La axila en los tumores T1. Mirar y no tocar?

La axila en los tumores T1. Mirar y no tocar? Premio: Magna Cum Laude Poster no.: S-0808 Congreso: SERAM 2014 Tipo del póster: Comunicación Oral Autores: 1 2 3 J. H. del Riego Ferrari, M. J. Díaz Ruiz, M. Teixidó Vives, M. 4 5 6 Vilagran Fraguell, L. Canales Aliaga, J. Ribé Pie, M. Sentís 1 1 2 3 Crivellé ; Sabadell/ES, Manresa/ES, Terrassa (Barcelona)/ES, 4 5 6 Granollers/ES, Terrassa/ES, Vic/ES Palabras clave: Neoplasia, Metástasis, Auditoría y estándares, Análisis de resultados, Ultrasonidos,, Oncología, Mama DOI: 10.1594/seram2014/S-0808 Cualquier información contenida en este archivo PDF se genera automáticamente a partir del material digital presentado a EPOS por parte de terceros en forma de presentaciones científicas. Referencias a nombres, marcas, productos o servicios de terceros o enlaces de hipertexto a sitios de terceros o información se proveen solo como una conveniencia a usted y no constituye o implica respaldo por parte de SERAM, patrocinio o recomendación del tercero, la información, el producto o servicio. SERAM no se hace responsable por el contenido de estas páginas y no hace ninguna representación con respecto al contenido o exactitud del material en este archivo. De acuerdo con las regulaciones de derechos de autor, cualquier uso no autorizado del material o partes del mismo, así como la reproducción o la distribución múltiple con cualquier método de reproducción/publicación tradicional o electrónico es estrictamente prohibido. Usted acepta defender, indemnizar y mantener indemne SERAM de y contra cualquier y todo reclamo, daños, costos y gastos, incluyendo honorarios de abogados, que surja de o es relacionada con su uso de estas páginas. Tenga en cuenta: Los enlaces a películas, presentaciones ppt y cualquier otros archivos multimedia no están disponibles en la versión en PDF de las presentaciones. Página 1 de 27

Objetivos Introducción En la actualidad el manejo axilar tiene distintos abordaje. Tanto la Ecografía y la PAAF son las pruebas utilizadas para valorar el estado axilar preoperatorio. La BSGC la técnica estándar en aquellos casos clínicamente negativos. A partir del ACOSOG el manejo se vuelve mas controvertido, ya que el valor del vaciamiento axilar se cuestiona (1,2). En este contexto, los métodos de imagen parece tener un papel relevante. Objetivos principales: 1- Estimar la SENSIBILIDAD de la ecografía (en modo B) para detectar afectación ganglionar metastásica en tumores pt1. 2- Estimar si la PAAF junto a la ecografía mejora la rentabilidad diagnóstica Objetivo secundario: 1- En un entorno de simulación, calcular el valor predictivo negativo (VPN) de la ecografía para descartar afectación axilar tomando como valor de corte mas de 2 ganglios afectos por macrometástasis, en los casos que cumplen los criterios ACOSOG Z0011. Material y método Estudio multicéntrico de evaluación de prueba diagnóstica con seguimiento prospectivo para el análisis de recurrencia en el cual se realiza el análisis de una serie de casos prospectivos consecutivos (n=873) con diagnóstico histológicos de cáncer de mama desde marzo del 2010 a Agosto del 2011, utilizando un protocolo contemporáneo para la evaluación de los ganglios linfáticos axilares y el tratamiento del cáncer de mama según la unidad de cáncer de mama de cada institución. Fig. 3 on page 7 Página 2 de 27

