11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Curell Suñol, Marcelino

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/47 //(A61K 31/47 A61K 31:16 A61P 29:00) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composición farmacéutica que contiene paracetamol y drotaverina. Prioridad: HU Titular/es: CHINOIN Gyògyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. To Utca 1-4 Budapest IV, HU 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Vitanyine Morvai, Magdolna; Kovacs, Péterné; Kalmanne Mathe, Irma; Jakab, Boglárka y Vegeli, Erzsébet 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica que contiene paracetamol y drotaverina. 1 2 El objeto de la presente invención es una nueva composición analgésica/antipirética en forma de comprimido que contiene, como ingrediente activo, paracetamol e hidrocloruro de drotaverina, o una combinación de paracetamol, hidrocloruro de drotaverina y codeína. La nueva combinación se puede aplicar oralmente, también es estable en el sentido fisicoquímico, y se absorbe rápidamente. La invención se refiere también a la preparación de la nueva composición. Es conocido asimismo que un número de preparaciones farmacéuticas con diferentes estructuras químicas, y las combinaciones de ellas, se aplican para tratar enfermedades acompañadas de dolores de origen diferente, por ejemplo, dolores de cabeza o estados febriles, piréticos (por ejemplo, para reducir la fiebre y/o el dolor se usan paracetamol, novaminofenazona, fenazona, ácido acetilsalicílico, y sus combinaciones, principalmente paracetamol+codeína, paracetamol+cafeína, o novaminofenazona+cafeína). Las combinaciones facilitan la reducción de las dosis de los ingredientes activos individuales, impidiendo así sus perniciosos efectos secundarios, y reducen los dolores efectivamente en un período de tiempo corto. Uno de los ingredientes activos de la composición de la presente invención es paracetamol (p-acetilamino-fenol), que posee un poderoso efecto antipirético y analgésico. El otro ingrediente activo de la composición de la presente invención es hidrocloruro de drotaverina, un compuesto que contiene una cadena isoquinolínica (sal de hidrocloruro de 3,4-dihidroperparina), la molécula original de Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. Ltd., Budapest, usado en la terapia como espasmolítico con el nombre comercial de NO-SPA. Se usa por sí mismo, o en combinación con un agente analgésico (por ejemplo novaminofenazona). Un ingrediente activo adicional usado en la composición de la presente invención es codeína, el 3-metiléter de la morfina. Se absorbe oralmente bien, es adecuado para terminar dolores medios a fuertes, y es un componente frecuente de analgésicos no narcóticos. La estabilidad química de los ingredientes activos individuales usados en la combinación de la presente invención es diferente Según los datos de la bibliografía, el paracetamol es incompatible con ácidos fuertes, debido a que las condiciones ácidas facilitan su hidrólisis, lo que da como resultado la producción de un subproducto tóxico, el p-aminofenol. Para disminuir el efecto secundario de paracetamol se han desarrollado numerosas composiciones que contienen, además de paracetamol, cafeína, un material o materiales auxiliares que se unen a ácidos, ácido cítrico y ácido ascórbico (vitamina C). En estas composiciones, la propiedad ventajosa del paracetamol, en comparación con la aspirina, es que no daña la mucosa del estómago. La mezcla de paracetamol, ácido acetilsalicílico y cafeína se usa ampliamente para el alivio del dolor. En la composición más arriba, se usa poli(butirato de vinilo) para asegurar la estabilidad química del ácido acetilsalicílico, e hidroxipropilcelulosa para facilitar la disgregación. En medio neutro y alcalino, el hidrocloruro de drotaverina se oxida a drotaveraldina mediante un mecanismo de degradación oxidativa, mientras que, con el efecto de la luz, se descompone a perparina y finalmente a perparaldina mediante deshidrogenación de la molécula (Figura 1). Ambos tipos de descomposición se pueden inhibir aplicando un antioxidante o un material auxiliar ácido. Durante los ensayos de compatibilidad se ha encontrado que la estabilidad química de las preparaciones farmacéuticas en estado sólido, que contienen hidrocloruro de drotaverina, estaba significativamente influida por los vehículos formadores del comprimido, por el contenido de humedad de los gránulos y de los comprimidos, además de por las condiciones de ph de la fórmula. Se ha estudiado la interacción de hidrocloruro de drotaverina y numerosos vehículos formadores de comprimidos, y se ha encontrado que la descomposición de hidrocloruro de drotaverina está significativamente potenciada por el estearato de magnesio, el vehículo para dar deslizamiento ampliamente usado durante la formación de comprimidos, que se hidroliza de una forma alcalina. El fosfato de codeína no muestra descomposición significativa en preparaciones farmacéuticas sólidas orales. Según los datos de la bibliografía, haciendo reaccionar fosfato de codeína en estado sólido con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, o con los agentes de deslizamiento más frecuentemente usados, estearato de magnesio o ácido esteárico, aquél es capaz de una transesterificación (J. of Pharm. Sci., Vol. 76, nº 1, enero, 1987). Una memoria de patente de Mallinckrodt Inc. (EP A2) describe la preparación de una combinación que contiene 0- mg de paracetamol y 1- mg de fosfato de codeína. Durante la preparación, se usó la tecnología 2

