Convulsión neonatal: es la manifestación de disfunción del sistema nervioso central.

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1 PROTOCOLO DE MANEJO DE CONVULSIONES NEONATALES Natalia Bantar (Médica Neuróloga infantil) Omar Falcó (Médico Neonatólogo) Centro Perinatológico-Hospital Iturraspe. Santa Fe 1-Introducción: Convulsión neonatal: es la manifestación de disfunción del sistema nervioso central. Los recién nacidos (RN) pueden convulsionar por múltiples factores y este trastorno es un marcador de morbilidad neurológica, su control será factor pronóstico del desarrollo del niño. -Pueden manifestarse con sintomatología, pero no siempre son fáciles de reconocer, pueden ser asintomáticas, presentarse como crisis generalizadas, movimientos oculares, bucolinguales o apneas, -Puede ser el primer síntoma de muchos trastornos neurológicos neonatales y debido a la estructura cerebral neonatal, suelen dejar secuelas neurológicas a largo plazo. -Pueden ser ocasionales o reiteradas de manera crónica, configurando una epilepsia. 1. Incidencia: La incidencia en esta etapa de la vida es mayor que a cualquier otra edad. Alrededor del 0,5 al 3% para el RNT Hasta del 10 al 20% para el RNPT (de 31 a 33 sem. 1,6% y < de 31 sem. 22%). 2. Etiología: En la tabla 1, podemos ver las causas de las convulsiones neonatales y su período de inicio, siendo mayor la presentación en prematuros menores de 30 semanas de gestación, tal vez por el alto riesgo de sangrado cerebral.

2 3. Factores de riesgos: Maternas: edad mayor de 40 años, nulípara, diabetes mellitus preexistente o gestacional. Intraparto: Evidencia de distress fetal, desprendimiento placentario, colapso de cordón, segunda etapa prolongada, fiebre materna, corioamnionitis. Recién nacido: menor EG en neonatos prematuros, bajo peso al nacer, post-término> 42 semanas, sexo masculino. Frente a una crisis convulsiva evaluar etiologías tratables Encefalopatía hipóxico-isquémica Infecciones HIC Infarto cerebral Alteraciones metabólicas: Hipoglucemia Hipocalcemia Hipomagnesemia Intoxicación Supresión de fármacos o drogas Trastorno del desarrollo cortical Alteraciones cromosómicas Errores congénitos del metabolismo: Dependencia de Piridoxina Deficiencia de fosfato de piridoxal o ácido folínico Deficiencia de biotinidasa Enfermedades degenerativas Síndromes epilépticos: Convulsiones neonatales familiares benignas Convulsiones neonatales benignas Encefalopatía mioclónica infantil temprana Síndrome de Ohtahara 4. Fisiopatología: No hay mucha claridad sobre los mecanismos fisiopatológicos. Se pueden resumir en alteraciones de la síntesis energética, desbalances entre neurotransmisores y alteraciones de la membrana celular. De acuerdo con la edad, las funciones excitatorias e inhibitorias de los neurotransmisores se expresaran y pueden presentarse como crisis convulsiva en cualquier etapa del período neonatal. Los neurotransmisores dopaminérgicos inhibitorios en el cerebro tienen un desarrollo predominante en relación con los excitatorios. Son bajas las concentraciones de GABA y de sus receptores, se sabe que la red inhibitoria GABA demora de 2 a 3 semanas para su maduración. El origen de la actividad convulsiva en el cerebro inmaduro y poco mielinizado se da probablemente a nivel subcortical. Todo esto causaría reorganización sináptica, crecimiento axonal aberrante, apoptosis de la capa granulosa del giro dentado (hipocampo), esclerosis hipocampal bilateral en casos de crisis prolongadas (necropsia) y desbalance energético con aumento de tasa metabólica/aumento del flujo sanguíneo cerebral. A largo plazo llevaría inhibición del crecimiento cerebral, modificación de los circuitos neuronales, aumento de la excitabilidad neuronal, alteraciones del aprendizaje y memoria visoespacial y predisposición a complicaciones tardías (Epilepsia).