En este estudio han participado 6 hospitales públicos: UDIAT CD Corporació Sanitària Parc Taulí, Sabadell (UDIAT); Altahia Xarxa Assistencial Universiària, Manresa (Altahia); Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa (CST); Hospital Genral de Vic, Vic (HGV); Hospital General de Granollers, Granollers (HGG); Hospital Universitari Mutua Terrassa, Terrassa (MT). En total los 6 hospitales abarcan una población de 1.8 millones de habitantes. Fig. 2 on page 8 El estudio contó con la aprobación del comité ético de cada institución. Los pacientes fueron clasificados según el tamaño tumoral anátomo-patológico (pt). Para el estudio actual solo se analizan aquellos casos pt1 (pt1a; pt1b; pt1c). El estudio actual comprende dos sub-estudios: 1- Validación diagnóstica de la ecografía/paaf en tumores pt1. 2- Escenario de simulación para los tumores pt1 que cumplen los criterios ACOSOG Z0011. 1- Subestudio de validación diagnóstica de la ecografía/paaf Fueron excluidos aquellos casos en los cuales no se confirmó el estado histológico de los ganglios linfáticos axilares (No Gold-Standard), aquellos casos que hicieron tratamiento sistémico neoadyuvante (ypt1) y aquellas pacientes con cáncer de mama durante el embarazo o periodo de lactancia (n=355). Metodología Ecográfica Los estudios ecográficos fueron realizados prospectivamente por radiólogos con una experiencia en radiología mamaria, de entre 4 a 25 años. En todos los centro se utilizaron transductores de alta frecuencia de entre 8 a 15 MHz con diferentes equipos ecográficos (UDIAT: Hologic Supersonic y Siemmens Sequoia; Altahia: Toshiba Aplio y Siemens Acuson Antares; CST: Siemens Acuson Antares; HGV; HGG: GE Logiq 700 V6.2; MT: Siemmens Sequoia), con la paciente en decúbito supino Página 3 de 27

y con el brazo ipsilateral a la axila estudiada en abducción. La axila se estudió en sentido caudo-craneal revisando los niveles I, II y III de Berg. Se realizó ecografía axilar ipsilateral al tumor. Para estudio ecográfico se emplearon los criterios morfológicos de Bedi (3). Se consideró ecografía "negativa" cuando se cumplen alguno de los siguientes criterios: Ganglio no visible Ganglio "inespecífico": hilio hiperecoénico con cortical no visible o cortical uniforme con grosor < 3mm (Bedi 1 y 2). La prueba fue considerada "positiva" cuando se cumplen alguno de los siguientes criterios de sospecha: Engrosamiento cortical difuso > 3mm; lobulaciones corticales generalizadas; lobulación cortical focal; nódulo hipoecoico con ausencia de hilio graso (Clas. Bedi 3-6). Metodología de la PAAF El procedimiento de punción-aspiración con aguja fina (PAAF) fue realizado en todos aquellos casos en los que se visualizó al menos un ganglio linfático axilar, sin tener en cuenta el aspecto ecográfico del ganglio. En los ganglios con ecografía positiva y mas de un ganglio sospechoso, se realizó PAAF del ganglio con más características morfológicas de sospechas, mientras en aquellos casos en los cuales los ganglios eran inespecíficos, se realizó en el ganglio más accesible. Los pacientes que presentaban resultado de PAAF negativo o "Insuficiente para el diagnóstico" se les completaba el estudio con BSGC, mientras en aquellos que la citología era positiva iban directamente a linfadenectomía axilar (LA). También fueron a vaciamiento axilar los casos con resultado positivo (Nmic en adelante) o de "No migración" en la BSGC. Análisis Estadístico La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) y la linfadenectomía axilar (LA) fueron considerados como valores de referencia (Gold-Standard). Página 4 de 27

