Dra. A. Fernández C. Becada Pediatría Unidad Neonatología HBLT Mayo Pediatrics 2010;125:

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Vicenta Olivares Revuelta
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1 Dra. A. Fernández C. Becada Pediatría Unidad Neonatología HBLT Mayo 2011 Pediatrics 2010;125:

2 Derivación de Flujo Ventricular desde a. pulmonar a Ao descendente. Fisiológico RNT y PT los 3 primeros día de Vida. Su persistencia en RNPT puede tener consecuencias clínicas (dependiente del grado de Shunt de I a D)

3 Incidencia DAP RNT 57 / RN vivos RNPT < 1000 g 57% DAP sintomático 34% cierra espontáneamente a los 2 6 días post natal Cierre espontaneo de DAP en la mayoría de RNMBPN el primer año de vida % RNPT < 28 semanas recibe tratamiento médico o quirúrgico de DAP. Prevenir descompensación respiratoria Falla cardiaca HIV NEC DBP Muerte

4 Ductus similar a Ao y AP macroscópicamente. Con Diferencias histológicas. Ductus: Túnica media con fibras musculare lisas longitudinales y espirales. Tejido elástico conéntrico. Íntima gruesa e irregular con cojinetes formados por fibras musculares y células endoteliales Ao y AP: túnica media principalmente con tejido elástico concentrico. Ductus: Células músculo liso sensor de O2 Células endoteliales liberan sustancias vasoactivas importantes en modulación de tono.

5 Periodo Fetal Periodo Neonatal Baja concentración de O2 Prostagllandinas PGE2 y PGI2 Nacimiento Aumenta Concentración O2 Disminuyen PG Contracción Células musculares lisas Cierre funcional Ductus

7 Vasoconstricción efectiva Hipoxia local Muerte celular Factores inducidos por hipoxia (VEGF) Remodelación vascular Cierre anatómico Ductus

8 Rol de Plaquetas Pueden ser cruciales en el cierre del ductus. Son reclutadas al lumen Promueven el sellado trombótico del ductus vasocontraido y la remodelación luminal.

9 Sensibilidad al O2 disminuida Sensibilidad a PGE2, ON y endotelina aumentadas (esquema) En modelos de ovejas al aumentar EG aumenta actividad fosfodiesterasa. Animales mas inmaduros tiene menos capacidad para degradar el AMPc o GMPc y, por tanto, mayor sensibilidad a PGE2 y ON Administración de corticoides prenatales producen respuesta a O2 y PG similar a RNT.

10 Shunt de I a D puede condicionar hiperflujo pulmonar Edema pulmonar (intersticial y alveolar) Disminución Compliance pulmonar Mayor requerimientos en VM y O2 DBP? Se asocia a disfunción miocardica Redistribución Flujo HIV LMPV NEC Falla Renal Sin embargo el papel en estas comorbilidades no esta claro

11 Enfermedad Pulmonar Crónica Estudio EuniceKennedy Shriver National Institute ofchild Health and Human DevelopmentNeonatal Network Detención de desarrollo alveolar en RNPT baubuinos expuestos a 14 días a DAP (Nueva DBP) Sin embargo cierre precoz no demostró disminución de DBP.

12 Morbilidad Neurológica Cierre quirúrgico no muestra diferencias en HIV Cierre con indometacina disminuye HIV y podría mejorar outcome neurológico Rol DAP en LMPV se desconoce

13 NEC RNPT con DAP tienen disminución de perfusión intestinal y renal (ecografía) en comparación de RNPT misma EG sin DAP. Relación se normaliza al cerrar DAP Ensayos han demostrado que el cierre precoz en < 1000 g disminuye NEC.

14 Cuando es el DAP hemodinámicamente significativo? Ecocardio Doppler No existen criterios rigurosos de necesidad de cierre de DAP Diamtero AI/Ao > 1,4 Diametro DaP > 1,4 mm/kg Dilatación VI Flujo reverso holodiastolico en Ao descendente Shunt Significativo Eco cerebral Indice de resistencia o,9 en ACA Si diametro de DAP a las 48h es similar a diametro AP se debería considerar su cierre.

