Bases metodológicas del Ensayo Clínico. Tipos de Diseño. Diseño Paralelo. Diseño o Cruzado. Diseño Factoriales. Otros Diseños J.Frías
Definición n de Diseño El conjunto de estrategias que establecen las condiciones experimentales adecuadas para la consecución n de los objetivos del ensayo, dentro de lo técnicamente t posible y lo éticamente defendible, y que permiten dar respuestas a las preguntas formuladas en el mismo.
Etapas del EC Definición n de objetivos Diseño Realización Interpretación
Diseño o de un EC Hipótesis /Justificación Objetivo Elección parámetros evaluación Elección control Determinación tamaño muestral Criterios de selección
Como se diseña un ensayo? Hipótesis Objetivos DISEÑO (Método) Forma de Evaluación Selección de Variables Control -Placebo -Activo -Dosis -Pauta Elección del Control Tamaño Muestral UNICENTRICO MULTICENTRICO
James Lind: Treatise of the Scurvy James Lind,, 1747. Dividió 12 pacientes en seis parejas, administrando a cinco de ellas los tratamientos ya establecidos y tradicionales (sidra, aceite de vitriolo diluido, vinagre, agua salada y nuez moscada con ajo y mostaza), y a la sexta tan sólo s naranjas y limones.
James Lind,, padre de la medicina náutica
Las conclusiones de Lind A pesar de que las conclusiones del estudio eran claras, Lind siguió recomendando a los marineros con escorbuto aire puro y seco.. Como alternativa fruta y verdura. La Marina Real Británica tardó 50 años a en recomendar el uso continuado de fruta y verdura fresca en las dietas de sus marineros.
Como se diseña un ensayo? Hipótesis DISEÑO (Método) ELECCION DE UN CONTROL UNICENTRICO MULTICENTRICO RANDOMIZACION Consideraciones -éticas -metodológicas -económicas Elección del Control DISEÑOS ALTERNATIVOS Objetivos Forma de Evaluación Selección de Variables Selección de Pacientes Criterios de Inclusión Criterios de Exclusión Pacientes Elegibles MUESTRA POBLACION Tamaño Muestral
Como se diseña un ensayo? Hipótesis Objetivos SESGOS S.Clínicos Elección del Control Forma de Evaluación Selección de Variables Selección de Pacientes Criterios de Inclusión Criterios de Exclusión Pacientes Elegibles Tamaño Muestral S.Evaluación S.Selección Analisis MUESTRA S.Interpretación POBLACION
Como se diseña un ensayo? Hipótesis Objetivos SESGOS S.Clínicos Honestidad y rigor científico Elección del Control Forma de Evaluación Selección de Variables Selección de Pacientes Criterios de Inclusión Criterios de Exclusión Tamaño Muestral S.Evaluación Maniobras de enmascaramiento S.Selección Aleatorización Pacientes Elegibles MUESTRA POBLACION Analisis Maniobras de enmascaramiento S.Interpretación Honestidad y rigor científico
Clasificación de los distintos tipos de diseños 1 I. Según el tipo de control Controlado No controlado II. Según el tipo de aleatorización No randomizado Randomizado III. Según el grado de enmascaramiento No enmascarado o abierto Enmascarado IV. Según la exposición a la intervención Paralelo Cruzado Factorial
Clasificación de los distintos tipos de diseños 2 V. Según la fase del desarrollo Fase I Fase II Fase III Fase IV VI. Según el número de participantes Mega ensayos Con tamaño predeterminado Secuencial Ensayo de paciente único VII. Según el aspecto de la Intervención que evalúan Explicativos (de eficacia) Pragmáticos (de efectividad)
Clasificación de los distintos tipos de diseños 3 VIII. Según el objetivo Equivalencia terapéutica Búsqueda de dosis Dosis-respuesta Concentración-respuesta Bioequivalencia Estudio Piloto IX. Según la preferencia de los participantes Diseño de Zelen. Diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design) Diseño de Wennberg
