PEDIATRÍA. Síndrome de PHACE: Presentación de un Caso y Revisión de la Literatura

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1 PEDIATRÍA Síndrome de PHACE: Presentación de un Caso y Revisión de la Literatura Mauricio Sandoval O., 1 Andrea Beckhaus F., 2 María Soledad Zegpi T. 1 1 Depto. de Dermatología, 2 Interna de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile INTRODUCCIÓN El síndrome de PHACE es un desorden neurocutáneo, cuyo acrónimo fue propuesto para destacar sus hallazgos característicos: malformaciones de fosa posterior, hemangiomas faciales, anomalías arteriales, anomalías cardiovasculares y anomalías oculares (eye). Para el diagnóstico se requiere la presencia de un hemangioma facial asociado a una o más de estas manifestaciones extracutáneas. (1, 2) Si además se asocian defectos de desarrollo ventral, como fisura esternal y rafe supraabdominal, se utiliza el término síndrome de PHACES. (3) REPORTE DE CASO Paciente recién nacida de término, adecuada para edad gestacional y sana. A la semana de vida aparece mácula eritematosa en hemicara izquierda (Figura A) que aumenta de tamaño rápidamente. Al mes de vida se realiza ecografía Dopler que informa hallazgos sugerentes de hemangioma, que compromete hemicara izquierda, y además se toma angiotac cerebral que se informa como normal. Se trata en otro centro con prednisona 2 mg/kg/día en dos pulsos de 10 días, luego de lo cual no recibe más medicación (Figura B), por razones no aclaradas. A los cuatro meses de edad consulta en Departamento de Dermatología de la Universidad Católica. Al examen físico se observa hemangioma segmentario hemifacial izquierdo con compromiso de cartílago nasal y estrabismo ocular (Figura C). Se sospecha síndrome de PHACE, se solicitan angiotac cerebral, ecocardiograma para estudio y se inicia prednisona oral 2 mg/kg/día. Se interconsulta a Oftalmología, Neurología, Cardiología y Endocrinología. Neurología informa retraso del desarrollo psicomotor, y se indica fisioterapia de rehabilitación. AngioTAC es normal. Oftalmología informa paresia del III par y se indica oclusión ocular. Cardiología informa evaluación y ecocardiograma normales. Con todo lo anterior se confirma síndrome de PHACE, dado el hemangioma sumado a estrabismo. Al mes de tratamiento con corticoides orales presenta evidente involución del hemangioma (Figura D), con disminución de compromiso ocular y mejoría de la lesión del cartílago nasal, pero presenta severos efectos adversos a corticoides tales como hipertensión arterial, que se maneja con nifedipino e hidroclorotiazida, retraso del desarrollo pondoestatural y varicela que requirió hospitalización y aciclovir endovenoso y cursó sin secuelas. Cuando habían transcurrido cuatro meses con corticoides orales (dosis equivalentes a prednisona 2 mg/kg/ día) se agrega propranolol 2 mg/kg/día, disminuyendo en forma conjunta los corticoides que se suspendieron a las 10 semanas de iniciado el propranolol. Al cumplir un año de vida se encontraba sólo con propranolol (Figura E), con muy buena respuesta desde el punto de vista de la involución del hemangioma, sin los efectos adversos de los corticoides y sin efectos adversos adjudicados al propranolol. Por deformidad nasal secundaria al hemangioma está pendiente una cirugía correctora, así como inicio de láser para tratamiento las de secuelas faciales. Además se encuentra en neurorrehabilitación por retraso del desarrollo psicomotor (de causa no aclarada) con grandes avances y persiste en control por Oftalmología, Endocrinología y Cardiología. 272

2 Pediatría Los hemangiomas faciales son el hallazgo cardinal de este síndrome. Con respecto a las restantes anomalías, un 42%-45% de los pacientes presenta alteraciones cerebrales estructurales, 35%-55% alteraciones cerebrovasculares, 30%-44% anomalías cardiovasculares, 16%-35% alteraciones oculares y 20%-26% alteración del desarrollo ventral. Además existen variados reportes de anomalías misceláneas de la esfera endocrinológica y otorrinolaringológica, entre otros. (6) Figura A. Una semana de vida. Figura B. Tres meses de edad. Figura C. Cuatro meses de edad, inicio de corticosteroides a mantención. Figura D. Cinco meses de edad, tras un mes de tratamiento con corticoides. Figura E. Al año de vida, en tratamiento con propranolol por cuatro meses. 