición de estudios rolados que se pudo asegurar que el Li era efectivo en los episodios depresivos, aunque el nivel de respuesta en dichos estudios ha sido muy variable Por otro lado en la actualidad, salvo en ocasiones excepcionales, no se recomienda en etapas tempranas del tratamiento el uso de los antidepresivos, especialmente los tricíclicos, ni de los neurolépticos típicos, por ser estas moléculas que si bien cumplen su cometido, tienen una gran chance de desencadenar el polo opuesto de la enfermedad. El estabilizador del humor ideal A inuación describiré las características que debería tener una molécula para poder ser declarada el estabilizador del humor ideal Útil en todas las fases agudas y en la prevención de la recurrencia Sin inducción de la fase opuesta Útil como monoterapia Comienzo de la mejoría en horas No requiera medicación para sus efectos secundarios Bajo abandono por efectos secundarios Seguro en la sobredosis Lamentablemente, hasta la actualidad no existe tal agente que reúna todas las características listadas. Los psiquiatras clínicos han reconocido los aportes de la investigación farmacológica, y hoy se está de acuerdo que la gran mayoría de los pacientes necesitan y se benefician de la combinación de medicamentos, más que del empleo de la monodroga, durante las distintas fases de esta enfermedad. Se mencionaran los que han demostrado ser más útiles en el tratamiento de alguna de las fases del desorden bipolar, presentando una nueva forma de clasificarlas. Nueva nomenclatura Ketter y Calabrese recientemente han postulado una nueva nomenclatura para agrupar a los medicamentos útiles en la enfermedad bipolar 13. Así dividen a los estabilizadores del estado de animo en 1) Estabilizadores desde arriba de la línea de base 2) Estabilizadores desde abajo de la línea de base Los primeros se refieren al manejo de la manía, hipomanía, síntomas psicóticos asociados a los episodios maníacos y a las elevaciones del humor subsindromales. En este grupo incluyen al litio, divalproato sódico (Dvp) y la carbamazepina; y el electroshock para el manejo agudo, y agregan que la olanzapina (Olz), risperidona (Ris) y ziprasidona (Zip) también podrían ser usados, pero los tres primeros son los que se encuentran dentro de la definición específica de este grupo. Enfatizan que los neurolépticos típicos no entran dentro de esta clasificación por empeorar los síntomas depresivos de la enfermedad. Los estabilizadores del estado de ánimo desde abajo de la línea de base se utilizan para el manejo de los síntomas depresivos del desorden bipolar. Son agentes con marcada propiedad antidepresiva, con bajo riesgo de switch o aceleración del ciclado. En este grupo se encuentran el litio, lamotrigina (Ltg), y el electroshock. En un segundo plano ubican a la Cbz y a los antipsicóticos atípicos. De estos últimos agregan que estudios abiertos han demostrado la capacidad de rolar la depresión asociada a síntomas maníacos (episodio mixto), sin empeorar la manía ni acelerar el ciclado, pero se necesitan estudios rolados para determinar la eficacia en el tratamiento agudo de la depresión bipolar, y como profilaxis del episodio depresivo. Los agentes incluidos en estas clases coinciden en gran medida con los utilizados en el algoritmo del Reporte de la Conferencia del Panel de Consenso de Texas 14 publicado el año pasado, aunque en él existen otras opciones no incluidas en esta clasificación, seguramente por la inexistencia de estudios rolados. Consideraciones adicionales sobre el tratamiento Los antidepresivos no son incluidos en esta nomenclatura, por el riesgo de inducir manías o aceleración del ciclado; y de ellos agregan que son la opción cuando los pacientes no responden a la eficacia antidepresiva del Li o la lamotrigina. En un trabajo multicéntrico rolado con pacientes depresivos bipolares I mantenidos con Li, la paroxetina y la imipramina demostraron ser más efectivas que el agregado de placebo, en pacientes en cuyas litemias no superaban los 0,8 meq/l. Los pacientes con litemias mayores no se beneficiaron con el agregado del antidepresivo. También se pudo demostrar una significativa mayor incidencia de switch a la manía con imipramina respecto del placebo, pero no con la paroxetina 15. Si se desea una revisión sobre la menor chance de switch maníaco de los IRSS (similar a la del placebo) respecto que los antidepresivos tricíclicos, se sugiere consultar la revisión de Peet 16. Acerca de los algoritmos de tratamiento del Trastorno Bipolar Desde 1989 hasta la fecha son varios los algoritmos que han sido desarrollados para el tratamiento de las distintas fases del TB. En 1990, presenté una propuesta en el marco de la publicación de 2 1