Para el cálculo de la exactitud diagnóstica de las dos pruebas juntas (Ecografía + PAAF), se consideró como "positiva" cuando alguna de las dos pruebas (Ecografía o PAAF) fueron positivas, y se considero "negativa" cuando las dos pruebas fueron "negativas". Aquellos casos con PAAF con resultado "insuficiente para diagnóstico" fueron considerados como "PAAF negativa", ya que todos fueron a BSGC. Se calculó el valor predictivo de cada signo morfológico en la ecografía y sus respectivos intervalos de confianza del 95%. Tanto para el análisis de poder diagnóstico de la ecografía, de la ecografía y la PAAF en forma conjunta y de los valores predictivos según la característica morfológica del ganglio (Bedi), se realizaron dos análisis. Uno considerando la Micrometastasis como "N positiva" y otro como "N negativa". Así mismo, se analizó el poder diagnóstico de la ecografía según el fenotipo tumoral (Luminal A, Luminal B, Triple Negativo y Her2+) y también se analizó considerando la Micrometastasis como "N positiva" y otro como "N negativa". Además, se calculó el VPP de la ecografía para predecir enfermedad axilar metastásica pn2 y pn3. Se analizó la recurrencia local (tumor que recurre en la misma mama) y regional (tumor que recurre en ganglios axilares, supra e infraclavicuares o cadena mamaria interna ipsilateral) y a distancia. La mediana de seguimiento del total de la serie fue de 32 meses. 2- Subestudio de simulación para los tumores pt1 que cumplen los criterios ACOSOG Z0011. Para el análisis de la simulación de aquellos casos que cumplen los criterios ACOSOG Z0011, fueron excluidos los casos a los que se le realizó mastectomía y los casos que luego del tratamiento conservador (tumorectomía) no realizaron tratamiento sistémico adyuvante (TSA) y/o radioterapia (RT). Fig. 10 on page 8 Análisis Estadístico Página 5 de 27

La biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) y la linfadenectomía axilar (LA) fueron considerados como valores de referencia (Gold-Standard). Para el cálculo de la validez diagnóstica de la ecografía en los pacientes que cumplen los criterios ACOSOG Z0011, se tomó como valor de corte mas de 2 ganglios afectos por macrometástasis. Se calculó la Sensibilidad, Especificidad, VPP, VPN y Precisión con sus respectivos IC95%. También se analizó la validez diagnóstica de la ecografía según el fenotipo tumoral (Luminal A, Luminal B, Triple Negativo y Her2+) con sus respectivos IC95%. Técnica Patológica para ambos subestudios Punción-Aspiración con Aguja Fina (PAAF) En todos los centros, la PAAF fue realizada con aguja 21G, y el procesamiento rutinario de la PAAF fue el siguiente: los frotis fueron secados al aire y teñidos con May Grünwal Giemsa y preparaciones celulares en base líquida que fueron teñidas con Papanicolaou. Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela (BSGC) En uno de los centros (UDIAT) el procesamiento del ganglio centinela fue realizado mediante el método one-step nucleic acid amplification (OSNA), estableciendo como puntos de corte: macrometástasis (si cuantifica más de 5 x 103 copias mrna/ml), micrometástasis (entre 2,5 x 102 y 5 x 103 copias mrna/ml) y ausencia de metástasis (menos de 2,5 x 102 copias de mrna/ml). Para el resto de los centros (Altahia; CST; HGV; HGG y MT) el procesamiento del ganglio centinela fue realizado mediante estudio histológico intraoperatorio (congelación), y luego diferido con cortes a distintos niveles con un máximo de grosor de 3mm y tinción con H&E. En caso de duda se completó el estudio con técnicas inmunohistoquímicas para AE1/AE3, CK 7, CK19. Los valores de cortes para la técnica con H&E son: Macrometástasis (# 2 mm de diámetro, Micrometástasis (entre 0,2 y 2mm de diámetro o más de 200 células tumorales Página 6 de 27

en un único corte de tejido), Células tumorales aisladas (tamaño #0,2 mm o menos de 200 células tumorales en un único corte de tejido). Database para ambos subestudios Se realizó una base de datos obteniendo la siguiente información de cada caso: información demográfica, fecha de diagnóstico, tipo histológico del tumor, grado histológico, fenotipo tumoral, bilateralidad, aspecto ecográfico del ganglio axilar, signo guía morfológico, PAAF, BSGC, número de ganglios estudiados en BSGC, número de ganglios metastásicos en BSGC, LA, número de ganglios estudiados en LA, número de ganglios metastásicos en LA, pt, pn, M, tratamiento quirúrgico primario, TSA, RT, tratamiento neoadyuvante, recidiva local, recidiva axilar, recidiva a distancia, fecha de último seguimiento. Images for this section: Página 7 de 27