3 de fabricación mediante secado por pulverización, y se usó como vehículo 1,% a 2% de almidón pretratado. El paracetamol (0-0 mg) y el fosfato de codeína (- mg) también se usaron favorablemente en composiciones de relajantes musculares La patente US nº describe un procedimiento para la preparación de formas farmacéuticas sólidas que contienen ingredientes activos tales como paracetamol y drotaverina. El objetivo de la invención fue producir composiciones farmacéuticas orales que contienen paracetamol e hidrocloruro de drotaverina, o paracetamol, hidrocloruro de drotaverina y fosfato de codeína, con una estabilidad química apropiada. La composición farmacéutica según la invención contiene cargas y vehículos usados habitualmente, por ejemplo lactosa, manitol, sorbitol, agentes para dar deslizamiento, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico y talco, y además sustancias para facilitar la disgregación, por ejemplo poli(vinil-poli-pirrolidona), almidón, celulosa y pigmentos, por ejemplo óxidos de hierro (III), o colorantes orgánicos. La cantidad de productos de descomposición en las composiciones de la presente invención es baja incluso tras un almacenamiento prolongado. Se ha encontrado que se pueden obtener composiciones farmacéuticas estables usando, además de paracetamol e hidrocloruro de drotaverina, cargas habitualmente usadas de tipo sacárido, y como estabilizante un ácido orgánico. La afirmación anterior es verdad incluso en el caso cuando la fase exterior o interior de la composición contenga otro ingrediente activo, por ejemplo también fosfato de codeína, y como agente de deslizamiento estearato de magnesio u otro compuesto o compuestos, que afectan a la estabilidad de los ingredientes activos usados. Adicionalmente se ha encontrado que, granulando los ingredientes activos paracetamol e hidrocloruro de drotaverina separadamente con las cargas de tipo sacárido habitualmente usadas, usando poli(vinil-pirrolidona) como vehículo, y homogeneizando entonces las dos clases de gránulos con sustancias que faciliten la disgregación y con agentes de deslizamiento, se puede obtener una composición oral químicamente estable, que se puede comprimir en comprimidos o rellenar en cápsulas. Según la experiencia, comprimiendo las dos clases de gránulos que contienen paracetamol e hidrocloruro de drotaverina en comprimidos estratificados, también se pueden obtener composiciones con estabilidad adecuada. Según una realización preferida de la invención, se pueden usar, como cargas, almidón no tratado y pretratado y celulosa microcristalina; como vehículo, almidón y poli(vinil-pirrolidona); como sustancia que facilita la disgregación, poli(vinil-poli- pirrolidona); como agente que facilita el deslizamiento, estearato de magnesio y/o ácido esteárico, talco; como estabilizantes, ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico o ácido tartárico, opcionalmente ácido ascórbico, con los pigmentos habitualmente usados, por ejemplo, óxidos de hierro (III). Los materiales auxiliares adicionales que se pueden aplicar se enumeran en la Farmacopea Húngara o en la Farmacopea Europea. La realización preferida de la invención es una composición que contiene paracetamol, hidrocloruro de drotaverina, opcionalmente fosfato de codeína y almidón, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y un agente estabilizante, en forma de comprimidos o gránulos para ser rellenados en cápsulas. El mecanismo estabilizante supuesto de los ácidos orgánicos usados según la invención se puede interpretar según lo siguiente: en presencia de humedad el estearato de magnesio y los sacáridos facilitan, mediante su carácter de unión a protones, la hidrólisis de la sal de hidrocloruro de drotaverina, cuya hidrólisis se retrasa por los ácidos orgánicos como dadores de protones. La humedad se puede originar a partir del aire y/o a partir del líquido de granulación, y adicionalmente a partir de los productos auxiliares. Como agentes estabilizantes se pueden aplicar, en las composiciones de la presente invención, que contienen hidrocloruro de drotaverina y paracetamol en combinación, ácidos orgánicos cuyo orden de las constantes de disociación ácidas (K) es 3-12, preferiblemente menor que 4, y al mismo tiempo poseen carácter antioxidante. Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de las composiciones farmacéuticas anteriores, según el cual se homogeneizan juntos el paracetamol, el hidrocloruro de drotaverina y el ácido orgánico aplicado como estabilizante, junto con la carga o cargas, y entonces se producen, mediante granulación en húmedo, los materiales granulados para rellenar en cápsulas y/o para comprimir en comprimidos. Los comprimidos producidos según la invención son igualmente estables desde los aspectos físicos y químicos. Mantienen su estabilidad durante un período de tiempo prolongado en las condiciones de ensayos de estabilidad acelerada y también de ensayos de estabilidad a largo plazo. Se realizaron los siguientes ensayos para comparar la capacidad de conservación de las composiciones producidas según la invención, que contienen estabilizantes, y composiciones sin estabilizantes. 6 3