3 los resultados sobre el espectro de eficacia del ácido valproico en 21 pacientes bipolares cicladores rápidos 17. El transcurso de los años hizo aportes sobre la fenomenología de la enfermedad, al tiempo que aparecieron nuevas alternativas terapéuticas que hicieron más complejos los algoritmos A inuación se efectuarán comentarios sobre el Reporte de la Conferencia del Panel de Consenso de Medicación del Trastorno Bipolar 2000 que se esquematiza en las figuras14. En él se puntualiza que Los objetivos principales del tratamiento del TB son lograr 1. la remisión sintomática 2. el total retorno al funcionamiento psicológico normal 3. prevención de las recaídas y recurrencias El proceso de desarrollo de los algoritmos fue guiado por la necesidad de balancear la evidencia de la eficacia, tolerancia y seguridad. A medida que se avanza en los estadios o pasos del algoritmo se complican los regimenes sugeridos, mientras que los pasos iniciales involucran tratamientos más simples en términos de seguridad, tolerancia, facilidad de la indicación, y efectos secundarios. Si un paciente ha respondido bien a un régimen indicado en un episodio previo, se recomienda indicar el mismo en el episodio actual. Lo rario también aplica: si en un episodio previo el paciente no respondió o no toleró un a indicación determinada, se deberá evitar la misma. Las entrevistas serán más frecuentes cuanto más grave el cuadro, y en los primeros estadíos del tratamiento. Una semana de mejoría no implica un efecto estable. Antes de considerar el período de inuación el paciente debe estar estable por lo menos durante 2 semanas. Los tres elementos a tener en cuenta en las indicaciones farmacológicas son: eficacia o respuesta al tratamiento, perfil de efectos secundarios y niveles plasmáticos (cuando sean aplicables). Respecto del algoritmo de tratamiento de la manía o hipomanía, si bien recomiendan en el primer paso al Li, Dvp, y a la olanzapina (Olz) en monoterapia, prefieren a las dos primeras moléculas, por el perfil de efectos secundarios de esta última. El Li está excluido si el episodio es mixto. El segundo paso incluye la asociación de Li o un anticonvulsivante (AC) con otro AC o con un antipsicótico atípico (AtA), e incluyen en la lista a la oxcarbamazepina y a la Ris. En el tercer paso sugieren utilizar otra combinación de las drogas propuestas en el paso anterior (preferentemente manteniendo uno de ellos). En el cuarto paso se inúa con la asociación de dos de las mismas drogas anteriores, pero con la obligatoriedad de que una sea un AtA. Para el paciente con manía psicótica se sugiere pasar directamente a este estadio, si no ha respondido en el primero. A pesar de la preferencia de la Ris, también se incluye en la lista a la Zip y quetiapina (Qtp). El quinto paso es el de combinación de tres drogas: Li, AtA, y AC. A pesar de ser un tratamiento muy efectivo, se ubica al electroshock (TEC) en el sexto paso, por la aceptación y seguridad. Aconsejan disinuarlo cuando el paciente llegue a la remisión total, o luego de que no responda a 3 a 6 aplicaciones. Para declarar al paciente resistente al TEC, debe recibir 10 aplicaciones. La otra alternativa de este estadio es el agregado de clozapina (Clo). El séptimo paso incluye otras opciones en combinación con las moléculas que hayan mostrado ser parcialmente útiles. Aquí se ubica el Topiramato (Tpr), la combinación de dos AtA, los antipsicóticos típicos (AtT), y la Ltg. El algoritmo del tratamiento de la depresión bipolar ubica a ciertas opciones en estadios avanzados por cuestiones de seguridad, y probabilidad de inducción del ciclado rápido o aceleración de ciclos. Asume que los antidepresivos (AD) nunca serán usados sin la presencia de un estabilizador del humor. Si el paciente desarrolla hipomanía, manía o un estado mixto luego de la indicación del AD, este debe ser retirado inmediatamente, y tratar los síntomas. En el primer paso se sugiere optimizar o comenzar con los estabilizadores del humor, del algoritmo para la manía. El segundo paso sugiere el agregado de bupropion, un IRSS o Ltg. En el tercer paso se puede agregar Li, cambiar a otro AD del paso anterior, o agregar otro AD: venlafaxina o nefazodona. El cuarto paso incluye