Cromosoma 20 en anillo: Una canalopatía epiléptica?

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1 CROMOSOMA NOTA 20 EN CLÍNICA ANILLO Cromosoma 20 en anillo: Una canalopatía epiléptica? P.J. Serrano-Castro, M.J. Aguilar-Castillo a, J. Olivares-Romero, R. Jiménez-Machado b, M.J. Molina-Aparicio c RING-SHAPED CHROMOSOME 20. AN EPILEPTIC CHANNELOPATHY? Summary. Introduction. The ring-shaped chromosome 20 (r20) syndrome is an infrequent chromosopathy which is associated with epileptic seizures, behaviour disorders and mental retardation. It results from the fusion of the two arms of the chromosome with deletion of the telomeric portions. Clinical case. We present a case of r20, review published cases and describe the clinical and neurophysiological characteristics. Conclusions. The r20 syndrome is the third type of epilepsy known to be of genetic basis related to chromosome 20. It has clinical and neurophysiological characteristics which give it a distinctive character and are easily identified. The fact that on locus 20q13 (telomeric portion of the long arm of chromosome 20) two genes related to epileptic channelopathies (CHRNA4 and KCNQ2) have been described, suggest the hypothesis that the subjacent deletion in cases of r20 syndrome affect one of these genes and explains the epileptogenicity. We consider this hypothesis and the possibility that r20 syndrome may be an epileptic channelopathy. [REV NEUROL 2001; 32: ] Key words. Channelopathy. Epilepsy. Nicotinic acetylcholine receptor. Non-convulsive epileptic state. Potassium channel. Ring-shaped chromosome 20. INTRODUCCIÓN El síndrome del cromosoma 20 en anillo es una aberración cromosómica infrecuente, descrita en 1972 [1]. Las primeras referencias destacan como sus datos clínicos mayores las crisis epilépticas, los trastornos conductuales y el retraso mental sin un patrón dismórfico definido [2-4]. No fue hasta 1997 cuando Inoue et al [5] analizaron las características de las crisis comiciales de este síndrome, subrayando la alta frecuencia de estado epilépticos no convulsivos. Citogenéticamente, el cromosoma 20 en anillo se forma por la fusión de los dos brazos del cromosoma. Esta situación suele ir acompañada de una deleción de las porciones distales de los mismos, con pérdida consecuente de la funcionalidad correspondiente a dicho material genético. En los últimos años el brazo largo del cromosoma 20, y concretamente el locus 20q13, ha demostrado ser un sitio crítico para las epilepsias hereditarias, describiéndose hasta el momento dos síndromes epilépticos de base genética relacionados con dicho locus: la epilepsia frontal nocturna autosómica dominante tipo I (EFNAD tipo I; código McKusick: ) [6] y la epilepsia de convulsiones benignas neonatales familiares (CBNF tipo I; código McKusick: 12200) [7]. Describimos un nuevo caso de síndrome del cromosoma 20 en anillo, analizamos las características electroclínicas de los casos previamente publicados y especulamos acerca de la posible biología molecular de este síndrome. CASO CLÍNICO Mujer de 40 años de edad miembro de una familia de seis hermanos, todos ellos sin crisis epilépticas ni historia de enfermedades neurológicas. Nació de parto eutócico, a término, con un peso de 3 kg. Consiguió la deambulación autónoma a los 10 meses de edad; posteriormente, el desarrollo psicomotor fue deficitario, con adquisición de habilidades básicas de lectoescritura y precisando educación especial. No tuvo historia de convulsiones febriles, traumatismos craneoencefálicos o infecciones del SNC. A los 5 años de edad comenzó a presentar crisis comiciales generalizadas tonicoclónicas durante la vigilia, que alternaba con otros episodios de desconexión medioambiental, con adopción de postura encorvada, con la cabeza baja, reclinada sobre el pecho y los ojos fijos, en ocasiones con pérdida progresiva de tono y caída lenta hacia delante y con sacudidas clónicas en miembros superiores y musculatura facial, sin automatismos. Permanecía en esta situación entre 20 y 60 minutos, con posterior recuperación completa sin poscrisis. Estos episodios se repetían con una frecuencia casi diaria, independientemente de los diversos tratamientos ensayados. En las figuras 1, 2 y 3 se muestran varios registros EEG intercríticos, en los que se pueden visualizar brotes muy persistentes de descargas bilaterales predominantemente temporales o frontotemporales de ondas o punta-onda a 3-3,5 