Morbilidad y mortalidad cardiovascular en la hipertensión arterial Efecto de la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina comparado con la terapia convencional: el estudio CAPPP (Captopril Prevention Project) Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial Hansson L, Lindholm L, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al. Lancet 1999; 353: 611-616. Objetivo. Establecer si el tratamiento antihipertensivo con captopril, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), como tratamiento de base era superior a la terapia convencional: diuréticos (D) y bloqueadores beta-adrenèrgicos (B-B) Diseño. Estudio prospectivo, randomizado, abierto y con evaluación ciega de los objetivos finales. Seguimiento medio: 6,1 años. Emplazamiento. 536 Centros de Salud de Suecia y Finlandia Población de estudio. 10985 pacientes de 25 a 66 años de edad con HTA esencial conocida y tratada previamente o no. Fueron incluidos en el estudio si su presión arterial diastòlica (PAD) era superior o igual a 100 mm Hg en dos ocasiones diferentes. Los criterios de exclusión fueron: HTA secundaria, niveles de creatinina sérica superiores a 150 mmol/l (1,7 mg/dl) y pacientes que requirieran B-B por cualquier otra indicación. Intervención. Los pacientes fueron asignados de forma randomizada a recibir captopril o terapia convencional (D, B-B o ambos). La dosis inicial de captopril fue 50 mg/día, administrada en una o dos dosis. En el grupo que recibió la terapia convencional, los B-B más frecuentemente utilizados fueron atenolol y metoprolol a dosis iniciales, respectivamente, de 50 y 100mg/día en una sola toma. Entre los diuréticos la hidroclorotiazida fue administrada a 25 mg/día, y la bendrofluazida a 2,5 mg/día, en ambas ocasiones en una sola toma.
El objetivo de control de la PA era obtener una PAD 90 mm Hg. El protocolo del estudio permitía duplicar la dosis de captopril (hasta 100 mg/día) y añadir un diurético. En el grupo que recibía la terapia convencional era el investigador quien administraba la dosis que creía más conveniente. Si no se alcanzaba la reducción de PAD marcada, se asociaban ambos grupos terapéuticos. En ambos regímenes terapéuticos se podía, finalmente, añadir un bloqueante de los canales del calcio si era preciso. Medición del resultado. El end point primario del estudio fue la combinación de infarto de miocardio mortal o no, accidente cerebrovascular y otras causas de muerte cardiovascular. Los end points secundarios incluyeron enfermedad coronaria nueva o deterioro de una preexistente, insuficiencia cardíaca (desarrollo o deterioro), fibrilación auricular, diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio y muerte de cualquier causa. Resultados principales. La PA basal era superior en el grupo captopril (2,2 mm Hg en la PAS y 1,7 en la PAD). La frecuencia de diabetes mellitus y antecedentes personales de accidente cerebrovascular eran asimismo más frecuentes en el grupo de captopril. Los antecedentes de enfermedad coronaria fueron más frecuentes en el grupo de terapia convencional. Los principales resultados fueron: RR* (IC 95%) p End point primario 1,05 (0,90-1,22) 0,52 Muertes cardiovasculares 0,77 (0,57-1,04) 0,092 Accidentes cerebrovasculares (mortales o no) 1,25 (1,01-1,55) 0,044 Infarto de miocardio (mortal o no) 0,96 (0,77-1,19) 0,68 Mortalidad total 0,93 (0,76-1,14) 0,49 Eventos cardíacos 0,94 (0,83-1,06) 0,30 Diabetes mellitus 0,86 (0,74-0,99) 0,039 Riesgo relativo grupo captopril respecto terapia convencional *Ajustado para edad, sexo, diabetes, PAS y tratamiento previo. IC: intervalo de confianza
Conclusión. El tratamiento antihipertensivo con captopril como terapia de base no difiere del tratamiento convencional en la prevención de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. La mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares en el grupo con captopril es debida probablemente a una PA basal superior. COMENTARIO Han transcurrido 24 años desde la síntesis del captopril. Cuando fue aprobada su utilización por la Food and Drug Administration, el año 1981, su uso se restringió al tratamiento de la HTA severa que era resistente a las politerapias existentes. Estudios posteriores demostraron su utilidad, y las de los IECAs en general, en la HTA ligera y