Actualización Médica Periódica

Transcripción

1 Actualización Médica Periódica Número Febrero 2014 PREGUNTAS Y RESPUESTAS Dr. Orlando Quesada Vargas, F.A.C.P. NUEVAS GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA EN LOS ADULTOS PARA REDUCIR EL RIESGO CARDIOVASCULAR ATEROESCLERÓTICO (1)* PARTE I DE II 1) IMPACTO DE LAS RECOMENDACIONES. Las nuevas guías utilizan escalas para señalar el impacto y la calidad de las evidencias que respaldan sus recomendaciones, se emplea la siguiente simbología; señale el enunciado falso: a) Grado A = recomendación fuerte, firme b) Grado B = recomendación moderada c) Grado C = recomendación débil d) Grado X = recomendación aplicable solo a ciertos grupos e) Grado D = no recomendable, en contra de su aplicación R/d Las otras recomendaciones no mencionadas son la E (opinión de expertos) y la N (incierta, no recomendable). En A, las evidencias disponibles permiten esperar un beneficio significativo. En B, el beneficio neto es moderado y en C de menor impacto. E implica opinión de expertos, cuando las evidencias son insuficientes o inciertas, y la recomendación representa la opinión del grupo responsable. N simboliza no recomendable, evidencias insuficientes y beneficio cuestionable. Estas guías también emplean en sus recomendaciones la calificación de alto (H=high), moderada (M) o baja (Low) para señalar la fuerza y calidad de las evidencias que las respaldan (NHLBI, ver pregunta 2). Grado x = contraindicación absoluta. Empleando escalas a color (figura 1) ellos clasifican la calidad de las evidencias de respaldo (tipo de estudio, número de pacientes y el impacto de sus decisiones; aplicación, vinculación, relación riesgo beneficio, objetivos, entre otros. *Artículo original resumido en este sitio; ver artículo del mes nº 151 ampmd.com PR 1

2 Figura nº 1 Es evidente la orientación actual hacia la estimación del riesgo global, alejarse de metas por niveles de lípidos específicos y emplear evidencias basadas en lo posible, en estudios aleatorizados controlados. Las guías intentan definir prácticas de acuerdo con las necesidades de los pacientes en la mayoría de las circunstancias y no son reemplazo al juicio clínico. Simultáneamente se editaron guías relacionadas con las modificaciones en el estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerosa (ECVA), el manejo del sobrepeso, la obesidad y la determinación del riesgo cardiovascular PR 2

3 2) ESTRATEGIA ESCOGIDA. Para cumplir con la misión propuesta, los autores escogieron la siguiente estrategia; señale el enunciado verdadero: a) Tratar a todos los pacientes mayores de 50 años b) Tratar por metas de LDL colesterol c) Tratar por metas de colesterol no HDL d) Tratar a los elegidos al nivel menor alcanzable de LDL colesterol e) Usar dosis fijas de estatinas dependiendo del riesgo cardiovascular R/e Las 3 versiones previas de estas guías (ATP = Adult Treatment Program) fueron emitidas por el NHLBI (National Heart Lung Blood Institute), rama de los Institutos de Salud de EEUU. El ATP III (2) se publicó en el La principal razón del atraso con la versión actual fue la dificultad para cambiar el paradigma de uno orientado a metas de lípidos para pasar a otro basado en evidencias (y no en la opinión de expertos), con la misión de reducir el riesgo cardiovascular ateroesclerótico con dosis fijas de estatinas, como se habían empleado en los estudios aleatorizados. Las actuales guías fueron preparadas en conjunto con el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA). National Cholesterol Education Program, National Heart, Lung, and Blood Institutes of Health. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. NIH Publication nº Bethesda, MD: National Cholesterol Education Program, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, ) NOVEDADES. Las principales novedades de estas guías (ATP IV) son las siguientes; señale el enunciado falso: a) Se identificaron 4 grupos que se beneficiarán con la estrategia escogida. b) Se mantienen las metas de LDL colesterol. c) Se emplean ecuaciones para estimar el riesgo global a nivel de prevención primaria. d) Se emiten recomendaciones de seguridad con el empleo de las estatinas. e) Biomarcadores y pruebas no invasivas pueden emplearse en grupos seleccionados. R/b Los 4 grupos seleccionados en quienes la posibilidad de reducción de riesgo claramente excede los efectos adversos potenciales fueron: Individuos con enfermedad cardiovascular (ECVA) ateroesclerosa previa (prevención secundaria). Sujetos con elevaciones primarias de LDL colesterol > 190 mg/dl. Pacientes entre años de edad con diabetes mellitus y colesterol LDL entre mg/dl. Individuos sin ECVA clínica ni diabetes mellitus, con edad entre años y LDL colesterol entre mgs/dl y un riesgo absoluto estimado cardiovascular a 10 años > 7.5% (definido como infarto del miocardio no fatal, muerte de origen coronaria, ictus fatal y no fatal). Pertenecen a la prevención secundaria, aquellos con historia clínica de las siguientes condiciones: síndromes coronarios agudos o historia de infarto del miocardio, angina estable o inestable, antecedentes de revascularización coronaria o en otro territorio arterial, ictus, isquemia cerebral transitoria o enfermedad arterial periférica PR 3

