Unversdad de La Laguna Departamento de Boquímca y Bología Molecular Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna Por Julo Vera González Drgda por el Dr. Néstor V. Torres Daras Memora para optar al grado de Doctor por la Unversdad de La Laguna Octubre de 004
Autorzacón El Doctor Néstor Vcente Torres Daras, Profesor Ttular del Departamento de Boquímca y Bología Molecular de la Unversdad de La Laguna, certfca que la memora adunta, ttulada "Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna", ha sdo realzada por Julo Vera González bao su nmedata dreccón en el ctado departamento. Consderando que consttuye trabao de Tess Doctoral, autorza su presentacón en la Unversdad de La Laguna. Y para que así conste, expde el presente certfcado en La Laguna, a ventnueve de octubre de dos ml cuatro. Néstor V. Torres Daras
Agradecmentos Cuando comenzaba ms estudos en la unversdad me producía especal extrañeza abrr un lbro centífco y descubrr que su autor lo habían dedcado a su muer, sus padres, sus hos o cualquer otra persona. Entendía que un lbro de poesía o una novela pudera estar dedcado, pero me costaba comprender quén podía dedcar un lbro plagado de ecuacones a alguen. Hace un par de años lo pude comprender a través de los oos de un amgo economsta y flósofo. Para él, fascnado por la Cenca como concepto, una teoría centífca podía contener en su estructura tanta belleza como la Novena Snfonía de Beethoven. Debo reconocer que con el tempo le he dado la razón, porque durante estos cnco años, en certas ocasones, he encontrado tanto placer en la comprensón de algunas ecuacones y conceptos centífcos como el que me pueden producr ver a Peter O toole tomando Akaba a galope tenddo, oír a Leonard Cohen cantar un aleluya, o leer las ml págnas de Moby Dck. Por eso me decdo a dedcar esta memora, el fruto de ms últmos cnco años de trabao en el Grupo de Tecnología Boquímca (GTB) del Departamento de Boquímca y Bología Molecular de la ULL. En prmer lugar se lo dedco a ms padres, que me han apoyado durante todo este tempo, aún sn entender nunca el sentdo de todo este esfuerzo. Tambén agradezco al Estado Español que me haya fnancado ventcnco años de educacón, aún cuando he acabado resultándole absolutamente naprovechable (eso sí es Poesía). Parte de los trabaos que se recogen en esta memora han sdo fnancados con fondos procedentes del Goberno de Canaras y del Mnstero de Educacón y Cenca. Durante cuatro años he sdo el benefcaro de un beca del msmo mnstero, pertenecente al Programa de Formacón del Personal Investgador (FPI) (ref. PN99-438098). Agradezco a Néstor su apoyo y guía durante estos años, pero tambén que me haya dado la sufcente autonomía para desarrollar ms propas deas, y enfrentarme por mí msmo a las dfcultades. Tenías razón, todas esas experencas van en el equpae que me acompañará el resto de m vda. Los trabaos que comprende esta Tess no huberan llegado a buen puerto sn la colaboracón de los profesores Julo Banga (Centro de Investgacones Marnas, CSIC de Vgo) y Marta Cascante (Unversdad de Barcelona), y de sus colaboradores Carmen G. Moles, Óscar Sendín, Pedro Ataur y Raúl Curto. Por supuesto, no puedo dear de recordar a los ntegrantes presentes y pasados del GTB, que han enrquecdo m concepcón de la Cenca en ntermnables dscusones frente a un café o una pzarra. Gracas, Carlos, Alberto, Fernando y José. En defntva, brndo este trabao a todos aquellos que me han hecho comprender que la Cenca Interdscplnar es una realdad posble ncluso en los ambentes más nhósptos. Parafraseando a Baudelare, a todos ellos les dedco ms ecuacones malsanas...
La Máquna de Quemar Tempo La luz del Sol se precptaba sobre el pavmento en ntervalos acíclcos, guando a las palomas por el suelo en su búsqueda de mgas de pan. Nubes grs páldo corrían sn pausa sobre nuestras cabezas. Entre ellas, claros de un azul puro permtían albergar la esperanza de que más allá de las nubes se extendía todo un celo de fnales de prmavera. Y mentras tanto, el relo de flores del parque quemaba segundos con parsmona y eleganca. Sobre la mesta, un café negro y humeante trazaba esprales de espuma grando en su taza. En ese momento, una muchacha alta y ruba, con aparenca segura y sofstcada, aparecó tras una palmera. Sn el más mínmo movmento de su estlzado cuello, descendó rudosamente las escaleras del parque y cruzó apenas a un metro de nuestra mesa. Ambos la contemplamos en slenco hasta que desaparecó tras los árboles. Como s aquello hubera actuado de detonante, reanudamos nuestra conversacón. -Con algunos pequeños austes, el nuevo algortmo funconará. Pero el problema sgue ahí: necestamos datos de caldad. -Cada vez estoy más convencdo de que tarde o temprano tendremos buenos modelos de verdad. Es cuestón de tempo. -Esas técncas llegarán, tendremos datos de caldad, y entonces nuestras predccones serán váldas. -Lástma que no estemos aquí para entonces. En aquel momento el peso de la realdad volvó a caer sobre cada uno de los dos. Facturas, hpotecas, mueres que venen y van, hos que algún día tenen que llegar,... El recuerdo de meses y meses de nsomno y desazón crstalzó en m mente en aquel momento. Irme o quedarme. Investgar o trabaar. Construr un hogar seguro o navegar por la vda buscando cumplr un sueño. Elegr se hacía duro, cas terrorífco, pero era algo que en algún momento no muy leano tendría que hacer. Es mposble abarcarlo todo en el breve transcurso de una vda humana. - Es oddo tener que elegr. Demasadas cosas en uego... Alberto apuró el café se gró haca mí y do: -Evdente. No olvdes que este mundo es vectoral. La vda es un problema con múltples obetvos que satsfacer, y pocas veces sabemos cuál es el verdaderamente mportante...s es que hay un obetvo prmordal. -Varos obetvos que alcanzar a la vez, y no todos se pueden lograr smultáneamente. S consgues meorar en algo, será nevtablemente a costa de empeorar en otra cosa. Sempre habrá que elegr conscente de lo que perdes en el proceso. -Al menos en esta dmensón donde lo utópco está prohbdo. La realdad n squera te permte quedarte demasado tempo en la encrucada pensando. El tempo no para, y te consume en la espera. -Es una lmtacón de la propa naturaleza. - Lo es. Forma parte del uego. De la belleza de la naturaleza. En ese momento se hzo de nuevo el slenco. Cada uno fue absorbdo por su propo unverso de decsones por tomar, de deseos que satsfacer, de opcones que sopesar. Otra chca cruzó ante nosotros. Esta vez, con una sugerente mnfalda. Y en nngún momento el relo de flores deó de consumr nstantes con mecánca voracdad...