ciclos/s, que se incrementan con la fotoestimulación intermitente y la hiperpnea. Se realizó una RM de encéfalo que mostró una atrofia difusa, tanto hemisférica como troncoencefálica, y una posible área de displasia cortical en región silviana derecha. Se solicitó un cariotipo, que mostró la existencia de un mosaicismo 46, XX [13]/46, XXr(20)(p13q13,3) [15] con un 53% de metafases anómalas y un 47% de metafases normales (Figs. 4 y 5). Nuestra enferma recibió tratamiento, en algún momento de su vida, con los siguientes fármacos: carbamacepina, fenitoína, ácido valproico, fenobarbital, clonacepam, lamotrigina, vigabatrina, tiagabina y topiramato en distintas combinaciones. Únicamente tras la introducción de la lamotrigina se consiguió una mejoría transitoria, que desapareció al cabo de unas semanas de tratamiento. Recibido: Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: Servicio de Neurología. Hospital Torrecárdenas. a Laboratorios Echevarne. Hospital Virgen del Mar. b Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Torrecárdenas. Almería. c Unidad de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital La Inmaculada. Huercal-Overa, Almería, España. Correspondencia: Dr. Pedro J. Serrano Castro. Enrique Granados, 21. E Aguadulce (Roquetas de Mar), Almería. pserrano@meditex.es Agradecimientos. Al Dr. Eduardo Iván Khan por su esmerada revsión crítica del manuscrito. Ó 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA REVISIÓN DE LA LITERATURA Revisada la literatura, hemos encontrado 31 casos aceptablemente documentados desde el punto de vista clínico y electroencefalográfico de síndrome del cromosoma 20 en anillo [2-5,8-22]. Se nos informa del sitio de la fusión de los telómeros en 12 casos, siendo las más frecuentes las regiones p13q13,3 (como nuestra paciente), p13q13,33 y p13q13. En cualquier caso, todos ellos relacionados con el locus q13. La edad media de debut de las crisis comiciales fue de 5,3 años 237

2 P.J. SERRANO-CASTRO, ET AL Figura 2. EEG intercrítico. Figura 1. EEG intercrítico. (intervalo 1 día a 21 años). En más del 90% de los casos las crisis debutaron antes de los 10 años. Curiosamente, en los enfermos en los que la alteración se halló en más del 87,5% de las metafases, la edad media de inicio fue de 1,7 años (intervalo 1 día a 6 años), mientras que en los que mostraron menos del 20% de metafases anómalas, la edad media de debut fue de 10,33 (7 a 21 años), lo que podría sugerir la existencia de un efecto-dosis de la alteración genética. En general, es una característica de prácticamente todos los enfermos reseñados la existencia de un retraso mental moderado. Los enfermos de Inoue et al [5] mostraron un CI medio de 72,8. Llama la atención la ausencia de asociación de alteraciones malformativas a otros niveles, aunque de forma eventual se han documentado alteraciones en el ámbito renal o cardíaco [12]. El espectro comicial se caracteriza por su variabilidad, y es en esencia una epilepsia plurimorfa. El tipo de crisis más frecuentemente señalado son los estados no convulsivos en 20 de los enfermos (71,5%). Estos estados se repiten en general con alta frecuencia, y a veces a diario, independientemente de las medicaciones empleadas. En diversas ocasiones se describen automatismos acompañantes, orales, gestuales o incluso verbales y, en menos ocasiones, también mioclonías. El grado de afectación del nivel de conciencia es diverso, desde ausencia completa de respuesta a estímulos externos hasta cuadros confusionales con preservación de alto grado de interrelación con el medio. La duración de estos episodios varía entre 20 y 90 minutos, por regla general. Figura 3. EEG intercrítico. En casi todos los enfermos coexisten otros tipos de crisis, entre las que destacan: las crisis generalizadas tonicoclónicas (16 enfermos), crisis parciales (10 enfermos) y ausencias-like (8 enfermos). Las crisis parciales pueden ser complejas o simples. Esporádicamente se describen también crisis tónicas o mioclónicas. En sólo tres ocasiones se describen crisis nocturnas. Los patrones EEG son muy llamativos. En la mayoría de los casos consisten en brotes de puntas-ondas o de ondas lentas bilaterales (3-6 Hz) de gran persistencia, generalmente de predominio bifrontal o bitemporal con tendencia a la generalización (22/29 enfermos). En menos ocasiones se describen brotes de similares características pero focales, también predominantemente frontales. En este sentido, de los pocos estudios de imagen señalados, en dos ocasiones - una de ellas, la enferma aquí reseñada se informa de la existencia de áreas de displasia cortical focal en los estudios de RM. El otro caso fue uno de los informados por Inoue et al [5], y se trató de una displasia cortical focal de localización frontal. Por lo que se refiere al tratamiento, hay que destacar su refractariedad a los fármacos clásicos, incluida la carbamacepina. Lancman et al [18] describieron un éxito terapéutico con ácido valproico, si bien el seguimiento evolutivo tal vez no fue lo suficien- 238