3 5. Cuadro clínico: Los síntomas de las convulsiones neonatales son inespecíficos y difíciles de identificar por la inmadurez del SNC del RN; prestar atención para detectar la sintomatología y diferenciarla de la conducta normal, una forma es estimular al neonato durante las manifestaciones clínicas de las crisis, si estos cesan quiere decir que no se trata de una convulsión. Los fenómenos paroxísticos neonatales no corresponden a una misma patogenia. Volpe clasifica las convulsiones en: Sutiles: de las más frecuentes, suelen aparecer en el prematuro, sobre todo los que han sufrido encefalopatía hipóxico-isquémica o hemorragia intracraneal y suelen manifestarse en forma de posturas anormales, movimientos de succión, deglución (chupeteo), movimientos de pedaleo, remo, boxeo, parpadeo, fijación de la mirada, nistagmos, cianosis e incluso, apnea. Tónicas: suelen manifestarse en enfermedades metabólicas, hipoxia y hemorragia en el prematuro y caracterizadas por extensión de las extremidades, pueden ser focales o generalizadas. Clónicas: en general son consecuencia de eventos como encefalopatía hipóxica, accidente cerebrovascular o una enfermedad metabólica, son las de mayor aparición en el RNPT, manifestándose en forma de sacudidas musculares rítmicas, lentas, focales o multifocales. Mioclónicas: se manifiestan como sacudidas musculares rápidas y aisladas con frecuencia bilaterales, se dan más comúnmente en un RNT con hipoxia, enfermedad metabólica o malformación cerebral. También se clasifican en: a) Epilépticas: asociada consistentemente con actividad eléctrica cortical en el EEG. No puede ser provocada por estimulación táctil. No puede ser suprimida por retención de la extremidad afectada o reposicionada al bebe. Relacionado a descargas hipersincrónicas de una masa neuronal crítica. b) No Epiléptica: no asociación electro-cortical. Provocada por estimulación. Suprimido por retención o reposicionamiento. Fenómenos de liberación del tronco cerebral (reflejos).

4 6. Diagnostico: El diagnóstico de las convulsiones neonatales suele hacerse clínicamente y clasificarse de acuerdo con la observación. Es necesario realizar una a). Historia clínica completa que incluya todos los datos del embarazo y el parto, antecedentes familiares, tiempo de aparición de las convulsiones, b) Examen físico completo. c) Exámenes de laboratorio: Los exámenes de laboratorios ayudarán a esclarecer la etiología y se deben tomar muestras para detectar infección sistémica (sangre, orina, LCR), trastornos metabólicos, electrolíticos, acidosis, etc d) EEG: el convencional con un video concurrente (videotelemetría) es la prueba ideal para el monitoreo y diagnóstico de las convulsiones en el recién nacido. El EEG completo es más sensible en la detección de convulsiones multifocales, pero su uso está limitado a los hospitales especializados, su interpretación es por personal entrenado y no se realiza durante las noches y los fines de semana, lo que ha incrementado el uso del EEG de amplitud integrada (aeeg), que es más específico, inmediatamente disponible, de fácil realización e interpretación, lo que ayuda al diagnóstico y evaluación de respuesta al tratamiento, pero no reemplaza al EEG convencional. En los neonatos con factores de riesgo para convulsiones o que muestren posibles convulsiones clínicas, se debe hacer el EEG convencional con mínimo una hora de duración. La monitorización de la función cerebral (MFC) se utiliza en todo el mundo como un complemento al registro prolongado del video-eeg. e) Neuroimágenes. Un diagnóstico basado solo en clínica no identificaría todas las convulsiones, es necesaria la realización del EEG para confirmar la semiología y detectar los eventos electrográficos sin correlación clínica. La resonancia ofrece información sobre disgenesia cerebral y malformaciones estructurales, y puede predecir la severidad y resultados en los pacientes. Se indica inmediatamente para etiología y a los 3-6 meses para pronóstico. La resonancia magnética es ahora el estudio de elección. La tomografía cerebral es menos usada por su alto costo y sus efectos a largo plazo por la radiación. La ecografía se sigue utilizando por ser muy accesible, de bajo costo y poca radiación, pero su sensibilidad y especificidad para detectar las causas de convulsiones son inferiores a las de la resonancia.