Fig. 3: Esquema de flujo. Subestudio validación diagnóstica de la Ecografía y Ecografía + PAAF. Fig. 2: Distribución geográfica de los distintos centros que participan en el estudio. Página 8 de 27

Fig. 10: Esquema de flujo. Subestudio de Simulación para tumores pt1 que cumplen criterios ACOSOG Z0011. Página 9 de 27

Resultados Resultados 1- Sub-estudio de validación diagnóstica de la ecografía/paaf Fueron diagnosticados 873 cánceres de mama entre marzo del 2010 y Agosto del 2011, de los cuales 395 tuvieron diagnóstico anátomo-patológico T1 (pt1). Fue excluido el 1,7% de los casos (7/395) en los cuales no se confirmó el estado histológico de los ganglios linfáticos axilares (No Gold-Standard), y el 8,3% (33/395) en los que se realizó quimioterapia neoadyuvante (tumores ypt1). No hubo ningún caso durante el período de embarazo o lactancia. Se incluyen en este estudio 355 tumores en 349 pacientes (6 pacientes con tumores bilaterales sincrónicos pt1). Las características demográficas, tumorales y de tratamiento de la población en estudio se reflejan en la Table 1 on page 13. Todos los casos (355) cuentan con ecografía axilar ipsilateral al tumor y Gold-Standard. No se realizó PAAF en 55 casos (15,5%), por lo tanto 300 casos (84,5%) presentan Ecografía + PAAF + BSGC y/o LA. Se muestra el esquema de flujo en las Fig. 3 on page 14 y Fig. 4 on page 15. Se realizaron 355 ecografías en la axila ipsilateral al tumor. El 83% (294/355) tuvo resultado negativo, mientras que en el 17% (61/355) fue positivo. Los resultados de la validación diagnóstica para la Ecografía con sus respectivos IC95% se muestran en la siguiente tabla: S E VPP VPN Precisión Nmic"N positiva" 47%(35-58) 91% (88-95) 62% (49-75) 85% (81-89) 81% (77-85) Nmic"N negativa" 66% (53-80) 91% (88-94) 56% (42-69) 94% (91-97) 88% (84-91) En análisis, las tabla de contingencia y los IC95% se muestran en las Fig. 5 on page 16 y Fig. 6 on page 17. Página 10 de 27

Cuando se analizó la Ecografía y la PAAF en forma conjunta, resultaron "positivas" el 21% (63/300) y "negativas" el 79% (237/300). Los resultados de la validación diagnóstica con sus respectivos IC95% se muestran en la siguiente tabla: S E VPP VPN Precisión Nmic"N positiva" 53% (41-64) 90% (85-94) 63% (51-76) 85% (80-89) 80% (76-85) Nmic"N negativa" 61% (43-74) 89% (85-93) 57% (44-70) 90% (86-94) 83% (79-88) Las tablas de contingencia y los IC95% se muestran en la Fig. 7 on page 18. El análisis de los valores predictivos según la característica morfológica del ganglio (Bedi) y sus respectivos IC95% se muestran en la Fig. 8 on page 19. La ausencia de hilio graso es el signo con mayor VPP (100%). En el análisis de la validación diagnóstica de la Ecografía según el Fenotipo tumoral no hubo diferencias significativas entre los distintos fenotipos., teniendo en cuanta el bajo numero de casos para el fenotipo TN y Her2+. Los distintos valores y sus respectivos IC(95%) se muestra en las siguientes tablas. Fig. 9 on page 20 Nmic "N positiva" Luminal A S E VPP VPN Precisión 47% (30-64) 91% (86-97) 62% (43-81) 85% (79-92) 81% (77-87) (166/355) Luminal B 57% (34-81) 93% (88-98) 60% (36-84) 92% (87-98) 88% (82-94) (140/355) TN 62%(23-100) 93% (81-100) 71% (30-100) 90% (77-100) 100% (83-100) 60% (7-100) 100% (92-100) 86% (73-99) (36/355) Her2+ 75% (39-100) 82% (54-100) (11/355) Página 11 de 27