3 CROMOSOMA 20 EN ANILLO Tabla. Características generales del síndrome del cromosoma 20 en anillo. Debut durante la primera década de la vida Retraso mental moderado Trastorno de conducta predominante Ausencia de características dismórficas Eventual presencia de anomalías malformativas a nivel cardíaco o renal Epilepsia plurimorfa con estados comiciales no convulsivos, como manifestación más frecuente, que se asocian por orden de frecuencia con crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis parciales complejas o simples, crisis de ausencias, crisis mioclónicas y crisis tónicas Refractariedad médica de las crisis comiciales. Eventual respuesta transitoria al tratamiento con lamotrigina r(20)(p13q13.3) Figura 4. Cariotipo constitucional en sangre. Técnica de bandas G. p13 q13.3 Cromosoma 20 Figura 5. Detalle del cromosoma 20 en anillo. Anillo r(20)(p13q13.3) temente extenso. Dos de los enfermos reseñados por Canevini et al [21] respondieron aceptablemente al tratamiento con lamotrigina, cosa que también sucedió en nuestro caso, si bien dicha respuesta no fue sostenida en el tiempo. Por otro lado, nuestro enfermo representa el primer caso reseñado que ha recibido tratamiento con potenciadores específicos de la neurotransmisión gabérgica, con el pobre resultado antes comentado. DISCUSIÓN El síndrome del cromosoma 20 en anillo posee unas características clinicoencefalográficas bien definidas que resumimos en la tabla. La caracterización clínica y neurofisiológica ha de ser suficiente para elevar la sospecha de este cuadro, que puede ser confirmado con la realización de un simple cariotipo. Se sabe que una deleción que afecte a las porciones terminales de ambos brazos de un cromosoma tiende a repararse a través de la fusión de los dos brazos delecionados, formando un anillo mitóticamente estable. Existen evidencias previas de la pérdida de secuencias teloméricas en casos de cromosoma 20 en anillo [23], y se sabe que la deleción de la porción terminal del brazo largo de dicho cromosoma (q13 qter) se asocia con frecuencia con epilepsia [24]. No ocurre lo mismo con la deleción del brazo corto de dicho cromosoma. En nuestro enfermo el sitio de la fusión entre los dos brazos del cromosoma anillado fue p13q13.3. De los genes codificados en dicha región o en su vecindad, dos se han relacionado con formas genéticas de epilepsia: CHRNA4 y KCNQ2. Es posible que la EEGs intercríticos con brotes frecuentes y persistentes, generalmente bilaterales y de predominio frontal o frontotemporal de ondas o puntas-ondas lentas (> de 3 Hz). En menos ocasiones, los brotes son focales Estudios de neuroimagen generalmente normales. En algunas ocasiones, pueden evidenciarse atrofia generalizada o áreas sugestivas de displasia cortical focal deleción subyacente a un cromosoma 20 en anillo pueda afectar a alguno de estos genes; éstos, por lo tanto, se convierten en candidatos para explicar la base genética de este síndrome. Dado que ambos genes codifican subunidades proteicas de canales iónicos, se plantea la hipótesis de que la epileptogénesis del síndrome del cromosoma 20 en anillo pudiera explicarse por una nueva canalopatía epiléptica radicada en el brazo largo del cromosoma 20. La epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante (ELFNAD) se ha relacionado con el gen CHRNA4, localizado en el locus 20q13.2 y encargado de la codificación de la subunidad alfa-4 del receptor neuronal nicotínico de la acetilcolinesterasa (nachr). Este trastorno se describió en 1994 en cinco familias [25,26]. Posteriormente se han identificado varias mutaciones puntuales diferentes en el citado gen, que cursan siempre con el mismo fenotipo [27-30]. En sentido estricto, el nachr funciona como un canal iónico dependiente de un ligando, en este caso la acetilcolina [31]. Cada nachr se compone de cinco