5 Diagnóstico diferencial En los prematuros extremos, ciertos movimientos reflejos pueden simular una convulsión, (temblores exagerados, reflejos posturales, sobresaltos ante mínimos estímulos). Las muecas en cara, chupeteo, que se presentan en la fase REM del sueño, se confunden muy fácilmente con evento convulsivo. En el RNPT con reflujo gastroesofágico, deben diferenciarse las crisis de apnea, cianosis y opistótonos de convulsiones.

6 1. Tratamiento. Al iniciar tratamiento: -Solicite cuadro hemático y pruebas hepáticas. -El anticonvulsivante elegido debe ser el de primera línea. -Debe iniciarse de forma gradual para evitar efectos indeseables. - La difenilhidantoína no requiere inicio lento. - Si es posible, solicite niveles séricos de anticonvulsivantes. -Evite la politerapia, aumenta riesgo de efectos adversos y disminuye la adherencia al tratamiento. -Actualmente se siguen usando para las convulsiones neonatales medicamentos como fenobarbital, fenitoína, benzodiacepinas (diazepam, midazolam, lorazepam) y los más nuevos: fosfenitoína, topiramato, levetiracetam y ácido valproico. Algunos de estos medicamentos tienen limitada efectividad y pueden ser neurotóxicos. Los efectos de las dosis terapéuticas del fenobarbital, fenitoína y diazepam en el desarrollo neurológico de recién nacidos con convulsiones no son conocidos. En los neonatos, la droga de primera elección en las crisis es el fenobarbital (20 a 40 mg/kg); el diazepam es usado con el fenobarbital cuando se requiere una respuesta rápida; y la fenitoína (20 mg/kg) se usa como de segunda línea después de que el fenobarbital ha fallado. La fosfenitoína es una alternativa para la fenitoína intravenosa en el tratamiento agudo de las convulsiones, tiene un ph de 8,6, que permite su rápida administración intravenosa, está disponible para uso intramuscular y posee pocas reacciones adversas locales en el sitio de inyección. La relación es de 1,5 mg/kg de fosfenitoína es equivalente a 1 mg/kg de fenitoína. En las convulsiones refractarias, se han empleado con éxito las infusiones continuas de lidocaína o midazolam. El midazolam es de segunda línea, tiene eficacia variable y menos efecto depresor respiratorio que los barbitúricos a altas dosis. La lidocaína tiene uso limitado por su potencial toxicidad cardíaca. Topiramato y levetiracetam. El topiramato es una opción por conocerse sus efectos neuroprotectores en animales con daño cerebral hipóxico-isquémico; ambos han mostrado beneficios, ya sean administrados solos o en combinación con otros antiepilépticos, pero falta información suficiente sobre seguridad y eficacia en neonatos. Para el topiramato, su eficacia en convulsiones no está establecida para niños menores de dos años. A pesar de esto, son recomendados para convulsiones refractarias por parte de los neurólogos pediatras. La dosis del tratamiento de mantenimiento con piridoxina varía de 200 a 300 mg/día. Las dosis de los anticonvulsivantes se anuncian en las tablas 3. En la figura 1, se muestra un algoritmo para el manejo de las convulsiones neonatales.