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA ELECCION DE UN DISEÑO Factores Médico-Científicos Objetivos Población/tamaño muestral Tratamiento/os Enfermedad Farmacología Metodología Estadística Político-sociales DISEÑO Éticos Reguladores Económico-comerciales
ENSAYOS PARALELOS Es el diseño o clásico Controles concurrentes Cada sujeto recibe 1 tratamiento Métodos estadísticos sticos para comparaciones independientes (más s robustos) Puede compararse con la basal P. basal Tratamiento A Tratamiento B E V A L UAC I Ó N
Variantes de Diseño o Paralelo PLACEBO Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Evaluación Tratamiento A 1 Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento A 2 Tratamiento A 3 Tratamiento B 1 Tratamiento B 2 Tratamiento B 3 Evaluación
VENTAJAS DEL DISEÑO O PARALELO Frecuentemente es la única posibilidad: Enfermedad variable Tratamiento curativo Tratamientos prolongados La evaluación n es un suceso definitivo Poco sensible a los abandonos Menor impacto de observaciones extremas Los aceptados para el registro
INCONVENIENTES DEL DISEÑO O PARALELO Variación n interindividual Falta de comparabilidad (diferencias en situación n basal a pesar aleatorización) Necesitan tamaños muestrales grandes: frecuentemente multicéntricos Difícil realización n en enfermedades raras
EECC cruzados vs paralelos Diseño o paralelo P. basal Diseño o cruzado P. basal Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento A E V A L U A C I Ó N Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento B
ENSAYOS CRUZADOS Los pacientes son sus propios controles Cada sujeto recibe todos los tratamientos Se aleatoriza la secuencia Tratamiento A Tratamiento A P. basal Tratamiento B Tratamiento B
VENTAJAS DEL DISEÑO O CRUZADO Útil en enfermedades raras Menor tamaño muestral Se asemejan a la práctica clínica Idóneo en trastornos crónicos estables con variables de evaluación n objetivas Menor variabilidad y mayor sensibilidad para detectar diferencias
INCONVENIENTES DEL DISEÑO O CRUZADO Duración n prolongada Más s abandonos y mayor trascendencia Mayor sensibilidad a observaciones extremas El paciente conoce los dos tratamientos Efectos residuales farmacológicos y psicológicos
ENSAYOS CRUZADOS Útiles en enfermedades crónicas y estables: Migraña Epilepsia Dolor crónico Cefalea crónica Angina Insomnio Estudios de farmacocinética
EFECTOS RESIDUALES EN LOS DISEÑOS CRUZADOS Paciente 1 Paciente 2 A B Periodo 1 Farmacológicos Psicológicos B A Sec 1 Sec 2 Periodo 2 Aumentar el período de lavado
EVALUACION DE RESULTADOS EN LOS DISEÑOS CRUZADOS Basal Placebo Placebo Tratamiento Tratamiento Periodo I Lavado Periodo II Lavado
EVALUACION DE RESULTADOS EN LOS DISEÑOS CRUZADOS Basal Efecto período Placebo Tratamiento Tratamiento Placebo Periodo I Lavado Periodo II Lavado
Diseño o Cruzado: Validez del Análisis Período 1 2 Secuencia 1 X(A) Y(B) 2 Z(B) W(A) X+Y = Z+W Efecto Secuencia X+Z = Y+W Efecto período
ENSAYOS CRUZADOS CON MAS DE 2 GRUPOS DE TRATAMIENTO Sujeto 1 2 3 4 5 6 Per 1 B D B A C D Per 2 C C C C D C Per 3 A A D B A B Per 4 Per 4 D B A D B A Diseño o cruzado completo
DISEÑO O SECUENCIAL No hay tamaño muestral predeterminado Se incluyen pacientes en función n de los resultados. Se evaluan de las observaciones a medida que se dispone de ellas Se siguen incluyendo pacientes hasta que exista evidencia de eficacia, efectos 2ª 2 o cuando la probabilidad de obtener una diferencia relevante es muy baja Se han realizado con hipnóticos y analgésicos