subunidades, a o b que pueden ser homoméricas (todas a o todas b) o heteroméricas (una mezcla de ambas), y cada una de estas subunidades se compone de cuatro dominios transmembrana (M1, M2, M3 y M4). Cuando el receptor se une con el ligando, se produce un cambio conformativo en el receptor, abriendo el canal y permitiendo el flujo iónico al interior del citoplasma celular. Los estudios experimentales diseñados para testar las propiedades funcionales de los receptores mutados han demostrado que hay una reducción del flujo de calcio a través de los mismos, en comparación con los receptores no mutados [32]. Como al menos algunos de estos receptores se localizan presinápticamente y pueden promover la liberación de neurotransmisores como el GABA de los sinaptosomas [33,34], una reducción del influjo de calcio mediado por la ACh puede provocar una reducción de la cantidad de GABA liberado al espacio sináptico, induciendo una desinhibición sináptica [35]. Es importante resaltar, por otro lado, que este tipo de epilepsia es muy sensible a la carbamacepina y, en relación con este dato, existen evidencias experimentales de que los receptores nicotínicos mutados son más rápidamente inhibidos por la carbamacepina que los receptores normales a concentraciones farmacológicas [36]. 239

4 P.J. SERRANO-CASTRO, ET AL Hay otro gen localizado en el locus 20q13.3 relacionado con otro tipo de epilepsia hereditaria: las convulsiones neonatales benignas familiares (CBNF). Se trata del gen del canal del potasio voltaje-dependiente KCNQ2. Biervert et al clonaron este gen en 1998 y demostraron que se encontraba presente en el cerebro [37]. La expresión de KCNQ2 en oocitos de Xenopus permitió sugerir, sobre bases experimentales, que las células con el gen mutado presentaban una afectación de la corriente-m nativa de potasio a través del canal. Hoy se considera que esta corriente-m es capaz de regular el umbral de electroexcitabilidad de las neuronas y, en este sentido, más recientemente se ha demostrado que ratones heterocigotos para el gen mutado mostraban un incremento de sensibilidad a agentes proconvulsionantes, como expresión de un estado permanente de hiperexcitabilidad neural [38], y que el grado de excitabilidad neural dependía del grado de expresión del gen, de manera que los ratones homocigóticos morían rápidamente tras el nacimiento por estado epiléptico. El síndrome del cromosoma 20 en anillo representa, por lo tanto, el tercer tipo de epilepsia genéticamente relacionada con la región crítica 20q13. Hay varias razones para pensar, desde postulados meramente clínicos, que la alteración no esté directamente relacionada con un defecto del gen del nachr. En primer lugar, al contrario de lo que ocurre con la ELFNAD, no se suele conseguir respuesta al tratamiento con carbamacepina, de la que se conoce experimentalmente su capacidad para inhibir a los na- ChR. En segundo lugar, la refractariedad a los tratamientos potenciadores de la neurotransmisión gabérgica. En concreto, en nuestro caso, el primero en la literatura en ser tratado con dichos agentes vigabatrina y tiagabina, no se obtuvo respuesta aceptable. Por último, el perfil clínico de la ELFNAD es muy estable fenotípicamente, con independencia de cuál sea la mutación subyacente y claramente diferenciable del que acabamos de analizar en el caso del síndrome del cromosoma 20 en anillo. No se puede descartar que una deleción que afecte al gen KCNQ2 pueda explicar la epileptogenicidad del síndrome del cromosoma 20 en anillo. La tendencia a expresarse en forma de estado y la posibilidad de un efecto dosis en la gravedad y precocidad de las crisis hablarían a favor de este argumento. Además, aunque la epilepsia de convulsiones neonatales benignas lleve ese nombre, se sabe que hasta un 16% de estos enfermos desarrollan un síndrome epiléptico de adulto [39,40]. Esto se ha atribuido a un estado de continua hiperexcitabilidad secundario a mutaciones más graves. En definitiva, la más que probable asociación de este síndrome con una deleción en el brazo largo del cromosoma 20 sugiere la hipótesis de que nos encontramos ante un nuevo tipo de canalopatía epiléptica. Esta hipótesis tiene que ser comprobada con estudios citogenéticos capaces de demostrar que la deleción afecta a alguno de los dos genes citados, o los dos. Consideramos que el síndrome del cromosoma 20 en anillo es un cuadro con personalidad propia desde el punto de vista clínico, genético y neurofisiológico. 