Montelukast Sódico, Gránulos Orales. Tipo de Publicación. Boletín de Revisión Fecha de Publicación. 30 sep 2016 Fecha Oficial

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1 Montlukast Sódico, Gránulos Orals Tipo d Publicación Boltín d Rvisión Fcha d Publicación 30 sp 2016 Fcha Oficial 01 oct 2016 Comité d Exprtos Monografías Mdicamntos Químicos 5 Motivo d la Rvisión Cumpliminto D conformidad con las Rglas y Procdimintos dl Consjo d Exprtos , l Comité d Exprtos n Monografías Mdicamntos Químicos 5 ha rvisado la monografía d Montlukast Sódico, Gránulos Orals El propósito d la rvisión s agrgar la Pruba d Disolución 3 para acomodar un mdicamnto qu fu aprobado con condicions y critrios d acptación d la pruba d disolución difrnts a los d las prubas d disolución xistnts El procdiminto d cromatografía d líquidos usado para l análisis d las solucions stándar y mustra n la Pruba d Disolución 3 s basa n análisis ralizados con una columna L1 marca BtaBasic 18, fabricada por Thrmo Scintific El Boltín d Rvisión d Montlukast Sódico, Gránulos Orals rmplaza la monografía oficial vignt El Boltín d Rvisión srá incorporado n l Primr Suplmnto d USP 40 NF 35 Para cualquir prgunta sobr st Boltín d Rvisión, por favor contactar a Grald Hsu, PhD, Enlac Cintífico Sénior ( o GDH@usporg) Dscargar l Boltín d Rvisión d Montlukast Sódico, Gránulos Orals T Modlo d Notificación d Boltín d Rvisión Asuntos Farmacopicos y Scrtaría Ejcutiva - División d Cincias Fcha oficial: 24 d julio d 2015 Página 1 d 1

2 Solución Boltín d Rvisión Oficial: 1º d octubr d 2016 Montlukast 1 Montlukast Sódico, Gránulos Orals DEFINICIÓN Los Gránulos Orals d Montlukast Sódico continn Montlukast Sódico quivalnt a no mnos d 90,0% y no más d 108,0% d la cantidad dclarada d montlukast (C 35H 36ClNO 3S) [NOTA Evitar la xposición d las mustras qu continn montlukast a la luz] IDENTIFICACIÓN A ABSORCIÓN EN EL ULTRAVIOLETA 197U Diluynt: Mtanol y agua (3:1) Solución stándar: 3,3 µg/ml d ER Montlukast Diciclohxilamina USP n Diluynt Solución madr d la mustra: Nominalmnt 0,02 mg/ml d montlukast, qu s prpara sgún s indica a continuación Transfrir l contnido d un sobr a un matraz volumétrico adcuado, agrgar un volumn d Diluynt quivalnt al 66% dl volumn dl matraz, agitar bin y somtr a ultrasonido durant 15 minutos, agitando ocasionalmnt Enfriar a tmpratura ambint, diluir con Diluynt a volumn y mzclar bin Solución mustra: Nominalmnt 2 µg/ml d montlukast n Diluynt, a partir d Solución madr d la mustra Pasar una porción d la solución rsultant a través d un filtro adcuado con un tamaño d poro d 0,45 µm o cntrifugar hasta obtnr una solución transparnt Intrvalo d longitud d onda: nm Critrios d acptación: La Solución mustra prsnta máximos solo a las mismas longituds d onda qu la Solución stándar B El timpo d rtnción dl pico principal d la Solu- ción mustra corrspond al d la Solución stándar, sgún s obtinn n la Valoración VALORACIÓN PROCEDIMIENTO Diluynt: Mtanol y agua (3:1) Solución A: Ácido trifluoroacético al 0,2% (v/v) n agua Solución B: Mtanol y actonitrilo (3:2) Fas móvil: Vr la Tabla 1 d snsibilidad: 0,33 µg/ml d ER Montlukast Diciclohxilamina USP n Diluynt, a partir d Solución stándar Solución mustra: Nominalmnt 0,24 mg/ml d montlukast, qu s prpara sgún s indica a continuación Transfrir l quivalnt a 60 mg d montlu- kast, a partir dl contnido d los sobrs (no mnos d 15), a un matraz volumétrico d 500 ml y agrgar 250 ml d Diluynt Agitar bin y somtr a ultrasonido durant 30 minutos, agitando ocasionalmnt Pasar una porción d