1. Hemangiomas Dentro de las anomalías asociadas a hemangiomas destacan las alteraciones dentro del espectro del síndrome de PHACE, anormalidades urogenitales, espinales y hemangiomas mediastínicos. Se ha reportado una incidencia cercana al 20% de síndrome de PHACE en pacientes con hemangiomas segmentarios de la cara, claramente mayor con respecto a la incidencia dada en la población total portadora de hemangiomas infantiles. (6) Se han estudiado los patrones de distribución de los hemangiomas segmentarios faciales, identificándose cuatro segmentos: segmento 1 o frontotemporal, segmento 2 o maxilar, segmento 3 o mandibular y segmento 4 o frontonasal (Figura F). DISCUSIÓN El síndrome de PHACE es una entidad infrecuente. Su patogénesis es desconocida, pero se ha postulado que injurias comunes originarían, durante períodos críticos del desarrollo embrionario, las alteraciones descritas anteriormente. (1, 4) Se piensa que ocurre dentro del primer trimestre de gestación. Se enfatiza el concepto de que el síndrome de PHACE corresponde a un espectro de anomalías causado por un evento inicial común, en que sólo el 70% presenta una manifestación extracutánea. (3, 5) Se ha observado también un marcado predominio femenino, lo que sugiere la posibilidad de herencia ligada al cromosoma X, con alta letalidad en hombres; sin embargo, no se ha reportado evidencia de agregación familiar. (6) Tampoco se han observado diferencias en cuanto a severidad del síndrome según el género. (7) Figura F. Patrones segmentarios Segmento 1 o frontotemporal Segmento 2 o maxilar Segmento 3 o mandibular Segmento 4 o frontonasal. 273

3 Mauricio Sandoval O. y cols. Estos segmentos no parecen corresponder a dermatomos faciales ni a líneas de Blaschko. (8) Asimismo, se ha reportado una fuerte correlación entre hemangiomas ubicados en el segmento 1 y 4 con alteraciones neurológicas de la esfera del síndrome de PHACE, tanto estructurales como vasculares, así como con anomalías oculares. Por otro lado, hemangiomas localizados en el segmento 3 tienen mayor riesgo de malformaciones cardíacas y defectos ventrales. (6, 8) Si bien los hemangiomas intracraneales son infrecuentes, se han reportado casos en el contexto del síndrome de PHACE, (9-11) siendo un hallazgo hasta en un 12% de los pacientes. Asimismo, también existen casos en que además del hemangioma facial hay hemangiomas viscerales. Destaca que estos últimos se ubican preferentemente en cerebro y mediastino, en contraste a lo que ocurre en los casos usuales de hemangiomatosis visceral, en que la principal localización es a nivel hepático. (12) Como alternativa al manejo habitual de los hemangiomas con corticoesteroides u otras opciones como interferón alfa, se ha propuesto recientemente la utilización de propranolol. (13) Sin embargo, aún existen dudas sobre la seguridad de este medicamento a largo plazo, dada la escasa experiencia de su uso en este contexto. Esto es especialmente relevante en los pacientes con síndrome de PHACE, debido a las alteraciones vasculares que pueden desarrollar, destacando la vasculopatía progresiva con accidentes vasculares secundarios. (6) No hemos encontrado publicaciones previas sobre el uso de propranolol en pacientes con este síndrome. 2. Anomalías neurológicas y cerebrovasculares El componente neurológico de este síndrome se divide en dos categorías principales. Por un lado están las anomalías congénitas, que incluyen malformaciones estructurales de la vasculatura cerebral, cerebelo y encéfalo, mientras que también ocurren oclusión y estenosis progresiva de las principales arterias cerebrales. (14) Asimismo, hay autores que ahora consideran dentro de estas alteraciones a los hemangiomas intracraneales descritos anteriormente. (15) Las malformaciones del cerebelo y de estructuras de la fosa posterior constituyen las alteraciones de desarrollo más frecuentemente observadas, predominando la malformación de Dandy-Walker, que incluye agenesia del vermis cerebelar, dilatación quística del cuarto ventrículo y agrandamiento de la fosa posterior con elevación del tentorio. (14) Otras alteraciones descritas incluyen la hipoplasia o agenesia del cerebelo, cuerpo calloso, septum pellucidum, microcefalia, calcificación de lóbulo frontal, encefalomalacia, heterotopia de la sustancia gris y displasia e hipoplasia de la corteza cerebral, aunque de manera mucho menos frecuente. (3,14,16-18) Las alteraciones vasculares también pueden dividirse en dos categorías: anomalías congénitas de los vasos cerebrales y cervicales y lesiones vasculares progresivas, fenómenos que pueden coexistir. (19-21) Éstas tienden a localizarse