1. Atkins L, Miller WL, Salam M. A ring-20 chromosome. J Med Genet 1972; 9: Uchida IA, Lin CC. Ring formation of chromosomes. Nr. 19 and 20. 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5 CROMOSOMA 20 EN ANILLO 31. Bate L, Gardiner M. Molecular genetics of human epilepsies. Experts reviews in molecular medicine. Cambridge University Press. www-ermm.cbcu.cam.ac.uk/ h.htm. Accedido el 26 de julio de Bertrand S, Weiland S, Berkovic SF, Steinlein OK, Bertrand D. Properties of neuronal nicotinic acetylcholine receptor mutants from humans suffering from autosomal dominant frontal lobe epilepsy. Br J Pharmacol 1998; 125: Role LW, Berg DK. Nicotinic receptors in the development and modulation of CNS synapses. Neuron 1996; 16: Wonnacott S. Presynaptic nicotinic acetylcoline receptors. Trends Neurosci 1997; 20: McNamara JO. Emerging insights into the genesis of epilepsy. Nature 1999; 399 (Suppl): A15-A Picard F, Bertrand S, Steinlein OK, Bertrand D. Mutated nicotinic re- CROMOSOMA 20 EN ANILLO: UNA CANALOPATÍA EPILÉPTICA? Resumen. Introducción. El síndrome del cromosoma 20 en anillo (r20) es una alteración cromosómica infrecuente que cursa con crisis epilépticas, trastornos conductuales y retraso mental. Citogenéticamente es el resultado de la fusión de los dos brazos del cromosoma con deleción de sus porciones teloméricas. Caso clínico. Presentamos un caso de r20, revisamos los casos previamente publicados y describimos sus características clínicas y neurofisiológicas. Conclusiones. El síndrome r20 es el tercer tipo de epilepsia conocido de base genética localizada en el cromosoma 20 y reúne unas características clínicas y neurofisiológicas que le confieren personalidad propia, fácilmente identificables. El hecho de que en el locus 20q13 (porción telomérica del brazo largo del cromosoma 20) se hayan descrito dos genes relacionados con canalopatías epilépticas (CHRNA4 y KCNQ2) plantea la hipótesis de que la deleción subyacente en casos de síndrome r20 afecte a alguno de estos genes y explique su epileptogenicidad. Se discute dicha hipótesis y la posible naturaleza como canalopatía epiléptica del síndrome r20. [REV NEUROL 2001; 32: ] Palabras clave. Canal de potasio. Canalopatía. Cromosoma 20 en anillo. Epilepsia. Estado epiléptico no convulsivo. Receptor nicotínico de la acetilcolina. ceptors responsible for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy are more sensitive to carbamazepine. Epilepsia 1999; 40: Biervert C, Schroeder BC, Kubisch C, Berkovic SF, Propping P, Jentsch TJ, et al. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998; 279: Watanabe H, Nagata E, Kosakai A, Nakamura M, Yokoyama M, Tanaka K, et al. Disruption of the Epilepsy KCNQ2 Gene Results in Neural Hyperexcitability. J Neurochem 2000; 75: Ronen GM, Rosales TO, Connolly M, Anderson VE, Leppert M. Seizure characteristics in chromosome 20 benign familial neonatal convulsions. Neurology 1993; 43: Psenka TM, Holden KR. Benign familial neonatal convulsions; psychosocial adjustment to the threat of recurrent seizures. Seizure 1996; 5: CROMOSSOMA 20 EM ANEL: UMA CANALOPATIA EPILÉPTICA? Resumo. Introdução. A síndroma do cromossoma 20 em anel (r20) é uma alteração cromossómica rara que cursa com crises epilépticas, perturbações do comportamento e atraso mental. Citogeneticamente, é o resultado da fusão dos dois braços do cromossoma com deleção das suas porções teloméricas. Caso clínico. Apresentamos um caso de r20, revemos os casos previamente publicados e descrevemos as suas características clínicas e neurofisiológicas. Conclusões. A síndroma r20 é o terceiro tipo de epilepsia conhecido de base genética localizada no cromossoma 20 e reúne determinadas características clínicas e neurofisiológicas que lhe conferem personalidade própria, facilmente identificável. O facto que no locus 20q13 (porção telomérica do braço longo do cromossoma 20) tenham sido descritos dois genes relacionados com canalopatias epilépticas (CHRNA4 e KCNQ2) sustenta a hipótese de que a deleção subjacente, em casos de síndroma r20, afecte algum destes genes e explique a sua epileptogenicidade. É discutida a referida hipótese e a possível natureza como canalopatia epiléptica da síndroma r20. [REV NEUROL 2001; 32: ] Palavras chave. Canal de potássio. Canalopatia. Cromossoma 20 em anel. Epilepsia. Estado epiléptico não convulsivo. Receptor nicotínico da acetilcolina. 241