Nmic "N negativa" Luminal A S E VPP VPN Precisión 69% (48-90) 91% (86-96) 55% (35-75) 95% (91-99) 88% (85-96) (166/355) Luminal B 50% (0-100) 86% (80-92) 5% (0-17) 99,1% (97-100) 85% (80-91) 67% (21-100) 90% (78-100) 57% (13-100) 93% (82-100) 86% (73-99) 100% (83-100) 75% (39-100) 60% (7-100) 100% (92-100) (140/355) TN (36/355) Her2+ 82% (54-100) (11/355) La prevalencia de afectación metastásica axilar en la serie (pnmic-pn3) fue del 23% (81/355). El 3% (11/355) de pacientes presentaron afectación axilar pn2 - pn3. La ecografía fue "positiva " en el 91% (11/12), siendo negativa en el 9% (1/11). En nuestro conocimiento, esta serie es la única que analiza tumores pt1 consecutivos para afectación pn2-pn3. Hay que considerar que la baja prevalencia de afectación axilar severa dificulta disponer de series con alto número de casos. La recidiva local fue del 1,1% (4/355), mientras que la axilar fue del 0,3% (1/355), con una mediana de seguimiento de 32 meses. No hubo casos de recidiva a distancia. En el total de la serie hubo 6 pacientes fallecidos, solo uno de ellos en relación con la enfermedad neoplásica, siendo la única paciente en la que se produjo recidiva axilar. Paciente de 57 años, con tumor triple negativo, Ecografia axilar negativa, BSGC negativa (0/2), pt1a, pn0. Se le realizó tratamiento conservador, QT y RT. Recidiva axilar a los 17 meses del diagnóstico. 2- Subestudio de simulación para los tumores pt1 que cumplen los criterios ACOSOG Z0011. Página 12 de 27

Para el cálculo de pacientes que cumplen con los criterios ACOSOG Z0011, fueron excluidos el 15,2% de los casos (54/355) en los cuales se realizó mastectomía, y de lo restantes se excluyo un 3,3% (10/301) los cuales no realizaron TSA y/o RT posterior al tratamiento conservador. Se incluyeron en el análisis el 81,5% (291/355) de los casos de la serie, habiéndose realizado en todos ellos tratamiento conservador, TAS y RT. Se muestra el esquema de flujo en la Fig. 10 on page 21. Con respecto a la validez diagnóstica de la ecografía en estos pacientes (tomando como valor de corte mas de dos ganglios con macrometástasis), la Sensibilidad, Especificidad y VPP fue de 80%, 88%, 19% respectivamente, con un VPN de 99,2%. Esto significa que si la ecografía es "negativa", descarta una afectación con mas de 2 ganglios con macrometástasis en el 99,2% de los casos. El análisis, las tabla de contingencia y los IC95% se muestran en la Fig. 11 on page 22. Al analizar en estos casos el poder diagnóstico de la ecografía según el fenotipo tumoral, no hubo diferencias significativas para el VPN entre los distintos fenotipos: siendo del 99,2% (Luminal A), 99% (Luminal B), 100% (triple negativo) y 100% (Her2+). El resto de los valores de la validez diagnóstica se muestran en la Fig. 12 on page 23. Images for this section: Página 13 de 27

Table 1: Las características demográficas, tumorales y de tratamiento de la población en estudio. Página 14 de 27

Fig. 3: Esquema de flujo. Subestudio validación diagnóstica de la Ecografía y Ecografía + PAAF. Página 15 de 27

