ANTICONVULSIVANTES Dr Salas Clasificación de los tipos de convulsiones según la International League Against Epilepsy: es la clasificación más usada. El siguiente esquema se refiere a cómo abordar a un paciente que convulsiona y qué tratamiento debe darle, saberse éste cuadro es todo lo que el médico general debe saber de epilepsia. 1
Primero hay que determinar si se trata de una convulsión Qué situaciones o eventos pueden provocar convulsiones pero que no sean de origen central? Síndrome de Stock Adams, hipoglicemia, delirio, intoxicación, crisis conversivas. Una vez que estoy seguro que es una convulsión debo pensar si tiene riesgo de que se repita (si convulsionó por una hipoglicemia no hay riesgo de que se repita, a menos que siga con la hipoglicemia), si Sí hay riesgo de repetición, debo pensar si se trata de una convulsión parcial o primaria generalizada y de acuerdo al tipo hay un tratamiento específico, e so es lo que veremos en la clase. Recordando algo de la bioquímica de la neurotransmisión a nivel del SNC y dónde actúan los anticonvulsivantes, toda convulsión a final de cuentas es un problema eléctrico. Podemos ver en el dibujo cómo algunos anticonvulsivantes logran inhibir la liberación de GABA. Anticonvulsivantes clásicos Miles de años con epilépticos y fue hasta 1857 cuando se utilizó el primer antiepiléptico. 2
1857.Sir Charles Locock usó con éxito bromuro para el tratamiento de la epilepsia catamenial (presencia o el incremento de crisis epilépticas, durante o inmediatamente antes de la menstruación) Después pasaron muchos años hasta que apareciera otro medicamento, esto porque no ha sido la enfermedad a la que se le ha dedicado más dinero en el mundo, básicamente porque la mayor parte de la población epiléptica es pobre, marginal, muchos son por secuelas de parto, infecciones entonces no se gasta mucha plata en eso. 1912. Se usa el fenobarbital (derivado del montón de barbitúricos que se desarrollaron a finales del siglo IX y principios del XX que se desarrollaron para controlar el dolor y tuvieron la mala suerte de ser adictivos) para el tratamiento de la epilepsia. Durante 25 años se utilizaran 35 análogos del FBB. 1938. Se introduce la fenitoína. 1935-1960. Se desarrollaron 13 nuevos anticonvulsivantes. 60s -80 s. Se comercializan unas cuantas drogas nuevas. 90s. Se introducen nuevas drogas con (más modernos con menos efectos segundarios) y se establece la eficacia de los medicamentos más viejos. Generaciones de anticonvulsivantes Primera generación: Fenobarbital, fenitoína, etosuximida, primidona Segunda generación: Carbamazepina, valproato, benzodiazepinas. Nuevos antiepilépticos: Fosfenitoína, gabapentina, lamotrigina, topiramato, tiagabina, zonizamida Otras sustancias con poder anticonvulsivante: ACTH y esteroides. Terapia antiepiléptica Se estima que el 10% de la población adulta presentará una crisis convulsiva al menos una vez en la vida (eso no significa que por que tenga una convulsión sea epiléptico, puede convulsionar cualquier causa: trauma, infarto cerebral, infecciones, etc). De estos, un tercio desarrollará epilepsia. Cuando alguien convulsiona por primera vez lo primero que van a preguntar los familiares es si puede volver a convulsionar, sabemos que: El riesgo de recurrencia después de una primera crisis varía entre 42 a 46%. (suficientemente alto para darle tratamiento, dependerá de las circunstancias) El riesgo de recurrencia después de una 2da crisis es del 70% (se le da tratamiento) 3
Se debe dar tratamiento después de la 1era convulsión? R/. La posibilidad de recurrencia deberá basarse en una valoración individual del paciente. (por ejemplo llega un paciente a emergencias porque tuvo una crisis convulsiva tónico clónica generalizada que duró 15 min mejor darle tratamiento por un mes mientas se aclaran los nublados del día, se supone que en un mes ya debe de estar estudiado) Duda de una compañera: si alguien convulsiona por primera vez no se puede dejar en observación, sin darle tratamiento? No porque tiene probabilidad de casi un 50% de volver a convulsionar, y podría convulsionar mientras va manejado mete el carro a una escuela y mata a un montón de chiquitos si es un niño se la puede jugar, porque está más vigilado y no tiene tanto riesgo, si es un adulto joven que trabaja mejor darle tratamiento y se estudia