Indce Obetvos Parte. Marco Formal Capítulo. Una ntroduccón a la Teoría General de Sstemas: De la generaldad a la especfcdad 3. Introduccón.. Introducendo la Teoría General de Sstemas.3.Aplcando las defncones prevas al campo de estudo Capítulo. Introduccón a la Teoría de Sstemas Boquímcos 7.. Orgen y desarrollo hstórco.. Hpótess de partda.3. La expansón Power-Law. Dervacón.4. Dversos formalsmos surgdos de la aproxmacón Power-Law Capítulo 3. Introduccón al Formalsmo S-System 7 3.. Fundamentos del formalsmo S-System 3.. Propedades generales de los S-System 3.3. Capacdades analítcas de los S-System Capítulo 4. Introduccón a la optmzacón de modelos S-System de sstemas boquímcos con nterés tecnológco 4 4.. La optmzacón en procesos botecnológcos. Una vsón general 4..Característcas estructurales báscas de un programa de optmzacón botecnológca 4.3. El Método de Optmzacón Indrecta (MOI) 4.4. Estrategas de ntervencón sobre dstntos sstemas botecnológcos 4.5. Aplcando el método al Caso Práctco Parte. Memora de Investgacón Capítulo 5. Aplcacón de dversas técncas de optmzacón multobetvo a la meora botecnológca de la produccón de etanol por Saccharomces cerevsae 57 5.0. Introduccón 5.. La Fermentacón Alcohólca 5.. Presentacón del modelo 5.3. Propedades analítcas del modelo 5.4. Planteamento general del programa de optmzacón 5.5. Exploracones monoobetvo 5.6. Evaluacón del conunto de solucones efcentes 5.7. Resolucón medante programacón por metas
5.8. Conclusones Capítulo 6. Dseño ntegrado de plantas con boproceso. Planteamento de obetvos de optmzacón dnámcos 83 6.0. Introduccón 6.. La depuracón de aguas resduales 6.. Presentacón del modelo 6.3. Modfcacones ncales efectuadas al modelo 6.4 Propedades analítcas del modelo y transformacón S-System 6.5. Construccón del programa de optmzacón 6.6. Resultados y Dscusón 6.7. Conclusones Capítulo 7. Exploracón de tratamentos combnados para patologías metabólcas vía modelzacón y programacón lneal. El caso de la gota en humanos 05 7.0. Introduccón. Panorama general de la nvestgacón bomédca en los albores del sglo I 7.. Obetvo y esquema conceptual del estudo Parte I. Exposcón conceptual del método de análss 7.. Hpótess de partda sobre la naturaleza de las enfermedades metabólcas 7.3. Planteamento conceptual del método 7.4. Planteamento matemátco básco del problema 7.5. Estructura general del procedmento sstemátco de exploracón Parte II. Aplcacón del procedmento al caso de la gota en humanos 7.6. Bloque. Recoplacón de nformacón sobre el sstema y la patología 7.7. Bloque. Dseño de la exploracón 7.8. Bloque 3. Computacón de programas de optmzacón 7.9. Bloque 4. Clasfcacón de solucones 7.0. Conclusones sobre la aplcacón del procedmento al caso estudado 7.. Parte III. Conclusones sobre la aplcacón del método Conclusones 43 Anexos Anexo. Formalsmos modelzadores para sstemas metabólcos 45 A.. Los modelos termodnámcos A.. Los modelos cnétcos A.3. La Teoría del Control Metabólco Anexo. Obtencón de modelos S-System 49 A.. Modelos a partr de modelos preexstentes A.. Dervacón a partr de datos expermentales n vtro A.3. Dervacón a partr de datos expermentales n vvo A.4. Estrategas mxtas para la determnacón de modelos Anexo 3. Efectos de la normalzacón del modelo 57
Anexo 4. Consecuencas matemátcas de la transformacón logarítmca sobre los programas de optmzacón 6 A4.. Obetvos de meora A4.. Optmzacón sobre estados estaconaros A4.3. Intervalos de vabldad bológca y tecnológca A4.4. Otras restrccones característcas A4.5. Programa de optmzacón transformado Anexo 5. Materal complementaro al capítulo Aplcacón de dversas técncas de optmzacón multobetvo a la meora botecnológca de la produccón de etanol por Saccharomces cerevsae 65 A5.. Tabla de varables del modelo y valores de estado basal en el modelo orgnal A5.. Tabla de solucones monoobetvo completas A5.3 Tabla de solucones multobetvo elegdas A5.4. Conunto completo de vértces efcentes ordenados por produccón A5.5. Conunto completo de vértces efcentes con ρ n > ordenados según D(, utp A5.6. Conunto de vértces efcentes evaluados medante modfcacón secuencal de pesos en la funcón pesada A5.7. Dagrama de fluo para el análss lexcográfco en el caso Lex Anexo 6. Materal complementaro al capítulo Dseño ntegrado de plantas con boproceso. Planteamento de obetvos de optmzacón dnámcos 7 A6.. Formulacón completa del modelo orgnal de la depuradora y del programa de optmzacón A6.. Varables del modelo A6.3. Parámetros del modelo A6.4. Susttucón de la varable I por la varable Q r A6.5. Dervacón completa del obetvo A6.6. Dervacón completa de restrccones. Valor numérco A6.7. Programa de optmzacón completo. Ecuacones numércas Anexo 7. Materal complementaro al capítulo Exploracón de tratamentos combnados para patologías metabólcas vía modelzacón y programacón lneal. El caso de la gota en humanos 85 A7.. Tabla de varables del modelo y valores basales A7.. Programa de Optmzacón trasladado al Espaco Logarítmco A7.3. Tabla de ecuacones numércas del modelo del metabolsmo de purnas A7.4. Tabla de solucones completas para programas con una enzma modfcada A7.5. Tabla de solucones completas para programas con dos enzmas modfcadas Referencas ctadas 9 Lsta de publcacones y comuncacones realzadas durante el perodo de elaboracón de la Tess 97
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Obetvos Obetvos El obetvo básco que se proponía al comenzo del perodo de nvestgacón cuyos resultados se recogen en la presente Tess Doctoral era doble. Por una lado, se pretendía consegur la consoldacón del Método de Optmzacón Indrecta (MOI) en modelos S-System como herramenta para la profundzacón en el conocmento de los sstemas bológcos. Por otro lado, se ntentaba dotar al método de nuevas herramentas que lo convrteran en una fuente de nformacón botecnológca de caldad, útl en procesos de toma de decsón y dseño de estrategas I+D en determnados campos de la botecnología. Este obetvo general se concretó en una sere de obetvos operatvos que se referen a contnuacón, y que en general graron en torno a la dea de extender el método a nuevos campos de actuacón, y dotarlo de herramentas matemátcas nuevas que contrbuyeran a su consoldacón. En este sentdo se estableceron los sguentes subobetvos:. El desarrollo de herramentas complementaras que permtan meorar la caldad de los resultados obtendos del método, refnando y precsando el funconamento del msmo.. La extensón y reformulacón del método para hacerlo capaz de abordar problemas de optmzacón multobetvo, aprovechando los numerosos avances exstentes en programacón lneal multobetvo. Para esto, se pretendía analzar y explorar la meora conceptual que supone esta extensón del método, utlzando como caso de estudo la produccón de etanol por Saccharomyces cerevsae, un sstema muy conocdo y ben estudado por nuestro grupo. 