4 El objetivo global es brindar terapia de confirmada eficacia a quien lo amerite y por el tiempo necesario (a quién, cuál terapia y con qué intensidad). Recordemos que las estatinas reducen el riesgo de ECVA en un amplio espectro de LDL colesterol basal > 70 mg/dl. Los 4 grupos escogidos y la estrategia global se presenta en la figura nº 2. Figura nº PR 4

5 En la figura se enfatizan los siguientes puntos para facilitar el algoritmo: a) Historia o no de ECVA clínica. b) Edad (> 21 a < 75 años). c) Nivel de LDL colesterol (> o < 190 mgs/dl). d) Presencia o no de diabetes mellitus. e) Riesgo absoluto de ECVA a 10 años de acuerdo con ecuaciones propuestas (vide infra). f) Grado de intensidad de la terapia con estatinas (ver definición de la misma). g) Intervalo para re-calcular el riesgo cardiovascular. h) Colores de las recomendaciones (ver pregunta nº 1). i) Para aquellos que califican a la prevención secundaria o con un LDL colesterol > 190 mg/dl y que reciben terapia con estatinas, no es apropiado estimar el riesgo absoluto a 10 años de ECVA. j) Factores de riesgo adicionales (vide infra). k) Nivel de LDL colesterol puede emplearse como indicativo de respuesta y adherencia al tratamiento. National Cholesterol Education Program, National Heart, Lung, and Blood Institutes of Health. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. NIH Publication nº Bethesda, MD: National Cholesterol Education Program, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, National Cholesterol Education Panel. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: ) DISEÑO. Para estructurar las guías actuales, los autores analizaron y recomendaron los siguientes objetivos; señale el enunciado falso: a) Analizaron otros enfoques para reducir el colesterol. b) Analizaron el concepto de intensidad de terapia con estatinas. c) Analizaron el impacto de las estatinas en la mortalidad, tanto en prevención primaria y secundaria. d) Analizaron otras drogas, no estatinas en la prevención de la ECVA. e) Analizaron los estudios aleatorizados en mayores de 75 años. R/e Las estatinas reducen la mortalidad en el escenario de la prevención primaria y secundaria (3,4). Al analizar otros enfoques para reducir el colesterol, se concluyó que los estudios respectivos no indican las metas correspondientes, la necesidad de reducción adicional del riesgo y el potencial de efectos secundarios de la terapia múltiple. Tratar al mínimo nivel posible no considera el potencial de efectos secundarios. Enfocarse al tratamiento de acuerdo al riesgo de por vida cardiovascular, es problemático, por la carencia de estudios aleatorizados > 15 años y el reconocimiento de la eficacia y seguridad con estatina para periodos > años y el tratamiento en individuos < 40 años. Las evidencias con estatinas empleando estudios aleatorizados disponibles indican que los eventos cardiovasculares se reducen empleando la dosis máxima tolerada en aquellos grupos que pueden beneficiarse. No se identificaron estudios aleatorizados que respalden la titulación de dosis para alcanzar metas específicas de LDL colesterol o colesterol no HDL con fin de reducir los eventos mayores cardiovasculares PR 5