la solución rsultant a través d un filtro adcuado con un tamaño d poro d 0,45 µm o cntrifugar hasta obtnr una solución transparnt Sistma cromatográfico (Vr Cromatografía 621, Aptitud dl Sistma) Modo: HPLC Dtctor: UV 255 nm Columnas Guarda columna: 3,0 mm 4 mm; rllno L11 Columna analítica: 4,6 mm 10 cm; rllno L11 d 3 µm Tmpratura d las columnas: 50 Vlocidad d flujo: 1,5 ml/min Volumn d inycción: 20 µl Timpo d corrida: 2 vcs l timpo d rtnción d montlukast Aptitud dl sistma Mustras: Solución stándar, Solución d aptitud dl sistma y Solución d snsibilidad [NOTA Los timpos d rtnción rlativos para l isó- mro cis y montlukast son aproximadamnt 0,92 y 1,0, rspctivamnt] Rsolución: No mnos d 1,5 ntr l isómro cis y montlukast, Solución d aptitud dl sistma Dsviación stándar rlativa: No más d 2,0% n cinco inyccions, Solución stándar Rlación sñal-ruido: No mnos d 10, Solución d snsibilidad Calcular l porcntaj d la cantidad dclarada d montlukast (C 35H 36ClNO 3S) n la porción d Gránulos Orals tomada: Rsultado = (r U/r S) (C S/C U) (M r1/m r2) 100 Tabla 1 r U r S = rspusta dl pico d la Solución mustra = rspusta dl pico d la Solución stándar Timpo Solución A Solución B (min) (%) (%) Diciclohxilamina USP n la Solución stándar C U = concntración nominal d montlukast n la Solución mustra M r1 = pso molcular d montlukast, 586, M r2 = pso molcular d montlukast diciclohxilamina, 767, Critrios d acptación: 90,0% 108,0% PRUEBAS DE DESEMPEÑO Solución stándar: 0,33 mg/ml d ER Montlukast Diciclohxilamina USP n Diluynt Solución d aptitud dl sistma: Transfrir 10 ml d Cambio n la rdacción: Solución stándar a un matraz volumétrico d 10 ml DISOLUCIÓN 711 transparnt, agrgar 4 µl d próxido d hidrógno y Pruba 1 (BR 01-may-2016) mzclar bin Exponr l matraz a la luz ambintal du- Mdio: Dodcil sulfato d sodio al 0,5% (p/v) n rant al mnos 4 horas o 10 minutos a una luz blanca agua; 900 ml No dsgasificar fría d 4 klx [NOTA En stas condicions, l montlu- Aparato 1: Malla 100; 50 rpm kast s convirt parcialmnt n l isómro cis] Timpo: 15 min Solución A: Ácido trifluoroacético al 0,2% (v/v) n agua 2016 Th Unitd Stats Pharmacopial Convntion All Rights Rsrvd

3 Boltín d Rvisión 2 Montlukast Oficial: 1º d octubr d 2016 Solución B: Ácido trifluoroacético al 0,2% (v/v) n Solución mustra: Colocar todo l contnido d un actonitrilo sobr n la canastilla En l timpo d mustro apro- Fas móvil: Solución A y Solución B (1:1) piado, cntrifugar una porción d la solución n Solución madr dl stándar: 0,33 mg/ml d ER análisis Montlukast Diciclohxilamina USP n mtanol (qui- Sistma cromatográfico valnt a 0,25 mg/ml d montlukast) (Vr Cromatografía 621, Aptitud dl Sistma) Solución stándar: (L/900) mg/ml d montlukast Modo: HPLC n Mdio, a partir d Solución madr dl stándar, Dtctor: UV 225 nm dond L s la cantidad dclarada d montlukast, n Columna: 4,6 mm 5 cm; rllno L1 d 1,8 µm mg/sobr Tmpratura d la columna: 35 Solución mustra: Colocar todo l contnido d un Vlocidad d flujo: 1 ml/min sobr n la canastilla En l timpo d mustro apro- Volumn d inycción: 100 µl piado, pasar una porción d la solución n análisis a Timpo d corrida: 1,5 vcs l timpo d rtntravés d un filtro adcuado para obtnr una solu- ción d montlukast ción transparnt Dschar los primros 10 ml dl Aptitud dl sistma filtrado Mustra: Solución stándar Sistma cromatográfico (Vr Cromatografía 621, Aptitud dl Sistma) Dsviación stándar rlativa: No más d 2,0% Modo: HPLC Dtctor: UV 389 nm Columna: 3,0 mm 10 cm; rllno L11 d 5 µm Calcular la cantidad disulta d montlukast Tmpratura d la columna: 