k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES 2 03 878 k 1 Int. Cl. : A61K 31/43 A61K 47/ A61K 9/02 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: 89112182.4 86 k Fecha de presentación : 04.07.89 87 k Número de publicación de la solicitud: 0 349 972 87 k Fecha de publicación de la solicitud:.01.90 k 4 Título: Preparados de penicilina para administración rectal. k Prioridad: 07.07.88 DK 3791/88 k 73 Titular/es: Pharma-Vinci A/S 6, Undalsvej DK-30 Frederiksvaerk, DK k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.08.94 k 72 Inventor/es: Nielsen, Nils Villadsen; Thordal, Carsten; Faber, John Erik y Pedersen, Arne Martinus k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.08.94 k 74 Agente: Gómez-Acebo Pombo, J. Miguel Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
2 03 878 DESCRIPCION 1 2 3 4 0 La presente invención se refiere a un preparado de penicilina adaptado para administración rectal que contiene penicilina y lauril - sulfato sódico. La penicilina se administra normalmente como inyección o en forma de mezcla. Sin embargo, ambas son inadecuadas para niños, porque temen ser pinchados o porque les desagrada el sabor, lo que puede dar como resultado vómitos. También los adultos pueden tener dificultades para ingerir penicilina oralmente, y el tratamiento con inyecciones solamente puede llevarse a cabo por personal entrenado especialmente. Por consiguiente, hay una necesidad de una forma de penicilina que pueda administrarse rectalmente. A lo largo de los años se han hecho muchos intentos para preparar un supositorio eficiente con penicilina. Así, se conoce de la Patente Danesa NO 138.97 un preparado de penicilina administrable rectalmente que contiene sal dialquilmetálica de sulbenicilina o sal dialquilmetálica de carbenicilina en un aceite o base grasa que contiene un agente tensioactivo no iónico. De la solicitud alemana publicada NI 2.619.76 se conoce un preparado de penicilina administrable rectalmente que contiene ácido 6 - [D - ( - ) - α - (4 - oxo - 4H - tiopiran - 3 - ilcarboxamido) - p - hidroxifenilacetamido]penicilánico en una base oleosa de supositorio. De la Patente Británica NO 1.462.399 se conoce un preparado de penicilina administrable rectalmente que contiene cefalexina en una base de supositorio soluble en aceite o soluble en agua que puede ponerse en una cápsula de gelatina blanda. Finalmente, K. Backe - Hansen en Scandinav. J. Clin. & Lab. Investigation, 170173, 9, 197, ha descrito experimentos con absorción rectal de bencilpenicilina en los que se usó una base de supositorio de triglicéridos que contenía bencilpenicilina sódica junto con lauril - sulfato sódico, suponiéndose que el último tiene el efecto de disminuir la tensión superficial de modo que se obtiene un mejor contacto entre la penicilina y la mucosa del recto y de inhibir la descomposición de penicilina por penicilinasa en el recto. La investigación nunca ha dado como resultado un producto comercial. La razón para esto puede ser que la estabilidad de la penicilina en supositorios moldeados no es siempre buena, que los supositorios moldeados deben ser capaces de fundirse a la temperatura del cuerpo lo que los hace bastante sensibles a la temperatura, y que los costes de producción son altos. De acuerdo con la invención se ha proporcionado ahora un preparado de penicilina administrable rectalmente que no tiene las desventajas arriba mencionadas, y que en experimentos preliminares con animales y en experimentos clínicos ha resultado dar una concentración de penicilina en suero del mismo orden que la obtenida por inyección intramuscular. El preparado de penicilina de acuerdo con la invención está caracterizado porque contiene bencilpenicilina o sus sales de metales alcalinos en polvo mezcladas con laurilsulfato sódico en una cápsula de gelatina dura. De acuerdo con la invención la penicilina es preferiblemente bencilpenicilina sódica ya que ha resultado que se absorbe mejor. Ejemplo A cuatro cochinillos que tenían un peso de 13-16 kilos, dos machos y dos hembras, se les insertó una cápsula de gelatina dura que contenía una mezcla de 1.000 I.E. de bencilpenicilina sódica (84 mg) y 7 mg de lauril - sulfato sódico, y la concentración sérica se midió a continuación después de 0,2; 0,; 1 y 2 horas. 14 días después a los cuatro cochinillos se les inyectaron intramuscularmente 2, ml de bencilpenicilina que contenía 6.000 I.E./ml, es decir igualmente 1.000 I.E. de bencilpenicilina sódica, y se midió la concentración sérica después de 0,2; 0,; 1 y 2 horas. Los resultados se muestran en las siguientes tablas: (Ver página siguiente). 2