7 Figura 1. Flujograma del manejo de las convulsiones neonatales.

8 La duración del tratamiento no está establecida, debe ser guiada por la etiología de las convulsiones y el curso natural de estas, es decir, en caso de crisis debidas a HIE moderado, hemorragia subaracnoidea, desórdenes metabólicos tratables y reversibles; las drogas antiepilépticas se suspenderán antes del alta. En contraste, los niños con convulsiones por daño cerebral severo hipóxico-isquémico, hemorragia intraparenquimatosa o accidente cerebrovascular isquémico a menudo necesitan tratamiento más prolongado. Se recomienda evaluar la necesidad de tratamiento continuo a los tres meses debido a la potencial neurotoxicidad. Además, Volpe sugiere que debe interrumpirse el tratamiento durante el período neonatal si el examen neurológico es normal. Si no, el tratamiento debe ser continuado a menos que el EEG sea normal o la etiología de las crisis haya pasado. Se sugiere que el examen neurológico y el EEG sean fundamentales para ayudar a decidir la interrupción del tratamiento antiepiléptico. Nunca interrumpir abruptamente un anticonvulsivante, puede producirse crisis por deprivación de este y, en algunos casos, síndrome de abstinencia. En relación con el tratamiento profiláctico con anticonvulsivantes, se reportaron los resultados de un estudio de neuroprotección con dosis altas de fenobarbital después de la asfixia perinatal, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos que recibieron fenobarbital y los que recibieron el placebo. Además, en una revisión de Cochrane, no se recomienda la terapia de rutina con anticonvulsivantes en el período inmediato que sigue a la asfixia perinatal, mientras no sea el tratamiento de convulsiones clínicas prolongadas o frecuentes. También la terapia temprana con fenobarbital en RN asfixiados no puede prevenir la subsecuente HIE y puede ser potencialmente perjudicial. Dentro del grupo de los anticonvulsivantes, se encuentran, entre otros, la carbamazepina, útil en crisis parciales con o sin generalización y en crisis tónico-clónicas aisladas que no se acompañen de otra crisis generalizada, como ausencias o mioclonías, ya que pueden empeorarse; otro fármaco es la fenitoína usada en crisis parciales con o sin generalización y en crisis tónico-clónicas aisladas; por

9 otra parte, se encuentra el ácido valproico, considerado de amplio espectro debido a su utilidad en cualquier tipo de crisis generalizadas o parciales, al igual que el divalproato sódico; la diferencia entre estos dos es que el divalproato es una mezcla de sal y ácidos (los sprinkles son una sal), dándole a este último una mejor tolerancia gástrica y algo de mejor absorción, haciendo que sea una forma mejorada del ácido valproico. 2. Pronóstico Las convulsiones en la etapa neonatal pueden dejar secuelas a corto y largo plazo en aproximadamente un 30% de los casos, con déficits cognitivos que van desde discapacidad para el aprendizaje (27%) a retraso en el desarrollo y retardo mental (20%) y epilepsia posneonatal (27%). La mortalidad neonatal secundaria a las convulsiones es baja, menos del 20% de todos los casos. No todas las convulsiones tienen el mismo riesgo. Peor pronóstico: Convulsiones sintomáticas producidas por HIE o disgenesia cerebral y crisis electroclínicas con lesiones cerebrales demostradas por tomografía o resonancia cerebral. Mejor pronóstico: Crisis asociadas a anormalidades electroencefalográficas leves sin anormalidades en neuroimágenes. Convulsiones debidas a trastornos metabólicos tratables. Benignas familiares y transitorias. Niños pretérmino con EEG intercrítico normal. Manejo del paciente 1. Asegurar vía aérea permeable 2. Administrar oxígeno 3. Monitorizar Signos vitales 4. Colocar vía intravenosa (IV) y Extraer sangre: Laboratorio de rutina: Hemograma - Hepatograma - Glucemia - Calcio - Magnesio - Ionograma - EAB - Urea - Creatinina Guardar muestras para eventuales estudios neurometabólicos y toxicológicos: Gotas de sangre en papel de filtro (el que se utiliza para la pesquisa neonatal) Sangre 3 cc con 1 gota de heparina. Separar el plasma por centrifugación y conservarlo a -20 C o en un tubo seco, esperar que coagule y separar el suero que se guarda en frío. LCR centrifugar y congelar (1 cc) Orina (10 ml): 1 muestra de paciente y luego recolectar durante 24 hs, congelar la muestra. Cribaje infeccioso: Sangre Orina LCR Glucemia inmediata