Fig. 4: Esquema de flujo de procedimiento de la serie completa. Página 16 de 27

Fig. 5: Análisis, tabla de contingencia y los IC95% del los distintos valores de validación diagnóstica para la ecografía tomando la Nmic como "N positiva". Página 17 de 27

Fig. 6: Análisis, tabla de contingencia y los IC95% del los distintos valores de validación diagnóstica para la ecografía tomando la Nmic como "N negativa". Página 18 de 27

Fig. 7: Tabla de contingencia y los IC95% del los distintos valores de validación diagnóstica para la ecografía + PAAF comparando la Nmic como "N negativa" y como "N positiva". Página 19 de 27

Fig. 8: Valores predictivos según las características morfológicas del ganglio (Bedi), comparando Nmic como "N negativa" y como "N positiva" Página 20 de 27

Fig. 9: Valores de validación diagnóstica y sus respectivos IC95% para la ecografía según fenotipo tumoral. Página 21 de 27

Fig. 10: Esquema de flujo. Subestudio de Simulación para tumores pt1 que cumplen criterios ACOSOG Z0011. Página 22 de 27

Fig. 11: Análisis, tabla de contingencia y los IC95% del los distintos valores de validación diagnóstica para la ecografía tomando como valor de corte mas de dos ganglios con macrometástasis. Página 23 de 27

Fig. 12: Valores de validación diagnóstica y sus IC95% para la ecografía según los fenotipos tumorales, tomando como valor de corte mas de dos ganglios con macrometástasis. Página 24 de 27

Conclusiones En nuestra serie y considerando Nmic como "N positiva", la sensibilidad de la ecografía para tumores pt1 fue del 47%, mas baja que otras series. Pero hay que tener en cuenta que nuestra serie solo contempla tumores pt1, y cuenta con una baja prevalencia de afectación metastásica axilar siendo del 23% (81/355) (Nmic-N3). Esto concuerda con el metanálisis de Diepstraten, et al (4) que concluye que a menor carga tumoral axilar, menor sensibilidad de la ecografía. Actualmente se considera la Nmic como "N negativa", aumentando de esta manera la sensibilidad "real" de la ecografía en este tipo de tumores. El valor añadido de la PAAF sin un hallazgo ecográfico de sospecha (Bedi # 3) es irrelevante. En aquellos tumores T1 que cumplen con los criterios ACOSOG Z0011, los hallazgos morfológicos ecográficos, por si solos, permiten un adecuado estadiaje axilar, identificando los casos que no se beneficiaran de una linfadenectomía axilar, con una precisión equivalente con la BSGC. En un probable nuevo esquema para el manejo axilar en tumores T1, la BSGC quedaría restringida solo a aquellos casos que en el estudio ecográfico presenten ganglios sospechosos de afectación metastásica (Bedi # 3), con el objetivo de confirmar el número de ganglios afectados por macrometástasis. Se precisa un estudio coste-efectividad que analice los nuevos escenarios. Propuesta de nuevo algoritmo de manejo axilar en tumores T1. Fig. 13 on page 25 Images for this section: Página 25 de 27

Fig. 13: Propuesta de nuevo algoritmo de manejo axilar en tumores T1. Página 26 de 27

Bibliografía 1. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, Whitworth P, Blumencranz P, Leitch AM, et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg 2010;252(3):426e32 [discussion 432e433]. 2. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, Beitsch P, Whitworth P, Blumencranz P, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. J Am Med Ass 2011;305(6):569e75. 3. Bedi DG, Krishnamurthy R, Krishnamurthy S, et al. Cortical morphologic features of axillary lymph nodes as a predictor of metastasis in breast cancer: in vitro sonographic study. AJR Am J Roentgenol 2008;191(3):646-52. 4. S. Diepstraten, et al. Value of Preoperative Ultrasound-Guided Axillary Lymph Node Biopsy for Preventing Completion Axillary Lymph Node Dissection in Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg Oncol 2014; 21(1):51-9. Página 27 de 27