2 03 878 Tabla 1 1 Concentración sérica de penicilina después de aplicación rectal de una cápsula de gelatina dura con bencilpenicilina sódica + lauril - sulfato sódico. Cerdo N Concentración sérica de penicilina (µg/ml) horas después de la dosificación 0 0,2 0, 1 2 1. + 0 0 0,19 0-2. + 0 0 0,8 0,69 0 3. 0 0,8 1,82 0,70 0, 4. 0 0 2,41 2,26 0, media 0 0,21 1,32 0,91 0,23 Tabla 2 Concentración sérica de penicilina después de aplicación intramuscular de bencilpenicilina sódica 2 3 4 Cerdo N Concentración sérica de penicilina (µg/ml) horas después de la dosificación 0 0,2 0, 1 2 1. + 0 7,99 2,93 0,41 0 2. + 0,88 3,66 0,83 0 3. 0,12,61 2,4 0,74 4. 0 12,61,0 1, 0,26 media 0, 4,31 1,2 0,2 Puede verse en estas tablas que 1 y 2 horas después de la aplicación se obtiene en gran parte la misma concentración sérica en los dos modos de tratamiento. Mediante el uso de una cápsula de gelatina dura, sin embargo, sólo se absorbe aproximadamente 1/3 de la cantidad de penicilina que se absorbe por inyección intramuscular. Esto puede compensarse mediante el uso de más unidades de penicilina por cápsula. Una modalidad preferida del preparado de acuerdo con la invención está caracterizada porque contiene 00.000 unidades internacionales de bencilpenicilina sódica + 0 mg de lauril - sulfato sódico en una cápsula de gelatina dura. El preparado de penicilina de acuerdo con la invención se investigómás a fondo mediante los siguientes experimentos clínicos. 0 Se usaron cápsulas que contenían 0.000 unidades internacionales de bencilpenicilina y 0 mg de lauril - sulfato sódico. Los sujetos de los experimentos eran voluntarios adultos sanos con una edad de - 6 años a los que se asignó los números de código A,B,C,D,E,F,G,H,I,M,N,O. Se les dieron a los individuos 1 ó2cápsulas y se les instruyó para humedecer las cápsulas e insertarlas en el recto. Las cápsulas debían impulsarse hasta que no pudieran sentirse en el recto apretando el esfínter después. Después de la introducción de las cápsulas se les pidió a los individuos que anotaran el tiempo y observaran y registraran posibles efectos secundarios. 3
2 03 878 Posteriormente se tomaron muestras de sangre alternativamente de la vena cubital derecha e izquierda después de 1 minutos, minutos, 4 minutos, 90 minutos, 1 minutos, 180 minutos y 2 minutos. Las muestras se marcaron con los números de código de los individuos y el tiempo y se centrifugaron y se mantuvieron congeladas. Las concentraciones de penicilina se determinaron en el Statens Seruminstitut al que se enviaron las muestras en estado congelado. Los resultados se muestran debajo en las tablas 3 y 4. Ninguno de los individuos observó ningún efecto secundario. Tabla 3 1 2 3 Concentraciones en plasma en µg/ml después de administración rectal de 1.000.000 I.E. de bencilpenicilina + 0 mg de lauril - sulfato sódico. X =media s = dispersión 0 1 4 90 1 180 2 min. A 0 0 0,047 0,3 1,2 2,2 1,8 0,76 0,28 B 0 0 1,1 1, 1, 0,38 0,29 0,14 0,070 C 0 0 2,1 4,4 2,9 0,6 0, 0,11 0,38 D 0 0,08 1,6 2,6 2,3 0,92 0,39 0,12 0,029 E 0 0,31 2,1 2,8 1,9 0,0 0,4 0,44 0,92 F 0 0,02 1,7 4,1 1,9 0,3 0,21 0,066 0,032 G 0 0 0,27 0,72 0,78 0,68 0,4 0,1 0,029 H 0 0 0,6 1,6 1, 0,78 0,22 0,084 0,029 I 0 0 1,7 4,0 1,8 0,82 0,23 0,072 0 X 0 0,0 1,2 2,44 1,7 0,80 0,48 0,21 0,16 s 0 0, 0,78 1,31 0,62 0,6 0,0 0,24 0, Tabla 4 4 0 Concentración en plasma en µg/ml después de administración rectal de 00.000 I.E. de bencilpenicilina + 0 mg de lauril - sulfato sódico. X =media s = dispersión 0 1 4 90 1 180 2 min. D 0 0,14 0,72 0,92 0,62 0,42 0,26 0,048 0,018 K 0 0 0,2 0,76 0,90 0,0 0,29 0,11 0,064 M 0 0 2,2 2, 2,1 0,61 0,32 0,1 0,02 N 0 0,12 0,2 0,72 0,4 0,44 0,37 0,11 0,024 O 0 0,062 1,0 2,2 1, 0,6 0,39 0,27 0,14 X 0 0,06 0,99 1,42 1,13 0,2 0,33 0,14 0,0 s 0 0,07 0,70 0,86 0,66 0, 0,0 0,08 0,0 4
2 03 878 REIVINDICACIONES 1. Un preparado de penicilina adaptado para administración rectal que contiene penicilina y lauril - sulfato sódico, caracterizado porque contiene sales de metales alcalinos de penicilina en polvo mezcladas con lauril - sulfato sódico en una cápsula de gelatina dura. 2. Un preparado como el reivindicado en la reivindicación 1, caracterizado porque la penicilina es bencilpenicilina sódica. 1 3. Un preparado como el reivindicado en la reivindicación 2, caracterizado porque contiene 00.000 unidades internacionales de bencilpenicilina sódica + 0 mg de laurilsulfato sódico. 4. El uso de cápsulas de gelatina dura para administración rectal de sales de metales alcalinos de bencilpenicilina. 2 3 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.