50 (C 35H 36ClNO 3S) como porcntaj d la cantidad Vlocidad d flujo: 0,9 ml/min dclarada: Volumn d inycción: 25 µl Timpo d corrida: 1,5 vcs l timpo d rtnción Rsultado = (r U/r S) C S V (1/L) 100 d montlukast Aptitud dl sistma r U = rspusta dl pico d la Solución mustra Mustra: Solución stándar r S = rspusta dl pico d la Solución stándar C S = concntración d montlukast n la Solución Factor d asimtría: No más d 1,5 stándar Dsviación stándar rlativa: No más d 2,0% V = volumn d Mdio, 900 ml L = cantidad dclarada (mg/sobr) Tolrancias: No mnos d 80% (Q) d la cantidad Calcular la cantidad disulta d montlukast dclarada d montlukast (C 35H 36ClNO 3S) (BR 01-may-2016) (C 35H 36ClNO 3S) como porcntaj d la cantidad Pruba 3: Si l producto cumpl con sta pruba, l dclarada: tiqutado indica qu cumpl con la Pruba d Disolu- ción 3 d la USP Rsultado = (r U/r S) C S V (1/L) 100 Mdio: Dodcil sulfato d sodio al 0,5% (p/v) n agua; 900 ml r U = rspusta dl pico d montlukast d la Aparato 2: 50 rpm Solución mustra Timpo: 10 min r S = rspusta dl pico d montlukast d la Solución A: 2,72 g/l d fosfato monobásico d pota- Solución stándar sio n agua C S = concntración d montlukast n la Solución Fas móvil: Actonitrilo y Solución A (70:30) stándar Diluynt: Actonitrilo y agua (50:50) V = volumn d Mdio, 900 ml Solución d aptitud dl sistma: Exponr una por- L = cantidad dclarada (mg/sobr) ción d Solución stándar n un vial d vidrio transpa- Tolrancias: No mnos d 85% (Q) d la cantidad dclarada d montlukast (C 35H 36ClNO 3S) rnt a luz ambintal dircta durant aproximada- mnt 30 minutos Pruba 2: Si l producto cumpl con sta pruba, l Solución madr dl stándar: 0,524 mg/ml d ER tiqutado indica qu cumpl con la Pruba d Disolu- Montlukast Diciclohxilamina USP n Diluynt (quición 2 d la USP valnt a 0,4 mg/ml d montlukast) Mdio: Dodcil sulfato d sodio al 0,5% (p/v) n Solución stándar: 0,0065 mg/ml d ER Montlukast agua; 900 ml Diciclohxilamina USP n Mdio, a partir d Solución Aparato 1: Malla 100; 50 rpm madr dl stándar (quivalnt a 0,005 mg/ml d Timpo: 15 min montlukast) Solución A: 0,07 g/l d fosfato monobásico d sodio Solución mustra: Transfrir todo l contnido d un Solución B: Actonitrilo sobr al vaso d disolución En l timpo d mustro Fas móvil: Solución A y Solución B (45:55) Agrgar spcificado, rtirar 10 ml d mustra dl vaso d di- 1,33 ml/l d tritilamina y ajustar con ácido fosfórico solución Pasar una porción d la solución n análisis a un ph d 6,7 a través d un filtro adcuado Dschar los primros Solución madr dl stándar: 0,1 mg/ml d mont- 5 ml dl filtrado lukast, a partir d montlukast sódico hidrato, qu s Sistma cromatográfico prpara sgún s indica a continuación Transfrir una (Vr Cromatografía 621, Aptitud dl Sistma) cantidad adcuada d montlukast sódico hidrato a Modo: HPLC un matraz volumétrico apropiado Disolvr n un vo- Dtctor: UV 281 nm lumn d mtanol quivalnt al 4% dl volumn dl Columna: 4,6 mm 3 cm; rllno L1 d 3 µm matraz y diluir con Mdio a volumn Dtrminar l Tmpratura d la columna: 40 contnido d agua n montlukast sódico hidrato n Vlocidad d flujo: 0,8 ml/min l momnto d su uso Volumn d inycción: 25 µl Solución stándar: 0,004 mg/ml d montlukast n Timpo d corrida: Aproximadamnt 1,5 vcs l Mdio, a partir d Solución madr dl stándar timpo d rtnción d montlukast 2016 Th Unitd Stats Pharmacopial Convntion All Rights Rsrvd