3. La extensón del ámbto de aplcacón del método descrto a otros campos botecnológcos de nterés aenos a la ngenería metabólca, tales como la ngenería de boprocesos y la bomedcna. Se hacía necesaro aportar los desarrollos que permteran trasladar el planteamento de los problemas específcos de cada campo al formalsmo propuesto. En este sentdo se propuso: o El análss de la problemátca que surge cuando el obetvo de optmzacón es una propedad dnámca del sstema, problema habtual en la meora de sstemas en ngenería de procesos. En prncpo, este tpo de problemas no puede ser tratado desde el planteamento orgnal y clásco del método. Como caso de estudo se propuso estudar el caso de una planta depuradora de aguas resduales urbanas. o La adaptacón y reformulacón de la estructura del método para analzar enfermedades metabólcas, y dseñar posbles tratamentos médcos. De esta forma y por prmera vez, se ntentó utlzar el MOI para el estudo de problemas de carácter bomédco. En este caso, se consderó la posbldad de aplcar el método al caso partcular del desarrollo de tratamentos para patologías en el metabolsmo de las purnas.
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Obetvos
Parte Marco Formal
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Capítulo. Una ntroduccón a la Teoría General de Sstemas: De la generaldad a la especfcdad. Introduccón Como en numerosas ocasones a lo largo de la hstora de la Cenca, la Teoría General de Sstemas o Sstémca, es un cuerpo de conocmento consttuído por dversas teorías nterrelaconadas, que surgó del estudo de sstemas concretos. Sn embargo, el nacmento de la Sstémca tene una característca propa y exclusva: los casos de estudo ncales pertenecían a dversos campos de la cenca y la técnca aparentemente sn relacón alguna, y que a pror parecían responder a realdades y propedades muy dferentes. Como Maro Bunge asegura en su obra Treatse on Basc Phlosophy (Bunge, 98), el nacmento en la prmera parte del sglo de varos campos centífcos claramente nterdscplnares -como la Cbernétca y la Investgacón Operatva- preparó el camno para planteamentos más globalzadores, más generales como el que supone la Teoría General de Sstemas. En este sentdo, a medados del pasado sglo se constataron dos hechos fundamentales para el nacmento de la Sstémca: Por un lado, se pudo comprobar la exstenca de conceptos y prncpos estructurales que aparecían nvarablemente en el transcurso de la nvestgacón en dversas áreas centífcas, entre las que en prncpo no exstía relacón formal. Eemplos muy sgnfcatvos son la emergenca del concepto de retroalmentacón o feedback para caracterzar procesos de autorregulacón en Cbernétca, Ecología o Boquímca, o la defncón de estado estaconaro. Por otro lado, se alcanzó un número relatvamente alto de éxtos al trasladar certas estrategas de análss y modelzacón desarrollados explíctamente para sstemas de un campo concreto a otro dstnto, sn medar entre ambos nnguna relacón drecta. Obvando que el contendo de la presente Tess Doctoral es una muestra del uso ntensvo y repettvo de esta estratega, exsten en la hstora de la Cenca algunos casos paradgmátcos del empleo de esta estratega. Por eemplo, la traslacón del uso de modelos predador-presa desde la Ecología y la Bología de poblacones a dscplnas tan dspares como la Químca o la Economía. Todo esto confguró a la Sstémca como un conunto -a veces bastante heterogéneo- de teorías que se centraban en la dentfcacón de patrones estructurales y conceptuales que aparecen en sstemas de muy dversa índole (desde la Boquímca y la Genétca hasta la Cbernétca y la Mecánca, pasando por la Socología), y la adaptacón a campos nuevos de estrategas de formalzacón, estudo y análss de sstemas. Las deas y estrategas de la Sstémca se han desarrollado notablemente en las últmas décadas, aunque sempre en un dscreto segundo plano. Sn embargo, algunos de sus postulados han sdo utlzados habtualmente en muchos campos del saber con excelentes resultados. De hecho, la práctca de trasladar herramentas de análss y predccón desarrolladas en unos campos del saber a otros totalmente dferentes se ha mostrado muy efcaz a la hora de resolver problemas seculares en algunos campos. Así, buena parte del marco teórco y el desarrollo metodológco en el que se sustenta la 3
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo presente Tess es fruto de la aplcacón de estos prncpos a la Boquímca Teórca en el transcurso de los últmos 35 años. Aún así, la Bología es uno de los campos de la cenca en los que la concepcón sstémca del obeto de estudo ha avanzado más lentamente en el últmo medo sglo. Y eso a pesar de que, a medda que nuestro conocmento sobre la vda aumenta, más evdente es que ésta resulta un caso paradgmátco de comportamento compleo. Más de cen años de recoplacón de nformacón expermental sobre los seres vvos confrman que, en los sstemas vventes, el todo no es la suma de las partes. Que en el proceso de construccón de la vda, cada salto de escala desde lo mcroscópco hasta lo ecológco vene acompañado por la emergenca de nuevas propedades, mposbles de explcar sn consderar relacones compleas de conunto. Por otra parte, la cantdad de nformacón expermental acumulada es tal que no es posble el análss drecto clásco de la msma, y la ntucón pura necesta apoyarse en herramentas de conceptualzacón nuevas para entender y para predecr. Cuando esto ocurre, la aproxmacón reducconsta y las reflexones parcales fracasan al ntentar entender el comportamento global del sstema estudado. Pero a la vez, la concepcón holístca de la naturaleza, que asume la ncapacdad de la Cenca para desentrañar el mstero de lo compleo por la vía del análss debe ser rechazada. Esta dea está en el orgen del retraso estructural que expermenta la Bología, y que solamente en los últmos tempos