mientras tanto, si al final no tenía nada simplemente se suspende el tratamiento. Qué riesgo tiene el paciente de deterioro neurológico o cognitivo después de la primera o de la segunda crisis?. R/. No existe mayor deterioro neurológico después de la segunda crisis. (lo sabemos porque ahora hacemos video encefalográfico de los pacientes epilépticos que se ponen a convulsionar toda la noche, al siguiente día se levantan como si nada, no es lo mismo que ud sea epiléptico y convulsione todo el tiempo a que sea la primera vez que convulsiona) Si no se le da tratamiento puede que si se deteriore progresivamente pero sobre todo deterioro cognitivo, no motor. Fármacos recomendados para inicio del tratamiento anti-epiléptico Después de la primera convulsión prácticamente se le puede dar el medicamento que quiera, en éste cuadro está la lista de medicamentos recomendados por los distintos grupos de expertos (ILAES: international league against epilepsy, AAN: americanos, NICE: europeos). Ustedes como médicos generales tienen un arsenal muy pequeño de anticonvulsivantes que pueden recetar, los bonitos: lamotrigina, tiopiramato están reservados para el especialista, entonces uds tienen que saber usar fenitoína, carbamazepina o valproato (fenobarbiotal ya no se lo dan a nadie), como eso es lo que van a tener es lo que mejor deben manejar. 4
Tipo de crisis y tratamiento anticonvulsivante a largo plazo Esto es un cuadro para resumir, que tiene el paciente y qué le voy a dar. Tipo de convulsión Droga de primera línea Droga de 2da línea Droga de 3era línea Ausencias Valproato Etosuximida Mioclonías Valproato Clonazepam Primidona Topiramato Levetiracetam Zonizamida Tónico- clónicas Valproato Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Topiramato Primidona Levetiracetam Síndrome epiléptico y tratamiento anticonvulsivante a largo plazo Síndrome epiléptico Droga de primera línea Droga de 2da línea Droga de 3era línea Ausencias de inicio en niñez Etosuximida Valproato Rolándica Carbamazepina Gabapentina Topiramato Levetiracetam 5
Ausencias de inicio adolescencia Valproato Etosuximida Mioclonías juveniles Valproato Acetazolamida Espasmos infantiles ACTH Clonazepam Valproato Felbamato Lennox-Gastaut Valproato Carbamazepina Clonazepam Crisis parciales y tratamiento anticonvulsivante a largo plazo Crisis parciales Droga de primera línea Droga de 2da línea Droga de 3era línea Parciales simples Parciales complejas Secundariamente generalizadas Carbamazepina Gabapentina Topiramato Valproato Fenobarbital Fenitoína Primidona Tiagabina Felbamato FENITOÍNA (EPAMIL) Anticonvulsivo no sedante, inhibe los canales de Na y a dosis altas bloquea los canales de Ca (es un antiarrítmico, de hecho es el tratamiento para intoxicación por digoxina) Se absorbe lentamente pero bien por vía oral (>95%). La comida mejora su absorción pero no así la nutrición enteral, se metaboliza en hígado por cinética dependiente de dosis. No tiene metabolitos activos pero existe un precursor terapéuticamente útil: la fosfenitoína (ventaja: se puede dar IM, en CR no hay). V ½: 12 a 36 horas Se puede iniciar el tx con una dosis estándar de 300 mg/ d(viene en cápsulas de 100 mg, se le da 1 cápsula cada 8) o 5mg/kg/d en adultos o de 5-10 mg/kg/d en dos tomas en niños. Por IV se debe pasar en infusión a una dosis menor de 50mg/min (porque si se pasa muy rápido puede producir arritmias cardiacas)diluida en solución salina, nunca en glucosado (porque precipita). No se usa IM porque precipita y produce abscesos. Nivel sérico óptimo: 10-20 mg/l. 6
Toxicidad: Nistagmus, diplopía, ataxia, hiperplasia gingival, hirsutismo, neuropatía periférica, osteomalacia, anemia megaloblástica (efecto antifolatos) y adenopatías. VALPROATO Estructuralmente relacionado con el GABA. Bloquea la acción del GABA: Utilizado como sal o ácido. (valproato de sodio o ácido valproico) Útil como analgésico (se puede usar en dolor crónico; neuralgia del trigémino, neuropatía del diamético), antimaniáco (trastorno bipolar) y antiepiléptico. Se absorbe rápidamente por v.o. especialmente en ayunas (<2 horas). Dosis habitual es de 25-30 mg/kg/d. Viene en cápsulas de 250 mg. Concentración terapéutica 50-100 μ/ml. Interactúa con la fenitoína metabolismo (hay más ác. Valproico disponible si el paciente toma fenitoina) Sus efectos adversos más comunes son náuseas, vómitos, dolor abdominal, aumento de peso y alopecia. LAMOTRIGINA Actúa a nivel de los canales de Na.