4 a) Ensayos de impurezas mediante espectrofotometría (p- aminofenol) y cromatografía de líquidos de altas prestaciones (productos de descomposición de hidrocloruro de drotaverina): Durante los ensayos se siguió el cambio cuantitativo de los productos de descomposición característicos de las preparaciones, principalmente el de p- aminofenol, el producto de descomposición principal de paracetamol, y los productos de descomposición de hidrocloruro de drotaverina. b) A partir de los ensayos de formulaciones farmacéuticas, se ha estudiado antes que nada la desintegración de los comprimidos según los requisitos de la farmacopea. c) A partir de las características físicas se ha examinado, en primer lugar, el aspecto externo de los comprimidos. Los resultados se resumen en la Tabla I. A partir de los datos de la tabla, se puede observar que la estabilidad química de las preparaciones que contienen ácido cítrico o ácido ascórbico es adecuada

5 TABLA 1 Datos de estabilidad de 1 mes de los comprimidos que contienen paracetamol, drotaverina y codeína, almacenados a ºC/7% de humedad relativa (RH) Otros detalles de la invención se demuestran mediante los ejemplos, sin limitar el alcance de la invención a ellos. Los ingredientes activos y productos auxiliares y otros aditivos usados en los ejemplos tuvieron una calidad farmacológica, o fueron adecuados para uso farmacéutico.

6 Ejemplo 1 hidrocloruro de drotaverina, 190 g de almidón de maíz, 00 g almidón de maíz pretratado y 0 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 10 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina y 1 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se añade g de estearato de magnesio y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo hidrocloruro de drotaverina, 190 g de almidón de maíz, 480 g almidón de maíz pretratado y 0 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 10 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina y 1 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de a minutos, entonces se le añade 0 g de estearato de magnesio y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo 3 hidrocloruro de drotaverina, 1 g de almidón de maíz, 390 g almidón de maíz pretratado y 0 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 10 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina y 1 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se le añade 0 g de aceite vegetal hidrogenado y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo 4 hidrocloruro de drotaverina, 1 g de almidón de maíz, 00 g almidón de maíz pretratado y 0 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 10 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina, g de óxido de hierro amarillo y 1 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se le añade g de estearato de magnesio y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo 0 6 hidrocloruro de drotaverina, 214 g de almidón de maíz, 00 g almidón de maíz pretratado y 0 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 1.0 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se le añade g de estearato de magnesio y 0 g de ácido esteárico, y se homogeneiza adicionalmente durante 4- minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo 6 hidrocloruro de drotaverina, 214 g de almidón de maíz, 00 g almidón de maíz pretratado y 00 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 1.0 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se añade g de estearato de magnesio y 0 g de ácido esteárico, y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. 6