comenza a ser superado con la emergenca de nuevas dscplnas como la Bología Computaconal, y la Bonformátca. En el capítulo que sgue procederemos en sentdo anthstórco a la hora de aplcar la Teoría de Sstemas. En prmer lugar, señalaremos y analzaremos los prncpales conceptos de la Teoría General de Sstemas, para a contnuacón trasladarlos y adaptarlos al caso de los sstemas boquímcos y metabólcos con nterés botecnológco y bomédco, que son el obeto de estudo del presente trabao... Introducendo la Teoría General de Sstemas... Elementos báscos de la Teoría General de Sstemas Defnremos a un elemento como un componente básco de una entdad mayor que está dotado de determnadas propedades. Dremos que dos elementos están relaconados en el sentdo de la Teoría General de Sstemas cuando la accón (o actuacón) de uno sobre el otro modfca las propedades o la hstora del segundo. Los dos elementos están nterrelaconados (o nteractúan) cuando en la nteraccón entre ambos se modfcan las propedades o hstora de ambos a la vez. Entenderemos como clase de elementos a un conunto de elementos báscos que no se relaconan desde el punto de vsta sstémco, pero que tenen propedades o característcas comunes. La hstora de un obeto queda defnda como la forma en la que las propedades del msmo camban a lo largo de un tempo. Para ver una nteresante ntroduccón a la Teoría General de Sstemas consultar la obra de Gerarld M. Wenberg (Wenberg 00) 4
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Una vez formuladas estas defncones ncales y báscas podemos defnr el concepto de sstema: Un sstema es un obeto compleo compuesto por varos elementos báscos que se relaconan entre sí. Para que un conunto de elementos báscos pueda ser consderado un sstema deben exstr forzosamente relacones entre ellos. La exstenca de estas relacones garantza que la hstora de estos elementos báscos está nterrelaconada, de tal manera que la hstora del sstema no resulta de la suma de la hstora que tendría cada uno de los elementos componentes de forma ndependente. De forma smlar, las propedades globales del sstema no se obtenen como la suma de las propedades que cada uno de los elementos ntegrantes tene ndependentemente. Una de las stuacones más típcas en las que podemos encontrar un sstema es en el llamado estado estaconaro. El estado estaconaro es una stuacón transtora o defntva en la que el sstema en estudo mantene nvarables las propedades que lo caracterzan, así como su composcón y estructura. En el caso en que dcho estado se mantenga de forma ndefnda -a no ser que el sstema se vea sometdo a un estímulo exteror-, el estado se consdera estaconaro estable.... Conunto mínmo de conocmento sobre un sstema El conunto mínmo de conocmento sobre un sstema está ntegrado por la nformacón mínma que se debe tener de un sstema para alcanzar al menos un conocmento cualtatvo y descrptvo del msmo. Alcanzar este conunto de conocmento mínmo requere conocer al menos la composcón, entorno y estructura del sstema, elementos cuya defncón proporconamos a contnuacón: Composcón. La Composcón de un sstema es el conunto (no organzado) de elementos báscos de lo forman. Entorno. El Entorno de un sstema está consttuído por el conunto de elementos no pertenecentes al sstema, pero que se relaconan sstémcamente con él. Es decr, el conunto de elementos que actúan sobre el sstema o que recben la actuacón del msmo. En la mayoría de los casos, delmtar las fronteras del sstema con su entorno supone un mportante reto. Los prncpales problemas que surgen para determnar las fronteras de un sstema son de dos tpos: La dfcultad para establecer el límte exacto del sstema (qué elementos le pertenecen y cuáles pertenecen a su entorno) en casos en los que el sstema estudado está fuertemente acoplado con otros sstemas. La dfcultad para delmtar el elemento más externo del entorno cuya nfluenca sobre el sstema (en forma de relacón sstémca) resulta sgnfcatva para conocer las propedades del sstema. 5
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Estructura. La Estructura de un sstema es el conunto (organzado) de todas las relacones exstentes entre los elementos del sstema, y de las relacones de éstos con elementos pertenecentes al entorno...3. Conocmento exhaustvo de un sstema S ben es certo que los tres elementos anterores -que consttuyen el conunto mínmo de conocmento- permten alcanzar una conocmento cualtatvo del comportamento del sstema y construr un prmer modelo conceptual del msmo, con esta nformacón no se pueden hacer consderacones profundas sobre el msmo n predccones de orden cuanttatvo. Para esto se hace necesaro conocer además la hstora del sstema y las leyes que rgen el comportamento global del msmo...4. Defncón de subsstema Decmos que un sstema B es subsstema de otro sstema A cuando cumple con las sguentes condcones: B cumple con la defncón completa aplcada a cualquer sstema (obeto compleo formado por varos elementos báscos relaconados, dotado de composcón, entorno y estructura). El conunto de elementos que componen B está contendo en el conunto de elementos que componen A. El conunto de relacones que forman la estructura de B está contendo en la estructura de A. El conunto de elementos que conforman el entorno de B está ncludo o en el entorno de A o en la composcón de A. En defntva, un subsstema es un sstema formalmente completo pero contendo en otro sstema mayor. El concepto de subsstema puede parecer relatvo, pero como veremos, resulta de gran utldad a la hora de analzar sstemas de alta compledad, entendendo por compledad sstemas con un alto número de elementos y multtud de relacones formales entre estos...5. Representacón de un sstema Llamaremos representacón de un sstema a cualquer medo gráfco, matemátco o conceptual capaz de descrbr toda o parte de la nformacón dsponble sobre un sstema (sea esta nformacón su composcón, entorno, estructura o propedades dnámcas). Tenendo en cuenta esto, dremos que una representacón de un sstema es completa cuando es capaz de representar las propedades dnámcas del sstema a la vez que ncorpora y expande la nformacón mínma necesara sobre el sstema (es decr, composcón, estructura, entorno y propedades dnámcas). Es necesaro establecer una clara dferencacón entre la estructura sstémca y la estructura espacal de su sstema, conceptos que no tene nnguna relacón, pero que en algunos tpos de sstemas pueden llegar a confundrse (p.e., sstema óseo artcular). 6