(pero es más segura en el corazón) Se absorbe bien por vía oral, se une mal a proteínas (55%) pero tiene una cinética lineal. V ½ : 24 horas (primera ventaja sobre los otros dos anteriores porque se da una vez al día) ( de 13 a 15 horas en pacientes que reciben inductores enzimáticos) Dosis diaria: 100-300 mgs pero con inicio gradual (25mg/d). No influye en el metabolismo de otros ACV (anticonvulsivantes) pero sus niveles séricos disminuyen por la fenitoína, FBB, CBZ y primidona y aumentan por el valproato. Se usa también para mejorar el estado de ánimo y la sensación de control interno. Toxicidad: ataxia, diplopía, vértigo, somnolencia, temblor y síntomas gastrointestinales. CARBAMAZEPINA Relacionada con antidepresivos tricíclicos.(también sirve para el dolor neuropático y trastornos del humor) Estructuralmente está relacionada con la fenitoína. Actúa bloqueando los canales de calcio. Se usa además en neuralgias y enfermedad bipolar. 7
Se absorbe lentamente por vía oral y en presencia de alimentos disminuye su absorción aun más. Dosis en niños: 15-25 mg/kg/d Dosis adultos: 600 a 800 mgs /d en dos tomas. (Viene en comprimidos de 200 mg) Usualmente bien tolerada. Toxicidad: diplopía, náusea, vómito, vértigo. Como todos los anteriores, puede asociarse a síndromes cutáneos.(sd Steven Johnson) Aspectos especiales del uso de anticonvulsivantes Uso en el embarazo Si tenemos a una embarazada con tratamiento ACV se le da más ACIDO FÓLICO, porque los ACV son bloqueadores del metabolismo de los folatos. Teratogenicidad controversial e importante. La fenitoína, el FBB y la CBZ se asocian al síndrome fetal por antiepiléticos. El valproato se asocia a espina bífida (riesgo de 1 a 2%)(porque la falta de folatos no permite el cierre del tubo neural, el problema es que éste cierre ocurre muy tempranamente en la organogénesis entonces puede ser que la paciente ni se haya dado cuenta que estaba embarazada) La fenitoína produce síndrome hemorrágico del recién nacido Seguidamente se presenta el manejo de los ACV en la paciente embarazada: 8
Abandono del tratamiento Qué hacer cuando lo pacientes abandonan el tratamiento? Esos pacientes abarrotan los servicios de emergencias. La supresión de los anticonvulsivantes - accidental o intencional- se asocia a aumento de la frecuencia y gravedad de las crisis. (A veces no es culpa del paciente sino la empresa farmacéutica cambia de medicamento, le dan una cochinada, bajan los niveles y empieza a convulsionar) En sujetos no epilépticos la supresión brusca del tx no produce convulsiones. (por eso anteriormente se habló de darle tx al paciente con la primera convulsión mientras se estudiaba y si al final simplemente se le suspende el tratamiento y no le va a pasar nada al paciente) Sobredosis Los anticonvulsivantes son depresores del SNC. (paciente que toma varias pastillas hace somnolencia, depresión, coma) La depresión respiratoria es lo más frecuente. El tratamiento es de soporte. Alcalinizar la orina o la diálisis son habitualmente fútiles. Suspensión de la terapia anticonvulsivante En pacientes no epilépticos que reciben terapia por periodos cortos (1-2 meses) el retiro no es problema. En epilépticos se pueden retirar cuando: No ha habido crisis en los últimos 3 a 5 años. Examen neurológico normal. EEG normal con el tratamiento. Crisis parciales simples o TCG. IQ normal En pacientes sometidos a cirugía de epilepsia la medicación debe retirarse lentamente luego de 2 años libres de crisis. En todos los casos la suspensión del tx debe hacerse en forma gradual especialmente con FBB y BDZ. STATUS EPILEPTICUS De aquí en adelante dijo que lo veíamos en la siguiente clase pero al final no la dió entonces les dejo lo que venía en la PPT, sólo explico qué es lo que pasa en el momento de la convulsión (la sgte imagen) 9