Nº de veces que el tratamiento nuevo es mejor que el estándar 30 25 20 15 10 5 0 Diseño o secuencial No diferencia significativa entre los dos tratamientos Nº de veces que el tratamiento estándar es mejor que el nuevo 0 5 10 15 20 25 30
Nº de veces que el tratamiento nuevo es mejor que el estándar 30 25 20 15 10 5 0 Diseño o secuencial No diferencia significativa entre los dos tratamientos Nº de veces que el tratamiento estándar es mejor que el nuevo 0 5 10 15 20 25 30
Nº de veces que el tratamiento nuevo es mejor que el estándar 30 25 20 15 10 5 0 Diseño o secuencial No diferencia significativa entre los dos tratamientos Nº de veces que el tratamiento estándar es mejor que el nuevo 0 5 10 15 20 25 30
Nº de veces que el tratamiento nuevo es mejor que el estándar 30 25 20 15 10 5 0 Diseño o secuencial No diferencia significativa entre los dos tratamientos Nº de veces que el tratamiento estándar es mejor que el nuevo 0 5 10 15 20 25 30
Diseño o Secuencial Ventajas No hay tamaño muestral predeterminado Se incluyen pacientes en función n de los resultados Éticamente correctos Adaptables a cualquier tipo de variables Posibilidad de realizar múltiples análisis intermedios Ahorro de pacientes de hasta un 40% Inconvenientes Variable principal única Necesidad de conocer los resultados de la intervención poco después s de la inclusión n del paciente Riesgo de cometer errores tipo I Métodos estadísticos sticos de diseño o y análisis complejos Difícil planificación n de recursos Un 10% necesitan más m pacientes que el diseño o con n fijo
DISEÑO O FACTORIAL Permite analizar interacciones entre distintos factores o intervenciones Estudio de eficacia de fármacos f solos o en combinación. n. Fármaco A - + Fármaco B rmaco B - n/4 n/4 + n/4 n/4 Total n/2 n/2 Total n/2 n/2 n
Ventajas Diseño o Factorial Evalúan an la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones Responden a varias preguntas a la vez (posibilidad de varios objetivos primarios) Suponen un ahorro de pacientes del 50% Inconvenientes Complejidad de diseño Exigen tamaños muestrales grandes para detectar interacciones
ECs pragmáticos vs explicativos Pragmáticos Objetivo de decidir la aplicación n clínica de un tratamiento Fases IIIb/IV Criterios de selección n laxos. Muestra heterogénea representativa de la población general. Tamaño muestral grande. Validez externa. Parámetro principal de evaluación fuerte (i.e. Mortalidad). Análisis por intención n de tratar. Explicativos Objetivo de ganar conocimiento sobre un determinado fármaco. f Fases I/II/IIIa IIIa. Criterios de selección restrictivos. Muestra homogénea. Tamaño muestral pequeño. Validez interna. Parámetro de evaluación n de significado biológico. Análisis por protocolo.
El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos Descubrimiento (2-5 años) Estudios Preclínicos (estudios animales y lab). Fase I (20-30 voluntarios sanos. Seguridad y dosificación) Fase II (100-300 pacientes. Dosificación, eficacia y efectos secundarios.) Fase III (>1,000 pacientes. Eficacia, seguridad y uso a largo plazo) Revisión y aprobación FDA y CPMP 0 2 4 6 8 10 12 14 16 años Estudios postcomercialización
El desarrollo clínico de fármacos: f clasificación n según n los objetivos
Clasificación n de las fases por objetivos Objetivo principal Tipo de estudio Actividad Efectos biológicos Estudios preclínicos sobre órganos diana y fases I-II tempranas Eficacia Efectos clínicos del f. Ensayos en fase II-III sobre una muestra bien definida de pacientes Efectividad Efecto general del f. Ensayos clínicos en una población amplia tardías (fase IV) Eficiencia Balance entre costes y Estudios efectos desde un punto farmacoecónomicos de vista de salud publica