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Exsten dos tpos de representacones que, con algunas adaptacones, se utlzan para analzar cualquer tpo de sstema: las representacones gráfcas en forma de grafos y las representacones matrcales. En la representacón en forma de grafos cada nodo representa a uno de los componentes del sstema, mentras que cada flecha señala la relacón entre los dos componentes del sstema que une. Las flechas pueden ser de dferentes tpos, según el tpo de relacón que se establezca entre los elementos (relacón smple, nterrelacón u otro tpo de relacón específca de cada tpo de sstema). Fgura.. Grafo de un sstema compuesto por cuatro elementos que se relaconan medante dos tpos de relacones sstémcas dferentes, representadas respectvamente medante flechas contnuas y rectas (nteraccones C), y flechas dscontnuas y curvas (nteraccones D). En la representacón matrcal estándar se construyen n matrces mxm (donde n es el número de tpos dferentes de relacones exstentes y m el número de componentes del sstema). Cada elemento de la matrz ndca s dos elementos están relaconados y la forma en que lo están. Así, los elementos dagonales ndcarían que un componente es capaz de actuar sobre sí msmo, mentras que el resto de elementos ndcaría s el componente referdo por la fla actúa sobre el elemento referdo en la columna. S el elemento M y el M tene ambos valores dferentes de cero, esto ndca que los componentes referdos nteracconan. M 0 0 = 0 0 0 0 0 0 0 0 N 0 0 = 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Estas matrces representan, respectvamente, las nteraccones C y D exstentes entre los componentes del sstema representado en la Fgura., y el efecto que tenen estas relacones. Podemos ver, por eemplo, que el elemento 4 actúa de forma C sobre 3 e nteractúa con, y que además actúa de forma D sobre...6. Ensamblado, Emergenca y Autorregulacón El proceso por el que el sstema se forma a partr de sus componentes es conocdo como ensamblado. S el proceso es espontáneo, es decr, s el agregado que forman los componentes del sstema se converte por sí msmo en un sstema, sn que ntervenga nngún factor externo que lo provoque, el proceso es de autoensamblado. S además, en 7
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo un proceso de autoensamblado, el sstema resultante está compuesto por varos subsstemas que no exstían antes del proceso, entonces dremos que el proceso es de autoorganzacón. El proceso de ensamblado puede ocurrr en un únco paso o medante varos pasos consecutvos que acaban por confgurar el sstema a partr de sus componentes. Por supuesto, el proceso de ensamblado puede ser natural o artfcal, esto últmo s el msmo está total o parcalmente controlado por el hombre. Por otro lado, y como consecuenca de los cambos que produce el proceso de ensamblado, conoceremos como propedades emergentes a todas aquellas propedades nuevas que adquere el sstema tras el proceso de ensamblado, y que no poseía el agregado que consttuían sus componentes. Una de las propedades emergentes más habtuales y de mayor mportanca para un sstema es la autorregulacón, por la cual un sstema es capaz de reacconar ante modfcacones o estímulos externos o nternos, alterando controladamente el valor de algunas de sus propedades para mantener estable el valor de otras...7. Prmeros prncpos en modelzacón Un modelo de un sstema es una representacón del msmo que permte representar y analzar toda o parte de la composcón y estructura del sstema, así como hacer consderacones cuanttatvas sobre las propedades del msmo. En este sentdo, un modelo es una representacón amplada del sstema, que no tene sólo capacdad descrptva sno además analítca e ncluso predctva. Tenendo en cuenta esto, modelzar o construr un modelo es recoger toda o parte de la nformacón dsponble de un sstema y estructurarla (matemátcamente o no) para vsualzar de forma global las propedades del sstema, facltar su análss, y en muchos casos resumr, nclur y expandr todas o parte de las propedades del sstema. Modelzar no es una cenca exacta, e ncluye una componente muy elevada de experenca e ntucón. Cuando se modelza se deben tener en cuenta certos detalles que resultan vtales para desarrollar modelos útles del sstema: El modelo es una smplfcacón del sstema real. Efectvamente en el modelo sólo se ncluyen, en funcón del obetvo del modelo, los componentes y relacones estructurales esencales del sstema. El modelo debe reproducr las propedades prncpales y el comportamento (dnámco) del sstema. Esto consttuye una prmera y necesara prueba de valdez del modelo, que debe verfcarse antes de utlzarlo para llegar a conclusones nuevas sobre el sstema o efectuar predccones sobre el msmo. Un modelo es bueno s su análss permte antcpar propedades del sstema que se desconocían, y las predccones que éstas comportan son confrmadas por la expermentacón sobre el sstema real. Por muy buena que sea la descrpcón del sstema que haga un modelo, s éste no es capaz de generar nuevo conocmento sobre el sstema carece de nterés centífco real. Un nuevo concepto que emerge del proceso de modelzacón es el de Formalsmo modelzador. Con este nombre conoceremos al procedmento estructurado que 8
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo permte, utlzando un conunto de herramentas metodológcas ben defndo, desarrollar modelos para analzar dferentes sstemas pertenecentes a la msma clase o de característcas y naturaleza smlar (sstemas mecáncos, sstemas químcos, sstemas socales)..3.aplcando las defncones prevas al campo de estudo A contnuacón, ntentaremos aplcar y adaptar los conceptos presentados hasta el momento al caso de los sstemas boquímcos y botecnológcos que van a ser obeto de estudo en el presente texto..3..clases prncpales de componentes de los sstemas Los sstemas que serán obeto de estudo en el presente trabao van a estar consttuídos báscamente por tres clases prncpales de componentes, que son: Intermedaros químcos. Es el conunto de compuestos químcos generalmente orgáncos, de orgen bológco o sntetzado químcamente que componen cualquer sstema boquímco o botecnológco, y que son modfcados, sntetzados o transportados a través de los procesos