10 Tratamiento de inicio. Con HIPOGLUCEMIA inicial: Glucosado al 10% 2 ml/kg EV Sin HIPOGLUCEMIA: FENOBARBITAL (FNB) 20 mg/kg EV Repetir si continua, en bolos de 5 mg/kg hasta 40 mg/kg cada 15 minutos Mantenimiento 3,5-5 mg/kg/día cada 12 hs O LORAZEPAM (si no habría FNB) solo para tratamiento agudo 0,05-0,1 mg/kg o DIAZEPAM 0,5 mg/kg EV o IR Repetir la benzodiacepina elegida a igual dosis Si persiste la crisis convulsiva realizar DIFENILHIDANTOINA (DFH) 20 mg/kg EV en solución salina (no más de 1 mg/kg/min) Mantenimiento 5mg/kg/día cada 8-12 hs También se puede realizar, si persiste la convulsión, la siguiente medicación: LEVETIRACETAM 20 mg/kg EV hasta 50 mg/kg Mantenimiento mg/kg/día cada 12 hs ACIDO VALPROICO (NO en Enfermedades hepáticas o sospecha en Enfermedad MTB) 15 mg/kg en 5 minutos Seguido a los 30 minutos de dosis de mantenimiento 1-2 mg/kg/h en BIC MIDAZOLAM 0,1-0,3 mg/kg/ EV en bolo y continuar con BIC 1-2 ug/kg/min. Disminuir luego de 24 hs sin convulsiones CLONAZEPAM 0,1-0,2 mg/kg/día (cada 8-12 hs) PIRIDOXINA 100 mg EV o VO TIOPENTAL 3 mg/kg y mantenimiento 1-6 mg/kg/h LIDOCAINA 2 mg/kg en 10 minutos

11 De requerir DFH luego del tratamiento de inicio con FNB, continuar con las dos drogas a dosis de mantenimiento hasta su valoración posterior. Dosaje al 5-6 día EEG Ecografía cerebral Transfontanelar. Luego solicitar la interconsulta con Neurología para valorar cómo continuar con la medicación, diagnóstico y control. Medicación: formas de presentación FENOBARBITAL Comp: mg EV: 2 ml = mg DIFENILHIDANTOINA Comp: 100 mg Cáps: 100 mg Jbe: 1 ml = 25 mg EV: 2 ml = 100 mg CLONAZEPAM Comp: 0,25 0,5 2 mg Gotas: 1 g = 0,1 mg ACIDO VALPROICO Comp: 125, 200, 250, 400, 500 mg Sprikles: 125 mg Jbe: 5 ml = 250 mg LEVETIRACETAM Comp: mg Jbe: 1 ml = 100 mg EV: 1 ml = 100 mg Lecturas sugeridas. 1. Campos CJ, Arruza GL, Villar VG, Moro SM. Convulsiones neonatales. Protocolo de manejo asociación Española de Pediatría. Protocolos actualizados al año Disponible en: 2. Galicia Poblet G, Aragón García MP. Convulsiones neonatales. Protocolos de neonatología. Bol Pediatr 2006;46(Supl. 1): Vento M, de Vries LS, Alberola A, Blennow M, Steggerda S, Greisen G, et al. Approach to seizures in the neonatal period: a European perspective. Acta Paediatr 2010;99(4): Clancy RR. Summary proceedings from the neurology group on neonatal seizures. Pediatrics 2006;117(3Pt 2): S Jensen FE. Neonatal seizures: an update on mechanisms and management. Clin Perinatol 2009;36(4): Campistol J. Convulsiones neonatales. Rev Med Hondur 2014;82(Supl. 2): Glass HC, Glidden D, Jeremy RJ, Barkovich AJ, Ferriero DM, Miller SP. Clinical neonatal seizures are independently associated with outcome in infants at risk for hypoxic ischemic brain injury. J Pediatr 2009;155(3):

12 8. Tekgul H, Gauvreau K, Soul J, Murphy L, Robertson R, Stewart J, et al. The current etiologic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics 2006;117(4): Volpe JJ. Neurology of the newborn. 5th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; p Holmes GL. The long-term effects of neonatal seizures. Clin Perinatol 2009;36(4): Mizrahi EM, Watanabe K. Symptomatic neonatal seizures. In: Roger J, Bureau M. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4th ed. London: John Libbey; p Expert Committee on Pediatric Epilepsy, Indian Academy of Pediatrics. Guidelines for diagnosis and management of childhood epilepsy. Indian Pediatr 2009;46(8):