Definición de SE 1964: Convulsiones de suficiente duración como para permitir la perpetuación de una condición epiléptica. 1993: El Grupo de trabajo de la Fundación Americana de Epilepsia lo define como: Actividad convulsiva continua de una duración mayor de 30 minutos o 2 o más convulsiones en este periodo de tiempo sin recuperación plena del estado de la conciencia (JAMA 1993; 270:854). Definición de SE 1999: Actividad convulsiva mayor de 5 minutos de duración o la presencia de 2 o más convulsiones en ese periodo de tiempo con recuperación incompleta inter-crisis. (Lowenstein. Epilepsia. 1999; 40 (suppl 1): S3-S4.) Clasificación del estatus convulsivo Existen múltiples clasificaciones, en forma sencilla y amplia se puede dividir: 1-Status epilepticus convulsivo generalizado. 2-Status epilepticus no convulsivo 2a-Ausencias 2b-Parciales complejas 3-Status epilepticus mioclónico. Etiología Lesión estructural Trauma Tumores ECV trombótica ECV hemorrágica Infecciones SNC Encefalitis Meningitis Tóxicas Drogas Abstinencia Metabólicas Hipocalcemia. Hipomagnesemia. Hipoglicemia. Hipernatremia. Estado hiperosmolar. Uremia. Anoxia Precipitantes Cambios en niveles sanguíneos de anticonvulsivantes. Abandono Cambio de régimen. Infecciones intercurrentes. Abstinencia de OH. 10
Fisiopatología del status epilepticus El SE representa una falla en los mecanismos celulares para prevenir actividad convulsiva. Los mecanismos de falla pueden ser o persistencia de la excitación celular o fracaso en la inhibición de la actividad celular. Estudios de laboratorio sugieren que el SE requiere el desarrollo de un circuito reverberación entre la corteza y el hipocampo. Este fenómeno que sería del tipo de todo o nada se vuelve auto-sostenido a los 15 a 30 minutos de estimulación (Coulter, De Lorenzo. Adv Neurol. 1999; 79:725-733). Este esquema responde las dudas acerca del daño neurológico, vemos que en los primeros 30 min lo que va a tener son los movimientos tónicos generalizados que todo el mundo conoce, si se hace un monitoreo electoencefalográfico en ese momento lo que va a tener es el patrón de una convulsión, sistémicamente va a estar en lo que llamamos fase 1, que se le sube la PA, tiene taquicardia, aumenta la glucosa pero NO HAY DAÑO CEREBRAL, si hay muerte cerebral es muy poca e insignificante. Si se pasa de ese tiempo entonces si empieza a haber daño cerebral el cual es mayor si es una epilepsia convulsiva que una no convulsiva, la actividad motora empieza a disminuir, por ahí de los 60 min todavía está convulsionando pero empieza disminuir, hace mioclonías y termina con una disociación electromecánica, que es que el electroencefalograma muestra actividad pero ya no tiene respuesta motora, dejó de mover los músculos. En EEG se ven los PEDs que son potenciales eléctricos aislados, es un patrón de base muy malo y finalmente el paciente se hipotensa, se pone acidótico, hipertérmico por la actividad muscular y se muere. Ese es el comportamiento clásico de un estatus convulsivo, por eso es que a la mayoría de las personas no les pasa nada porque las convulsiones no duran tanto, una convulsión promedio dura menos de 5 minutos por eso es que la definición de estatus epiléptico se cambió hace algunos años: son más de 5 minutos de convulsión, o dos convulsiones presentes en ese tiempo sin recuperación completa del estado de la conciencia. 11
Tratamiento del status epilepticus Entre más prolongado se el periodo de SE, menos responde al tratamiento. Desbalance entre receptores GABA y receptores de NMDA. La respuesta a benzodiacepinas disminuye con el tiempo. A mayor duración del SE, peor pronóstico. Tratamiento -Drogas de Primera Línea -GABA-minérgicos Benzodiazepinas 1-Diazepam 2-Lorazepam Valproato Fenobarbital Tratamiento- Drogas de Primera Línea - Bloqueadores canales Na Fenitoína y Fosfenitoína. Mecanismo de acción similar a los barbitúricos. Importantes efectos cardiovasculares. Fosfenitoína es un pro-droga, hidrosoluble, puede usarse IM 12
Formada por metabolismo hepático, tiene una vida media de conversión de 8 a 15 minutos. Se administra más rápido que la fenitoína. Se ignora si es más eficaz que la fenitoína. Tratamiento-Drogas de Segunda Línea Midazolam. Propofol. Tiopental y pentobarbital. Topimarato. Ketamina. Agentes anestésicos inhalados (isoflurano, desiflurano) Complicaciones del status epilepticus Tempranas Tardías Sistema Cardiovascular. Taquicardia Hipertensión Bradicardia, hipotensión, Shock, PCR Sistema Respiratorio Taquipnea Apnea Cheyne-Stokes, Apnea BA. Renal NTA, mioglobinuria SNA Midriasis, sialorrea, broncorrea Metabólicas Acidosis láctica, hiperglicemia, Hiperkalemia Acidosis láctica, Hipoglicemia. 13
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