que tenen lugar en dchos sstemas. Elegmos este térmno para desgnar a estos compuestos, y no los tradconales reactvo o producto, porque en los sstemas obeto de estudo se encadenan multtud de reaccones químcas, y la práctca totaldad de los compuestos son a la vez productos de una reaccón químca anteror, y reactvos de la sguente. Enzmas. Los enzmas son compuestos químcos de alta compledad estructural y de orgen bológco, formados prncpal pero no úncamente por proteínas, y que actúan como catalzadores altamente específcos en la mayoría de los procesos químcos que ntegran un sstema metabólco. Cada enzma, como bocatalzador específco, tene la msón de aumentar y muchas veces tambén modular- la velocdad de reaccones químcas concretas para que éstas tengan lugar a un rtmo adecuado para las necesdades de los sstemas vventes. Elementos tecnológcos. Conunto de elementos electromecáncos que componen la parte artfcal de los sstemas botecnológcos, y que permten controlar artfcalmente las condcones físco-químcas en las que opera el sstema. Como componentes tecnológcos aparecen según esta defncón, por eemplo, los tanques, agtadores, areadores, válvulas, y sensores de un borreactor..3.. Clases de relacones sstémcas En los sstemas que se van a consderar en el presente trabao, todas las relacones sstémcas que aparecerán pertenece a un reducdo número de clases. A saber: 9
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Reaccones químcas. Procesos de orden químco en los que uno o varos ntermedaros químcos -llamados reactvos- se transforman en otro o varos ntermedaros químcos -llamados productos-, con la ntervencón o no de una o varas enzmas como bocatalzadoras del proceso. S ben la mayoría de las reaccones químcas pueden ocurrr en ambas dreccones (reactvos que se transforman en productos, o productos que se transforman en reactvos), en general las condcones en las que opera el sstema mponen un sentdo prvlegado y habtual a estos procesos. Procesos de modulacón enzmátca. Procesos de orden químco por los que uno o varos ntermedaros químcos componentes del sstema actúan sobre una enzma, modfcando, generalmente de forma temporal, su capacdad catalítca (su capacdad para medar reaccones químcas). El proceso de modulacón puede ser de dos tpos prncpales: de nhbcón, en el caso de que la accón de los ntermedaros dsmnuya la actvdad catalítca de la enzma, o de actvacón, en el caso de que ncremente dcha actvdad. Procesos de control tecnológco. Procesos de orden electromecánco, a través de los cuáles se controlan artfcalmente las propedades físco-químcas del sstema. Un proceso tecnológco puede ser, por eemplo, la areacón o agtacón de una mezcla, el bombeo de un fluído, el calentamento de un tanque, etc...3.3. Defnendo un sstema metabólco a partr de la defncón de sstema boquímco Para alcanzar una defncón satsfactora de sstema metabólco, prmero defnremos qué es un sstema boquímco en palabras de M. Bunge. Para M. Bunge, un sstema S es un sstema boquímco s y sólo s es un sstema químco autocontrolado en el que: La composcón de S ncluye proteínas enzmátcas y/o ácdos nuclecos. El entorno de S contene todos los precursores de los componentes de S y además ncluye los procesos de síntess de proteínas y/o ácdos nuclecos componentes de S. Los componentes de S ntercamban energía y matera con su entorno, y una parte de ellos partcpa en las reaccones que ocurren en S. La estructura de S ncluye los procesos de síntess y destruccón de proteínas, ADN o ARN. Una nterpretacón totalmente rgurosa de esta defncón nos permtría consderar como sstemas boquímcos a las proteínas en sí msmas, los ácdos nuclecos, o todo el ctoplasma de una célula. Para el propósto de este trabao debemos, a partr de esta defncón, especfcar la defncón concreta de sstema metabólco. Un sstema metabólco es un sstema boquímco que sólo ncluye en su composcón (a parte de ntermedaros químcos) proteínas enzmátcas. Los procesos que nvolucran ácdos nuclecos no son consderados a este nvel, y todos los procesos que suponen la síntess o destruccón de las proteínas enzmátcas componentes del sstema tenen lugar en el entorno del msmo. Sn embargo, los procesos de transporte sí son consderados. Tenendo en cuenta esto, los elementos que caracterzan a un sstema metabólco son: 0
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Composcón: Están compuestos por dversos ntermedaros químcos, enzmas y transportadores. Caracterzaremos los ntermedaros químcos por su concentracón molar M-, que ndca el número de moles de ntermedaro por undad de volumen. Caracterzaremos las enzmas por su actvdad enzmátca, que es una medda de la capacdad catalítca específca de la cantdad de enzma presente en el sstema. Entorno: Como se ndcaba en la seccón.., defnr claramente el entorno de un sstema resulta un eercco muy compleo. Para el propósto de nuestro trabao dremos que el Entorno de un sstema metabólco estará compuesto por el conunto de ntermedaros y enzmas del sstema vvente en el que éste se ntegra y con los que establece relacones sstémcas. Estructura: La Estructura de un sstema metabólco está conformada por el conunto de reaccones químcas y procesos de modulacón enzmátca que se establecen entre componentes del sstema, o entre éstos y el Entorno del msmo. Cualquer sstema metabólco es un subsstema -en los térmnos defndos anterormente- del Metabolsmo, que es el sstema autoorganzado y autorregulado que ncluye a todos los procesos químcos esencales de la Vda. El Metabolsmo consttuye el armazón químco básco que sostene a cada sstema vvente, e ncluye dos tpos báscos de procesos: Aquellos a través de los que éste adquere de su entorno sus componentes químcos báscos y los transforma en los dversos tpos de bomoléculas compleas que lo dotan de estructura espacal y funconaldad (procesos anabólcos). Aquellos a partr de los que adquere y transduce desde su entorno la energía necesara para mantener actvos los procesos que lo caracterzan como ser vvente y que lo mantenen aleado del equlbro termodnámco que supone la muerte (procesos catabólcos)..3.4. Conocmento mínmo de un sstema metabólco Para tener un conocmento mínmo de un sstema metabólco deberemos conocer: la Composcón del msmo, es decr, el conunto de ntermedaros químcos que reacconan, y el conunto de proteínas enzmátcas que catalzan dchas reaccones. La Estructura del sstema, es decr, el conunto de reaccones químcas y de procesos de modulacón que se establecen entre los componentes químcos y enzmátcos del sstema. El Entorno del sstema, compuesto por aquellas componentes químcos drectamente relaconados con el sstema. Estos elementos consttuye el conunto mínmo de nformacón necesaro para alcanzar un conocmento que permta al menos un prmer análss cualtatvo del sstema. Esta nformacón, que ya era generada y analzada desde una concepcón clásca expermentalsta de la Boquímca, tene un carácter báscamente descrptvo. Para alcanzar un conocmento exhaustvo, analítco y predctvo del sstema metabólco se hace necesaro conocer y cuantfcar además:
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Las leyes que rgen el comportamento del sstema, que en el caso de los sstemas boquímcos deben nclur al menos las leyes de conservacón de la matera en forma de ecuacones estequométrcas, y de conservacón de la carga. La forma en la que evoluconan las propedades dnámcas del sstema, báscamente la concentracón de reactvos y la actvdad catalítca de las enzmas..3.5. Representacón gráfca de sstemas metabólcos: los esquemas metabólcos Los esquemas metabólcos son una clase de grafos descrptvos de los sstemas metabólcos que tenen una gran tradcón en la Boquímca. Por norma general, son la prmera representacón que se establece de un sstema metabólco, la más habtual y la más smple. En su forma tradconal, cada nodo del grafo representa uno de los ntermedaros químcos del sstema metabólco, que en general es smbolzado por una abrevatura, no absolutamente estandarzada, de su formulacón químca. Las flechas, en la forma más smple unen sempre en línea recta dos nodos, y pueden ser undrecconales (reaccón químca rreversble 3 ) o bdrecconales (reversbles 4 ). En la forma más smplfcada de estos esquemas sólo se tenen en cuenta las reaccones químcas. En representacones más completas y sofstcadas se ncluyen además los procesos de modulacón enzmátca 5. En este caso, sobre cada flecha aparece una abrevatura no estándar que ndca el nombre de la enzma que catalza la reaccón. Además, los procesos de modulacón enzmátca se suelen representar medante flechas curvas, dscontnuas y undrecconales que unen el nodo del ntermedaro con el nombre de la enzma cuya actvdad modula. Además, en el extremo de la flecha se suele colocar un círculo que crcunscrbe un sgno postvo (en el caso de que el proceso sea de actvacón) o negatvo (en el caso de que el proceso sea de nhbcón). A contnuacón se muestran dos representacones del msmo sstema metabólco. Fgura.. Esquema smplfcado de un sstema metabólco. Cada uno de los nodos representa un ntermedaro químco del sstema, cuyas hpotétcos nombres abrevados son y. Las flechas rectas que salen o entran a alguno de los nodos, representan procesos de transformacón químca. Todas las flechas que representan reaccón químca aparecen nombradas (V, V, V 3, V 4 ). 3 Que tene lugar en un únco sentdo, el que en la forma clásca de consderar los procesos vene defndo por la transformacón de reactvos en productos. 4 S tene lugar o pueden tener lugar en funcón de las propedades nstantáneas del sstema- en ambos sentdos, a la vez o en dferentes momentos. 5 En general, en los procesos de modulacón enzmátca, un cambo en la concentracón de determnados ntermedaros químcos modfca las propedades catalítcas de determnadas enzmas ntegrantes del sstema báscamente su actvdad enzmátca.
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Fgura.3. Esquema extenddo. Además de la nformacón anteror, aparecen referencas gráfcas a los procesos de catálss y modulacón del sstema. Así, sobre la flecha que representa la segunda reaccón químca del proceso aparece en letra más pequeña la abrevatura del nombre de la enzma que catalza el proceso. Así, este esquema amplado nos permte descubrr que el sstema estudado presenta un proceso de modulacón por el que el valor de concentracón de nhbe la actvdad de la enzma 3. Este proceso de modulacón aparece representado con una flecha curva y dscontnua que une con 3..3.6. Representacones matrcales en sstemas metabólcos: Los modelos estequométrcos Los sstemas metabólcos tenen su propa representacón característca en matrces. Son las llamadas matrces estequométrcas. Estas matrces consttuyen representacones muy báscas de los sstemas metabólcos, en los que todo el análss gra en torno a las relacones entre las cantdades presentes de cada metabolto y los fluos materales que se establecen entre ellos debdo a las reaccones químcas (Stephanopoulos y Nelsen 998, Rzz 997, Gombert y Nelsen 000). La relacón entre ambas magntudes queda establecda a través de la llamada matrz estequométrca. Consderemos el eemplo propuesto anterormente. S suponemos que -para el presente caso- en todas las reaccones químcas las relacones entre reactvos y productos son uno a uno, podemos obtener una matrz que descrbe la actuacón de los fluos de reaccón sobre la concentracón de los ntermedaros. Así nos queda: N = 0 0 0 La prmera fla corresponde al ntermedaro y la segunda a, mentras que cada columna, corresponde a un fluo, ordenados en orden crecente. Así el elemento N, = ndca que el fluo V es un fluo de produccón para, y que por cada undad de fluo que llega se genera una undad del elemento. Sn embargo, tal y como nos dce N, = -, el fluo V es un fluo de destruccón o deplexón de, y la degradacón de una undad de produce una undad de fluo V. Esta representacón estequométrca de los sstemas tene una capacdad añadda. La dnámca del sstema queda establecda por el sstema de ecuacones dferencales: ds dt _ = N V 3