4 Boltín d Rvisión Oficial: 1º d octubr d 2016 Montlukast 3 Aptitud dl sistma C U = concntración nominal d montlukast n la Mustras: Solución d aptitud dl sistma y Solución Solución mustra stándar M r1 = pso molcular d montlukast, 586,18 [NOTA Los timpos d rtnción rlativos para l isó- M r2 = pso molcular d montlukast mro Z y montlukast son 0,8 y 1,0, diciclohxilamina, 767,50 rspctivamnt] Critrios d acptación: Cumpln con los rquisitos Rsolución: No mnos d 2,0 ntr l isómro Z y IMPUREZAS montlukast, Solución d aptitud dl sistma IMPUREZAS ORGÁNICAS Factor d asimtría: No más d 2,0 para montlución stándar, Solución d aptitud dl sistma, Solu- Diluynt, Solución A, Solución B, Fas móvil, Solukast, Solución d aptitud dl sistma Dsviación stándar rlativa: No más d 2,0%, ción d snsibilidad, Solución mustra, Sistma cro- Solución stándar matográfico y Aptitud dl sistma: Procdr sgún s indica n la Valoración Calcular la cantidad disulta d montlukast (C 35H 36ClNO 3S) como porcntaj d la cantidad Calcular l porcntaj d cualquir producto d dgradclarada: dación individual n la porción d Gránulos Orals tomada: Rsultado = (r U/r S) C S V (1/L) (M r1/m r2) 100 Rsultado = (r U/r S) (C S/C U) (M r1/m r2) (1/F) 100 r U = rspusta dl pico d la Solución mustra r S = rspusta dl pico d la Solución stándar r U = rspusta dl pico d cualquir producto d dgradación individual d la Solución mustra Diciclohxilamina USP n la Solución stándar r S = rspusta dl pico d montlukast d la Solución stándar V = volumn d Mdio, 900 ml L = cantidad dclarada (mg/sobr) Diciclohxilamina USP n la Solución stándar M r1 = pso molcular d montlukast, 586,18 M r2 = pso molcular d montlukast C U = concntración nominal d montlukast n la diciclohxilamina, 767,50 Solución mustra Tolrancias: No mnos d 80% (Q) d la cantidad M r1 = pso molcular d montlukast, 586,18 dclarada d montlukast (C 35H 36ClNO 3S) M r2 = pso molcular d montlukast diciclohxilamina, 767,50 Cambio n la rdacción: F = factor d rspusta rlativa (vr la Tabla 2) Critrios d acptación: Vr la Tabla 2 No tomar n cunta los picos con un ára mnor qu la d la Solu- UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN 905 ción d snsibilidad Procdiminto para uniformidad d contnido Solución A, Solución B, Fas móvil y Aptitud dl sistma: Procdr sgún s indica n Disolución, Tabla 2 Pruba 1 (BR 01-may-2016) Critrios d Solución stándar: 26,4 µg/ml d ER Montlukast Timpo d Factor d Acptación, Diciclohxilamina USP n mtanol Rtnción Rspusta No más d Solución mustra: Nominalmnt 0,02 mg/ml d Nombr Rlativo Rlativa (%) montlukast, qu s prpara sgún s indica a conti- Impurza d nuación Transfrir l contnido d un sobr a un ma- sulfóxido a,b 0,45 1,0 0,8 traz volumétrico adcuado, agrgar un volumn d Impurza ctona mtanol quivalnt al 66% dl volumn dl matraz, d montlukast 0,71 1,7 0,2 agitar bin y somtr a ultrasonido durant 15 minu- c tos, agitando ocasionalmnt Enfriar a tmpratura Isómro cis 0,92 1,0 0,2 d ambint, diluir con mtanol a volumn y mzclar Montlukast 1,0 bin Pasar una porción d la solución rsultant a a Estas dos impurzas no s rsulvn por l método y s ncsario intgrarlas juntas para dtrminar l cumpliminto través d un filtro adcuado con un tamaño d poro b d 0,45 µm o cntrifugar hasta obtnr una solución Ácido [1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1- transparnt mtiltil)fnil]propil]sulfinil]mtil]ciclopropil]acético c Sistma cromatográfico: Procdr sgún s indica n (E)-1-{3-[2-(7-Cloroquinolin-2-il)vinil]fnil}-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fnil]propan-1-ona Disolución, Pruba 1, (BR 01-may-2016) xcpto qu s d Ácido [1-[[[(1R)-1-[3-[(Z)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]-3-[2-(1-hidb usar un Volumn d inycción d 5 µl