la combinación de dos AD, recomendando que no sean del mismo grupo farmacológico. El quinto paso incluye el cambio del antidepresivo a IMAO. Existe suficiente evidencia sobre la efectividad de este grupo farmacológico en la depresión BP, pero se lo ubica recién en 5 lugar por el perfil de efectos secundarios que presentan. Otra alternativa es agregar un AtA. El sexto paso incluye utilizar la alternativa no utilizada en el paso anterior, TEC u otros. Dentro de esta última chance se ubican los antidepresivos tricíclicos, agonistas dopaminérgicos, estimulantes, hormonas tiroideas, ácidos grasos omega 3, acupuntura y hormonas. De este paso hay que destacar la buena respuesta que han mostrado tener los AD tricíclicos, los que son ubicados aquí por sus efectos secundarios y la evidencia del switch a la manía. Recomendaciones de la American Psychiatric Association Repasaré ahora las sugerencias que da la Asociación Psiquiátrica Norteamericana en la 2ª edición de su Guía de Tratamiento para el Desorden Bipolar, editadas en abril del pasado año. Para el episodio agudo de mania moderado recomiendan el Li, Val o antipsicóticos atípicos (Ata), mientras que si de ser severo sugieren la combinación del Ata más el Li o el Val, ya que el primer fin del tratamiento es el rápido rol de la agitación, agresión e impulsividad. Los Ata que tienen mayor número de estudios rolados con placebo son la risperidona y la olanzapina, además de ser los únicos autorizados por la FDA. Además agregan que las alternativas con menor soporte de evidencia 22

4 para el tratamiento del episodio maníaco son la ziprasidona o quetiapina, por el lado de los antipsicóticos, y la Cbz y oxcarbamazepina, por el lado de los antirrecurrenciales. Para el episodio de depresión bipolar las guías de la APA recomiendan comenzar con Li, y comentan que tiene menos evidencia y la ponen en 2ª a la Ltg. Enfatizan que los antidepresivos solos, no deberían ser usados, y agregan que la segunda línea de tratamiento es combinar el Li con Ltg, Bupropion o Paroxetina. Finalmente dicen que terapia electroconvulsivante es el procedimiento de mayor evidencia de eficacia. Algoritmo de Tratamiento Manía, Hipomaní 1º paso Monoterapia 2º paso Eufórica Li o Dvp u Olz Mixta Dvp u Olz [(Li o Ac) + Ac] o [(Li o Ac) + AtA] Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris Psicótica Li o Dvp u Olz Conclusiones y Preferencias Personales Desde la década del 80, en el que solo estaban disponibles las moléculas unimodales y el litio, se han obtenidos grandes avances en el tratamiento del TB, y con ellos ha ido cambiando la prescripción para las distintas etapas de la enfermedad. 3º paso 4º paso [(Li o Ac) + Ac] o [(Li o Ac) + AtA] Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris AtA + (Li o Ac) Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris, Qtp, Zip Si estoy en presencia de una manía clásica suelo optar por Li o Val, especialmente este último si el primer episodio fue depresivo. Si la magnitud de los síntomas requiere una rápida intervención opto por la carga rápida de Val a razón de 20 a 30 mg/kg/día o agrego Ris. La adición de Ris es la regla cuando el paciente presenta una manía psicótica. Si debo combinar 2 antirecurrenciales las opciones siguientes son la Cbz y el Tpr. Este último antes que aquella en los episodios mixtos, que cursan con irritabilidad 23. Dentro del arsenal terapéutico del TB, la lamotrigina vino a llenar el vacío que existía para el tratamiento de los episodios depresivos. Cuando la Ltg no ha resultado eficaz, suelo asociarla a Li, Bupropion o Paroxetina. Dado los resultados de su eficacia para retardar la aparición de episodios depresivos y maníacos, tanto en pacientes que han salido de un episodio maníaco 24, como de un episodio depresivo 25, han llevado muy recientemente a la Food and Drug Administration a autorizarla en el mantenimiento del Trastorno Bipolar. Termino aquí esta apretada síntesis del tratamiento actual de los TB, sin haberme explayado en el uso cada vez más frecuente de los anticonvulsivantes en los otros cuadros del espectro bipolar, cuadros que hasta a veces remedan más un trastorno de personalidad, pero mejoran especialmente con Ltg o Top. Seguramente antes de que estén disponibles las conclusiones del Programa STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program Bipolar Disorder) esponsoreado por el Instituto Nacional de Salud Mental de USA, saldrán nuevas opciones y se publicarán nuevos algoritmos, casi íntegramente basados en estudios rolados y con menor opinión de expertos; aunque estas últimas suelen ser muy importantes cuando se carece de aquellos. 