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo Donde N es la matrz estequométrca, V es un vector columna contenendo a todos los fluos, y S es un vector columna que contene a todos los ntermedaros químcos del sstema. De las anterores ecuacones se pueden dervar un conunto de ecuacones que los fluos deben oblgatoramente satsfacer para que el sstema alcance un estado estaconaro: ds dt = 0 N V En nuestro caso, la representacón estequométrca de la dnámca del sstema quedaría: _ = 0 d dt d dt = V V = V V 3 V 4 Y las ecuacones que deben satsfacer los fluos para que nuestro sstema alcance un estado estaconaro son: V V V V 3 = 0 V 4 = 0 Que es la llamada ecuacón de balance de masas del sstema, que consttuye una auténtca ley de conservacón de los sstemas metabólcos. S ben es certo que la dnámca del sstema queda pobremente representada por los modelos estequométrcos, hay que reconocer que aportan una nformacón muy mportante respecto a los balances de masa y energía del proceso: al quedar el sstema descrto en térmnos de matrces, se puede hacer un uso ntensvo de las herramentas del álgebra lneal para, ncluso a partr de datos expermentales, construr, verfcar y analzar la estructura de la ruta. Estas ventaas están sendo largamente explotadas por un nutrdo grupo de equpos de nvestgacón a lo largo del mundo, con el obetvo de profundzar en certos aspectos de la estructuracón y evolucón de los sstemas metabólcos (Prce et al. 003, Faml et al. 003, Vo et al. 004). Sn embargo, la prncpal lmtacón de este tpo de representacón para los sstemas metabólcos es que no dan cuenta de la accón regulatora de los enzmas ntervnentes, n de los procesos que modulan la capacdad catalítca de éstos. Estas relacones y característcas esencales de los sstemas metabólcos no pueden ser estudadas con las herramentas analítcas de las que dspone los modelos estequométrcos, y no son consderadas en la representacón dnámca que se obtene. Este hecho reduce drástcamente el poder analítco y predctvo de la representacón estequométrca. Por prmera vez en el desarrollo del presente texto encontramos una referenca en sstemas metabólcos a la utlzacón de una de las estrategas que más extosa ha resultado en Teoría General de Sstemas: Adaptar unas herramentas desarrolladas en un campo de la cenca a un ámbto del conocmento totalmente dferente. En el caso de la representacón estequométrca, herramentas de álgebra lneal desarrolladas para el análss de señales y de sstemas logístcos y de transporte han sdo adaptadas para 4
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo estudar sstemas de una naturaleza totalmente dferente como los sstemas metabólcos. No será n mucho menos la únca ocasón en la que veamos cómo esta estratega es utlzada para el estudo de sstemas metabólcos..3.7. Formalsmos modelzadores en sstemas metabólcos S atendemos a la defncón que hemos dado anterormente sobre formalsmo modelzador, podemos comprobar sn dfcultad que la representacón estequométrca es un formalsmo modelzador de sstemas metabólcos (porque es un procedmento estructurado que permte ntegrar la nformacón dsponble sobre un sstema metabólco cualquera para construr un modelo del msmo, con capacdad analítca y predctva). Ben es certo que, como hemos señalado, los modelos estequométrcos adolecen de certas capacdades analítcas esencales para poder estudar característcas crucales de los sstemas metabólcos, como son los fenómenos de catálss y modulacón enzmátca. La representacón en modelos estequométrcos no ha sdo el únco formalsmo desarrollado para modelzar sstemas metabólcos. Al contraro, exste un pequeño grupo de dferentes formalsmos modelzadores que han sdo desarrollados y utlzados. La Boquímca del metabolsmo fue uno de los campos de la Bología donde prmero se planteó la necesdad y convenenca de elaborar modelos matemátcos. Esto fue debdo a una doble motvacón. Por un lado, la Boquímca surge cas drectamente de la Químca. Y en la Químca moderna, la cuantfcacón de las especes ntervnentes en una reaccón, y la elaboracón de modelos que explquen y predgan el resultado de la msma, es un tema central desde su nacmento. La Estequometría, La Termodnámca y la Cnétca de Reaccones consttuyen el armazón conceptual de la Químca. Por otro lado, la Boquímca fue de los prmeros campos bológcos en los que se generó una cantdad sgnfcatvamente grande de nformacón cuanttatva de caldad. Esto hzo surgr pronto la necesdad de analzar cantdades mportantes de datos; esta operacón muchas veces no podía hacerse úncamente con las capacdades analítcas de la mente humana. Además, los centífcos que comenzaron a explorar la mecánca de los procesos químcos que acontecían en los seres vventes descubreron que en ellos rara vez la respuesta a un estímulo era proporconal al msmo, y que muy a menudo aparecían comportamentos dnámcos no lneales tales como cnétcas de saturacón, osclacones y más recentemente caos. Así en Boquímca, el desarrollo de modelos no sólo resultaba útl sno cas necesaro, y además, éstos debían dar cuenta ncluso de fenomenologías mucho más compleas. A lo largo del pasado sglo se desarrolló una ampla gama de formalsmos modelzadores para sstemas metabólcos. Muchos de ellos, por tradcón nvestgadora, por necesdad o por vgenca ntelectual sguen sendo utlzados en la actualdad con fnaldades dversas. En el Anexo se hace una referenca amplada a estos formalsmos, dscutendo su orgen, su base conceptual y sus prncpales lmtacones. El presente trabao está íntegramente desarrollado hacendo uso de un formalsmo modelzador que ha sdo formulado y amplamente desarrollado durante los últmos 35 años, y que ha sdo llamado Teoría de Sstemas Boquímcos (BST, en nglés). Como veremos a contnuacón, este formalsmo -tanto en su orgen como en sus 5
Optmzacón multobetvo de sstemas boquímcos. Aplcacones en Botecnología y Bomedcna. Capítulo característcas- representa un eemplo paradgmátco del uso de los conceptos y estrategas de la Sstémca..3.8. Defncón de sstema botecnológco S la defncón de sstema boquímco puede resultar vaga e mprecsa por la cantdad de dstntos tpos de sstemas que engloba, con la defncón de sstema botecnológco encontramos una dfcultad aún mayor. La Botecnología es una campo emergente, fuertemente nterdscplnar, y aún en proceso de organzacón. Bao la denomnacón de Botecnología se ncluyen técncas y estrategas de actuacón sobre sstemas vventes muy dferentes. Es Botecnología la ngente cantdad de técncas de análss genétco o de desarrollo n vtro de células, tedos y órganos con nterés bomédco que están sendo desarrolladas, pero tambén las de modfcacón y seleccón controlada del genoma de un ser vvo con fnaldades comercales, agrícolas o ndustrales. Para el obetvo de nuestro trabao consderaremos úncamente como sstemas botecnológcos aquellos en los que la componente bológca es un sstema metabólco, que nteraccona con un conunto de componentes electromecáncos para producr la degradacón o transformacón boquímca con nterés ndustral de uno o varos compuestos químcos. 6