7 Ejemplo 7 hidrocloruro de drotaverina, 217, g de almidón de maíz, 00 g almidón de maíz pretratado y 0 g de ácido ascórbico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) y 2, g de colorante Amarillo Ocaso Ariavit en alrededor de 1.0 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina y 1 g de poli(vinilpirrolidona), se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se le añade 0 g de ácido esteárico y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo hidrocloruro de drotaverina, 214 g de almidón de maíz, 00 g almidón de maíz pretratado, 0 g de ácido cítrico y 6 g de sorbato potásico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 1.0 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió 80 g de fosfato de codeína, g de talco, 0 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se le añade g de estearato de magnesio y 0 g de ácido esteárico, y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime. Ejemplo 9 hidrocloruro de drotaverina, 80 g de fosfato de codeína, 164 g de almidón de maíz, g almidón de maíz pretratado, 0 g de ácido cítrico y 6 g de sorbato potásico. Se disolvieron g de poli(vinilpirrolidona) (PVP K2) en alrededor de 1.0 ml de agua pura. La mezcla en polvo homogeneizada se granuló durante alrededor de minutos mientras se añadía lentamente la disolución de PVP K2. El material granulado húmedo se secó (a alrededor de ºC), hasta que su contenido de humedad alcanza al menos 2%. Al material granulado seco se añadió g de talco, 0 g de celulosa microcristalina, se homogeneiza durante alrededor de minutos, entonces se le añade 0 g de ácido esteárico y se homogeneiza adicionalmente durante minutos. El material granulado homogeneizado se comprime

8 REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica sólida, estable, que comprende como ingredientes activos paracetamol e hidrocloruro de drotaverina en una mezcla con uno o más de un ácido orgánico o sorbato de potasio como estabilizantes, uno o más materiales auxiliares farmacéuticos habitualmente usados, y opcionalmente ingrediente activo adicional. 2. Composición según la reivindicación 1, que contiene fosfato de codeína como ingrediente activo adicional. 3. Composición según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene como ácido orgánico un ácido orgánico que tiene una constante de disociación (K) de Composición según la reivindicación 3, que contiene ácido ascórbico o ácido cítrico como el ácido orgánico Composición según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene, como carga y como vehículo que facilita la disgregación, almidón, y como sustancias que favorecen el deslizamiento, ácido esteárico, las sales o ésteres del mismo, o aceites vegetales hidrogenados. 6. Composición según la reivindicación 1, que contiene paracetamol e hidrocloruro de drotaverina como ingredientes activos; ácido ascórbico, ácido cítrico o sorbato de potasio, como estabilizante; almidón, como carga y como vehículo que facilita la disgregación; estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado o talco, como agente de deslizamiento; óxido de hierro (III) o Amarillo Ocaso Ariavit, como vehículo colorante. 7. Composición según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene paracetamol, hidrocloruro de drotaverina y fosfato de codeína como ingredientes activos; ácido ascórbico, ácido cítrico o sorbato potásico, como estabilizante; almidón, como carga y como vehículo que facilita la disgregación; estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado o talco, como agente de deslizamiento; óxido de hierro (III) o Amarillo Ocaso Ariavit, como vehículo colorante y poli(vinil-pirrolidona). 8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque está en forma de gránulos que se pueden rellenar en cápsulas o comprimir en comprimidos. 9. Procedimiento para la preparación de una composición según la reivindicación 1, caracterizado porque se usa la granulación en húmedo.. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el paracetamol, el hidrocloruro de drotaverina, el almidón, el almidón pretratado, el ácido orgánico estabilizante y la poli(vinilpirrolidona) se mezclan de forma seca, a continuación la mezcla se granula en húmedo, se seca, se clasifica, se mezcla con el agente de deslizamiento y la sustancia que facilita la disgregación, y a continuación se comprime en comprimidos NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 8

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