5º paso Combo 3 dr 6º paso 7º paso AtA + (Li o Ac) Dvp, Oxc, Olz, Ris, Qtp, Zip TEC o Agregar Clz Tpr, (AtA + AtA), AtT, Ltg = Respuesta Respuesta parcial o Sin respuesta 1º paso 2º paso 3º paso 4º paso 5º paso Algoritmo de Tratamiento: Depresión Iniciar u Optimizar Medic. Antirecurrencial AD1 o Ltg + Li o Cambiar por AD2 o + otro Ad1 o Ltg Combinación de 2 AD (AD1, Ltg, o AD2) Cambiar el AD a un IMAO o + AtA 6º paso Usar alternativa no usada en 5 o TEC u otro (AtA, Ag Dopamina, Estimulantes, H. Tiroideas, AD tricíclicos, Acidos grasos o 3 AD1: Burpopion - IRSS AD2: Venlafaxina - Nefazodona = Respuesta Respuesta parcial o Sin respuesta 2 3

5 Referencias Bibliográficas 1 Kessler RC, Stang P, Wittchen HU y col. Lifetime co-morbidities between social phobia and mood disorders in th US National Comorbidiy Survey. Psychol Med 1999, 29(3): Angst J. Bipolar Spectrum Disorders: Therapeutic Advances, Florence, Murray CJ, Lopez AD. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to Volume 1, Global Burdenof Disease and Injuries Series. Cambridge, Mass: Harvard School of Public Health; Strakowski SM, McElroy SL, Keck PW y col. Suicidality among patients with mixed and manic bipolar disorder. Am J Psychiatry 1996, 153: Dilsaver SC, Chen YW, Swan AC y col. Suicidality in patients with pure and depressive mania. Am J Psychiatry 1994, 151: Regier DA, Famer ME, Rae DS y col. Comorbidity of mental disorder with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiological Catchment Area Study. JAMA 1990, 264: Strakowski SM, McElroy SL, Keck PW y col. The co-ocurrence of mania with medical and other psychiatric disorders. In J Psychiatry Med 1994; 24: Keller MV, Lavori P,Coryell W y col. Diferential outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressives episodes in patients with bipolar illness. JAMA 1986, 255: Goodwin FK y Jamison KR. Manic Depressive Illness. New York. NY: Oxfort University Press 1990: Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M y col. Prophilactic lithium: double blind disinuation in manic-depressive and recurrentdepressive disorder. Lancet 1970, 2: Davis JM. Overview of maintenance therapy in psychiatry, 2: affective disorders. Am J Psychiatry : Tondo L, Baldessarini RJ y Floris G. Long-term clinical effectiveness of lithium maintenance treatment in types I and II bipolar disorders. Br J Psychiatry 2001, 178(suppl 41): Ketter TA y Calabrese JR Stabilization of Mood from below and above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J Clin Psychiatry 2002, 63:2, Suppes T, Dennehy EB, Swan AC y col. Report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder J Clin Psychiatry 2002, 63:4; Nemeroff CB,Evans DL, Giulai L y col. Double blind placebo rolled comparission of imipramine in the treatment of bipolar disorder. Am J Psychiatry : Peet M. Induction of mania with selective re-uptake serotonin inhibitors and tricyclic antidepressants. Br J Psychiatry 1994, 164: Delucchi GA y Calabrese JR. Espectro de Eficacia del Acido Valrpoico en 21 pacientes bipolares cicladotes rápidos. Mesa de Trabajos libres. Sexta Semana de Congresos del Sistema Nervioso. Mar del Plata, Abr 10, Treatment of bipolar disorder. The expert consensus panel. J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 12A): Buer MS, Callahan Am, Jampala C y col. Clinical Practice guidelines for bipolar disroders from the Department of Veterans Affaire. J. Clin Psychiatry 1999; 60: Sachs GS, Printz DJ, Khan DA y col. The Expert Consensos Guideline Series: medication treatment of bipolar disorder Postgrad Med 2000; April Hirschfeld RM, Allen MH, McEvoy JP y col. Safety and tolerability of oral loading divalproex sodium in acutely manic bipolar patients. J Clin Psychiatry 1999; 60(12): McElroy Sl, Keck PE, Stanton SP y col. A randomized comparison of divalproex oral loading versus haloperidosl in the inicial treatment of the acute psychotic mania. J Clin Psychiatry 1996; 57: Delucchi GA. Uso del topiramato en los episodios bipolares mixtos. (manuscrito en preparación). 24 Bowden CL, Calabrese JR, Sachs G et al. A placebo-rolled 18- month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: Calabrese JR, Bowden CL Sachs G et al. A placebo-rolled 18- month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry Sep;64(9):