moderada, en la nefropatia diabética y en la diabetes mellitus en general, así como el beneficio que producían en términos de reducción de morbimortalidad en patologías concretas: insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria y diabetes mellitus tipo 1 con proteinuria. El beneficio reportado en estas patologías y la recomendación de uso como fármaco de primera elección por parte de diversos organismos han sido algunos de los factores que han contribuido a la generalización de su utilización para el tratamiento de la HTA, a pesar de la falta de datos provenientes de ensayos clínicos que demostraran que tal tratamiento reducía la morbilidad y mortalidad cardiovascular en la HTA esencial. El objetivo del estudio CAPPP era precisamente comparar la eficacia de captopril como terapia de base frente al tratamiento convencional (D o B-B). La metodología utilizada no ha sido la de un ensayo clínico, sino la de un estudio PROBE (prospectivo, randomizado, abierto y ciego para los end points finales) con las ventajas y desventajas que ello conlleva. La randomización y la valoración de los puntos finales es común a ambos tipos de estudio, pero en el estudio PROBE puede existir sesgo del investigador. No obstante son numerosos los investigadores que defienden tal metodología por dos motivos fundamentales: su menor coste y, sobre todo, por su mayor similitud con la práctica clínica. De todos es conocido las limitaciones existentes a la hora de extrapolar a la práctica clínica los resultados obtenidos en un ensayo clínico.
Entre los resultados obtenidos cabe remarcar la similar reducción obtenida en el objetivo primario entre los dos grupos de pacientes. La menor reducción del riesgo de padecer ictus es un hallazgo no esperado que los investigadores interpretan que podría ser debido a la mayor frecuencia de antecedentes de ictus y una PA basal superior en el grupo captopril. Entre los objetivos secundarios es de destacar la menor incidencia de diabetes mellitus que se produjo en el grupo captopril, probablemente relacionado con el efecto positivo de este fármaco sobre la sensibilidad de la insulina en tratamientos a largo plazo. Este hecho no ha sido documentado en estudios realizados con otros IECAs. A partir de los resultados del estudio CAPPP puede afirmarse que existen más datos que apoyan la utilización de los IECAs en el tratamiento de la HTA. No obstante siguen vigentes los dos tipos de estrategias para el tratamiento inicial de la HTA. La primera que recomienda iniciar el tratamiento con D o B-B, a no ser que estén contraindicados o exista alguna indicación especial para utilizar otro fármaco1 y la segunda que especifica que cualquiera de los cinco principales grupos farmacológicos, entre ellos los IECAs, y tras este estudio con más motivo, son útiles para el tratamiento inicial de la HTA2. A nivel práctico, deberíamos añadir que el problema al que se enfrenta generalmente el médico de Atención Primaria es el deficiente control de la HTA. En la mayoría de ocasiones será preciso asociar uno o dos fármacos para obtener la reducción deseada de la PA (hecho que coincide en la mayoría de los estudios). No podemos continuar asistiendo impertérritos3 al simple seguimiento en el tiempo del paciente hipertenso. 1.-The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446.
2.-Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization- Internacional Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183. 3.-Berlowitz DR, Arlene S, Hickey E, Friedman R, Glickman M, Kaeder B, Moskowitz M. Inadequate Management of Blood Pressure in a Hypertensive Population. n Engl J Med 1998; 339: 1957-1963. Bloqueantes de los canales del calcio en pacientes ancianos con hipertensión arterial sistólica y diabetes mellitus. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hipertension. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt J et al. N Engl J Med 1999, 340: 677-684. Objetivo. Determinar si el tratamiento antihipertensivo con un bloqueante de los canales del calcio (BCC) de acción prolongada, como tratamiento de base, determina un mejor o peor pronóstico, en cuanto a las complicaciones cardiovasculares y mortalidad global, en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada (HSA) y diabetes mellitus (DM) tipo 2.