ipsilateralmente al hemangioma facial, siendo en algunos casos bilaterales. (14, 15) Los defectos congénitos más frecuentes incluyen la displasia arterial (32%), origen o curso aberrante de las principales arterias cerebrales (28%), hipoplasia (23%) o agenesia de vasos (22%) y arterias embrionarias persistentes (17%). También se describen aneurismas saculares en dichos vasos; la oclusión (21%) y estenosis de la vasculatura cerebral cervical (18%). Con respecto a la llamada agenesia de la arteria carótida interna, se ha postulado que ocurre un desarrollo primitivo de esta arteria, con una regresión posterior. Este hecho, sumado a la persistencia de anastomosis fetales, ubican los cambios ocurridos en el síndrome de PHACE alrededor de la quinta semana de desarrollo embrionario. (19) Aunque mucho menos frecuentes, también se han descrito casos de anomalías de senos venosos, entre las que se incluyen el sinus pericranii, una comunicación anormal entre los sistemas venosos intra y extracraneanos, (16) hipoplasia de seno transverso, atresia de seno sigmoide y persistencia de un seno occipital primitivo. (19) Burrows et al. fueron los primeros en demostrar la vasculopatía progresiva en los pacientes con síndrome de PHACE, con inicio de la enfermedad oclusiva entre el nacimiento y los 18 meses de vida, período que se correlaciona con la fase proliferativa de los hemangiomas. (22) Sin embargo, se han descrito casos de presentación más tardía que la desaparición del hemangioma, desde los cuatro hasta los 14 años, con lo que se debiese considerar esta posibilidad por ser causa importante de secuelas neurológicas. (23) Se ha postulado que dentro de la patogénesis de estas alteraciones juegan un rol distintos factores de crecimiento que difunden desde el hemangioma facial hasta los vasos intracraneales, durante su fase de proliferación, (22) pero esta teoría no ha sido universalmente aceptada. Como los accidentes cerebrovasculares son muy infrecuentes en los niños, pacientes con síndrome de PHACE presentan un mayor riesgo de padecerlos, con reporte de casos de accidentes vasculares encefálicos de origen isquémico en estos pacientes. (6, 14, 19, 20) Además de las anormalidades cerebrovasculares, otros potenciales factores de riesgo serían la hipertensión secundaria a los corticoesteroides utilizados en el tratamiento de los hemangiomas, sepsis producto de la terapia inmunosupresora, insuficiencia cardiaca de alto débito y anomalías de arco aórtico. (20) La edad promedio del inicio de los síntomas reportada son los 8,8 274

4 Pediatría meses y los eventos isquémicos habitualmente se localizan en el mismo lado de los hemangiomas. Actualmente no hay evidencia que avale el rol del tratamiento médico en el manejo del AVE relacionado con el síndrome de PHACE, por no estar aún completamente dilucidado el mecanismo causal. Además del riesgo de eventos isquémicos, a la hora del manejo se debe considerar el riesgo de sangrado del (14, 20) hemangioma. Los síntomas y signos neurológicos asociados al síndrome de PHACE incluyen convulsiones, retraso del desarrollo psicomotor de predominio del área motora por sobre retraso del lenguaje, hemiparesia contralateral, temblores, hipotonía y apneas, entre otros. (3, 20) Éstos serían consecuencia tanto de las alteraciones estructurales descritas, así como de las diversas anomalías vasculares, incluido el accidente cerebrovascular isquémico. Existe el reporte de casos de síndrome de PHACE atípico, en que los pacientes no cumplen con los criterios diagnósticos. Dentro de éstos, destaca el caso de un paciente con un hemangioma facial asociado a un marcado retraso del desarrollo psicomotor e hipotonía, con imágenes cerebrales normales, situación que también presentó nuestra paciente. (6) El 90% de los pacientes con alteraciones cerebrales estructurales o alteraciones vasculares presenta secuelas neurológicas, con morbilidad significativa. (3) Con un amplio rango de severidad, es difícil predecir qué niños presentan mayor riesgo de secuelas neurológicas. (20) 3. Anomalías cardiovasculares Existen reportes sobre la asociación de hemangiomas faciales con alteraciones cardíacas y aórticas. (24) Más de un tercio de los pacientes las padecen, siendo la coartación aórtica la más frecuente. Dentro de otras alteraciones descritas, se incluyen el ductus arterioso persistente, defectos septales auriculares y ventriculares, valvulopatías con atresia y estenosis, otras alteraciones aórticas distintas de la