15 BNP, NT-pro BNP y troponina I Evidencia sugiere que sus niveles podrían indicar DAP sintomático y guiar su tratamiento. Niveles BNP plasmáticos se relacionan con magnitud de Shunt. RNPT 28 sem 2 d 550 pg/ml Intervención (S 83% E 87%) RNPT sem 3d 1110 pg/ml intervención (S100% E 95,3%) Deberían utilizarse en asociación con otros criterios clínicos y ecográficos

16 1976 Inhibidor no selectivo COX inhibe síntesis de PG. Su eficacia depende de la EG Menos efectivos en PT severos Contracción inadecuada de miocitos inmaduros Recientemente se sugiere falla en la formación de cojín de la intima Uso indometacina como tocolítico aumenta riesgo de DAP en RN

17 Outcome Neurológico Ensayos muestran que bajas dosis de Indometacina profiláctica se asocia a menos HIV (Eco cráneo) Mecanísmos propuestos Maduración MB vasculatura cerebral Efecto antiinflamatorio Mejoría en autoregulación vascular Ballabh et al (2007) Inhibición prenatal COX2 Disminuyó Angiopoyetina 2 VEGF Proliferacion celular de matriz germinal endotelial Disminuyó hemorragia matriz germinal en crías de conejos Sin evidencia en humanos

18 TIPP (Trial of IndomethacinProphylaxis in Preterms ) Disminución HIV Falló en demostrar impacto en mortalidad y desarrollo neurológico Metaanálisis Cochrane No existe evidencia de daño o beneficio en aoutcome a largo plazo No recomienda uso profiláctico Indometacina Cursos largos de indometacina se ha asociado a daño sustancia blanca en RNM.

19 Outcome pulmonar Existe controversia sobre si el ibuprofeno o indometacina profiláctico en RNEBPN si DAP podría aumentar incidencia de DBP. Hasta el momento el tratamiento de cierre de DAP no ha mostrado reducción DBP. Tampoco hay claridad en duración y dosis del tratamiento

20 Falla Renal/ Oliguria Parece ser mas frecuente en Indometacina que Ibuprofeno (19 vs 7% p 0,05) Reversible RNPT tratados con Indometacina profiláctica pueden desarrollar mas DBP por uso de mayor VM y O2 por aumento de fluidos (IRA) Perforación Intestinal Indometacina junto con corticoides post natales aumentan riesgo HP Severa Ibuprofeno profiláctico se asoció y se detuvo un estudio (N 135) Sin asociación en serie de casos clínicos (N 227)

21 Tasa de cierre ductal primaria similar Cierre ductal similar frente a segundo curso medicamentoso (falla primero) (In 44% Ib 40%) Sin diferencias estadísticamente significativas Hemorragia, DBP, NEC. NEC 2 veces mas frecuente Indometacina (8 vs 4 p 0,37) DBP mas frecuente con Ibuprofeno (39 vs 29 p 0,1) Similar Costo

Inhibidores COX profiláctico revelan Disminución requerimientos de cierre quirúrgico Disminución Hemorragia Pulmonar Disminución HIV severa Sin embargo alta tasa de cierre espontáneo 60% Exposición

22 Inhibidores COX profiláctico revelan Disminución requerimientos de cierre quirúrgico Disminución Hemorragia Pulmonar Disminución HIV severa Sin embargo alta tasa de cierre espontáneo 60% Exposición innecesaria a drogas con potenciales efectos adversos Sobre la base de datos actuales no hay evidencia para recomendar Ibuprofeno profiláctico Podría utilizarse Indometacina para disminuir HIV severa (debate)

23 Utilizado cuando cierre farmacológico esta contraindicado o falla Después de la cuarta semana de vida, el éxito del tratamiento farmacológico disminuye rápidamente Tejido ductal madura y se convierte en menos regulado por las prostaglandinas. Efectos adversos Reportados Daño Nervio laríngeo recurrente Quilotórax Neumotórax Disfunción VI después de ligadura TIPP peor outcome neurológico? (RN mas enfermos)

24 Por lo tanto los riesgos y beneficios de la cirugía de ligadura de DAP comparados con alternativas contemporaneas son desconocidas. Se requieren ensayos clínicos que incluya grupo placebo.

25 Manejo y seguimiento clínico Restricción Volumen VM según requerimientos Luego de manejo conservador el Ductus cerró en todos los RN Sin aumentar complicaciones

26 Dados los riesgos de cualquiera de las terapias y la alta tasa de cierre espontáneo el tratamiento profiláctico no puede ser recomendado para todo RNPT Estrategias en tratamiento para DAP sintomático puede estar justificada para pacientes seleccionados.

28 PGE2 Receptor acoplado a Proteína G Adenilato ciclasa AMPc Fosfodies terasa Relajación musculo liso Isoforma ON guanilato ciclasa GMPc

29 ON Fibronectina Inhibidor COX Formación Cojinete Íntima + crónica receptor PGE4 Ácido Hialuronico

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