droxi-1-mtiltil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético Esta s una impurza dl procso y s incluy n la tabla solo para fins d idntificación Esta impurza s controla n l fármaco No db informars para l mdicamnto ni incluirs n las impurzas totals Calcular l porcntaj d la cantidad dclarada d f montlukast (C 35H 36ClNO 3S) n l sobr tomado: Ácido [1-[[[(1R)-3-(2-actilfnil)-1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]f- nil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético g Rsultado = (r U/r S) (C S/C U) (M r1/m r2) 100 Ácido 1-[[[(1R)-1-[3-[(1R)-1-[[[1-(carboximtil)ciclopropil]mtil]sulfanil]- 2-(7-cloroquinolin-2-il)til]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1-mtiltil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético r U = rspusta dl pico d la Solución mustra h Ácido 1-[[[(1R)-1-[3-[(1S)-1-[[[1-(carboximtil)ciclopropil]mtil]sulfanil]- r S = rspusta dl pico d la Solución stándar 2-(7-cloroquinolin-2-il)til]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1-mtiltil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético i Diciclohxilamina USP n la Solución stándar Ácido [1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]-3-[2-(1-mti- ltnil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético 2016 Th Unitd Stats Pharmacopial Convntion All Rights Rsrvd

5 Boltín d Rvisión 4 Montlukast Oficial: 1º d octubr d 2016 Tabla 2 (Continuación) Agrgar lo siguint: 1,55 Critrios d Timpo d Factor d Acptación, ETIQUETADO: Cuando s spcifica más d una pruba Rtnción Rspusta No más d d Disolución, l tiqutado indica la pruba usada, solo si Nombr Rlativo Rlativa (%) no s usa la Pruba 1 (BR 01-may-2016) Impurza d m- ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP 11 tilctona f 1,04 ER Montlukast Diciclohxilamina USP, Aducto Michal C 35H 36ClNO 3S C 12H 23N 767,50 1 1,16 g, USP39 Aducto Michal 2 1,18 h, Impurza d mtilstirno i, Cualquir otro producto d dgradación individual 1,0 0,2 Impurzas totals 1,0 a Estas dos impurzas no s rsulvn por l método y s ncsario intgrarlas juntas para dtrminar l cumpliminto b Ácido [1-[[[1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1- mtiltil)fnil]propil]sulfinil]mtil]ciclopropil]acético c (E)-1-{3-[2-(7-Cloroquinolin-2-il)vinil]fnil}-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fnil]propan-1-ona d Ácido [1-[[[(1R)-1-[3-[(Z)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1-mtiltil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético Esta s una impurza dl procso y s incluy n la tabla solo para fins d idntificación Esta impurza s controla n l fármaco No db informars para l mdicamnto ni incluirs n las impurzas totals f Ácido [1-[[[(1R)-3-(2-actilfnil)-1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético g Ácido 1-[[[(1R)-1-[3-[(1R)-1-[[[1-(carboximtil)ciclopropil]mtil]sulfanil]- 2-(7-cloroquinolin-2-il)til]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1-mtiltil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético h Ácido 1-[[[(1R)-1-[3-[(1S)-1-[[[1-(carboximtil)ciclopropil]mtil]sulfanil]- 2-(7-cloroquinolin-2-il)til]fnil]-3-[2-(1-hidroxi-1-mtiltil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético i Ácido [1-[[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)tnil]fnil]-3-[2-(1-mtiltnil)fnil]propil]sulfanil]mtil]ciclopropil]acético REQUISITOS ADICIONALES ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Consrvar n nvass imprmabls Protgr d la luz Almacnar a tmpratura ambint controlada 2016 Th Unitd Stats Pharmacopial Convntion All Rights Rsrvd