coartación que pueden darse de manera aislada o junto a ésta, como dilataciones o aneurismas aórticos. (3, 6, 25, 26) Además, pareciera existir una relación entre el lado del hemangioma facial y el lado del arco aórtico afectado. (27) Asimismo, el segmento del hemangioma tendría también un rol, ya que hemangiomas mandibulares (segmento 3) y del cuello u hombro se asocian a mayor riesgo de anomalías cardíacas, aórticas o de vasculatura supraaórtica. (19) 4. Anomalías oculares Las alteraciones oculares más frecuentes incluyen microftalmia, atrofia óptica, hipertrofia de los vasos del iris, hipoplasia del iris, hipoplasia del nervio óptico, catarata congénita, esclerocórnea, hemangiomas coroídeos, exoftalmo, colobomas, persistencia de la vasculatura fetal, síndrome de Horner y parálisis congénita del cuarto par craneano. (28-31) Se presentan ipsilateralmente al hemangioma. Las complicaciones incluyen apraxia motora, estrabismo y ambliopía. (3) 5. Defectos ventrales del desarrollo Los defectos ventrales del desarrollo descritos dentro del síndrome de PHACE incluyen fisuras esternales y rafe supraumbilical. Sin embargo, los defectos esternales pueden ser leves, sin pérdida ósea ni de partes blandas, no siendo siempre reconocidos. (3) 6. Alteraciones endocrinológicas Dentro de las alteraciones endocrinológicas destacan el hipotiroidismo congénito y postnatal, tiroides lingual ectópica e hipopituitarismo, con hipotiroidismo y déficit de hormona de crecimiento secundarios. (3, 32, 33) Un niño con síndrome de PHACE tiene dos factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo. Primero, los hemangiomas secretan yodotironina deyonidasa que degrada la hormona tiroídea, y los niveles de esta enzima aumentan en la fase proliferativa del hemangioma. Por otro lado, los corticoesteroides utilizados para tratar hemangiomas tienen un efecto supresor en el eje hipotálamo-hipofisiario-tiroídeo, con disminución de la hormona tiroestimulante. Tratar el hipotiroidismo es de vital importancia en niños, por las alteraciones del desarrollo neurológico que se producen (34, 35) cuando la hormona tiroídea es insuficiente. 7. Anomalías otorrinolaringológicas Hay reportes sobre patología de la esfera otorrinolaringológica asociada al síndrome de PHACE, mencionándose casos de micrognatia, agenesia o hipoplasia auricular, úvula bífida, anomalías palatinas, hipoacusia y hemangiomas extracutáneos subglóticos, (3, 34, 35) con riesgo de obstrucción de la vía aérea potencialmente (36, 37) letal. CONCLUSIONES El síndrome de PHACE es una patología infrecuente, con más de 200 casos reportados en la literatura. Su origen persiste siendo incierto y se siguen describiendo nuevas anomalías a su espectro de presentación. Dada su complejidad, existe consenso en recomendar un alto índice de sospecha a la hora de enfrentarse a un niño con un hemangioma facial extenso, a fin de descartar las manifestaciones extracutáneas que pueden darse en el síndrome de PHACE. Por esto es muy importante un trabajo multidisciplinario, con evaluación dermatológica, cardiológica, oftalmológica, neurológica, endocrinológica y radiológica, 275

5 Mauricio Sandoval O. y cols. con el correspondiente seguimiento según los hallazgos. Se recomienda realización de resonancia magnética y angiorresonancia cerebrales, así como de ecocardiograma, idealmente dentro de los primeros tres meses de vida. (15, 16) Con respecto al manejo de los hemangiomas, el uso de corticoides sistémicos persiste como principal herramienta terapéutica. Sin embargo, el propranolol surge como alternativa, sin los efectos adversos del primero, aunque aún faltan estudios para garantizar la seguridad de su utilización. Finalmente, es importante el seguimiento de estos pacientes, con monitorización clínica, nuevos síntomas o signos que pudiesen aparecer durante la evolución de la enfermedad, a fin de disminuir las secuelas que puede producir esta entidad. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Frieden IJ, Reese V, Cohen D. PHACE syndrome. 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6 Fotos de Sección Pediatría Diagnóstico: Progeria Rev. Chilena Dermatol. 2009; 25(2): Figuras 3. Manchas hipo e hipermelanóticas en tronco, con áreas atróficas. Figura 1. Onicodistrofia amarillenta de todas las uñas de los pies. Figura 2. Manchas de tipo hipo e hipermelanóticas en el tronco; algunas áreas de tipo atróficas. Figura 4. Fascies característica de la progeria. Rev. Chilena Dermatol. 2009; 25(3):