6 Si bien la edad > 70 años es un factor limitante, un riesgo absoluto a 10 años > 7.5% es razonable para intervenir, recordando que la mayoría de eventos cardiovasculares ocurren después de esa edad (representa una exposición acumulativa a los factores de riesgo). Taylor F, Huffman MD, Macedo AF et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane database of systematic reviews 2013;1:CD Cholesterol Treatment Trialsts Collaboration, Mihaylova B, Emberson J et al. The effects ol lowering LDL colesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380: ) INTENSIDAD DE LA TERAPIA. En relación con la intensidad de la terapia con estatinas en la prevención primaria o secundaria, cuáles estatinas y a qué dosis representa una terapia intensiva, cuya dosis diaria reduce el LDL colesterol en > 50%? a) Atorvastatina mg y rosuvastatina mgs b) Atorvastatina 10 mg y rosuvastatina 10 mgs c) Simvastatina 40 mg y pravastatina 40 mgs d) Lovastatina 40 mg y fluvastatina 80 mg e) Pitavastatina 2 mg y simvastatina 40 mg R/a De acuerdo con los 4 grupos seleccionados (preg nº 3), los mismos se presentan en la figura nº 1 y se señala la intensidad de terapia con la estatina recomendable. En la figura nº 1 y cuadro nº 1 se clasifican las estatinas de acuerdo con la intensidad de terapia que ofrecen (grado promedio de reducción del LDL colesterol) y las dosis diarias recomendadas. Figura nº PR 6

7 Cuadro nº 1 Intensidad de la terapia con estatinas (usadas en los estudios aleatorizados revisados por el panel de expertos) Intensidad de la terapia con estatinas Reducción promedio del colesterol LDL Alta intensidad 50% Moderada intensidad Desde 30% hasta < 50% Baja intensidad < 30% Fármacos y dosis diarias Atorvastatina mg Rosuvastatina mg Atorvastatina mg Rosuvastatina 5 10 mg Simvastatina mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Fluvastatina 40 mg bid Pitavstatina 2-4 mg Simvastatina 10 mg Pravastatina mg Lovastatina 20 mg Fluvastatina mg Pitavastatina 1 mg % disminución del LDL colesterol Otra clasificación de las bioequivalencias de las estatinas se presenta en el cuadro nº 2. Cuadro nº 2 Eficacia relativa de diferentes estatinas para reducir el LDL colesterol Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Ezetimibe simvastatina Simvastatina mg 20 mg 1 mg 20 mg mg mg 80 mg mg 2 mg 40 mg mg mg - 80 mg 4 mg 80 mg 5 10/10 40 mg mg /20 80 mg* mg / /80* - *La FDA no recomienda iniciar pacientes con esta dosis y solo aquellos que la han recibido > 12 meses sin evidencia de miotoxicidad pueden seguir recibiéndola. Las clasificaciones previas, de acuerdo en el porcentaje de descenso del LDL colesterol se basan en evidencias de reducción del riesgo relativo de ECVA. A través de estudios aleatorizados y del meta análisis del CTT (6). El mismo mostró como por cada descenso de 39 mgs/dl de LDL colesterol con estatinas, se reducen los eventos de la ECVA en 22% y reducciones relativas en la tasa de eventos cardiovasculares fueron consistentes en todo el rango de niveles de LDL colesterol. Ver figuras nº 2 y PR 7

8 Figura nº 2 Tasa de eventos vasculares prevenidos por 1,000 tratados Riesgo a 5 años de eventos vasculares mayores Reducción de LDL-C mmol/l con estatinas Adaptada de 3 en AR nº 140 Figura nº 3 Tasa de muertes prevenidas por 1,000 tratados Riesgo a 5 años de eventos vasculares mayores Reducción de LDL-C mmol/l con estatinas Adaptada de 3 en AR nº PR 8

9 Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: ) INDICACIONES. De acuerdo con las recomendaciones de las nuevas guías, todas las siguientes son de categoría E (opinión de expertos); señale la de tipo A: a) Diabéticos entre años con LDL colesterol entre 70 y 189 mgs/dl. b) Individuos con ECVA > 75 años. c) Individuos > 21 años con LDL colesterol > 190 mgs/dl y no alcanzan una reducción de 50% del LDL-C. d) Individuos > 21 años con LDL colesterol > 190 mgs/dl, se puede considerar terapia mixta si no alcanza una reducción de 50% del LDL-C. e) Individuos con diabetes < 40 años o > 75 años. R/a En el escenario de la prevención primaria, los individuos con diabetes mellitus entre 40 y 75 años con colesterol LDL entre mg/dl se deben mantener, o iniciarlos, con terapia moderada con estatinas. Los enunciados b al e representan el consenso de la opinión de expertos. En adultos diabéticos, menores de 40 años o mayores de 75 años, es razonable evaluar el potencial de beneficios cardiovasculares con los efectos adversos potenciales, la interacción de drogas y considerar las preferencias del paciente para iniciar, mantener o intensificar la terapia con estatinas. 7) INDICACIONES. De acuerdo con las recomendaciones de las nuevas guías del ATP IV, todas las siguientes tienen categoría o grado A y respaldo 1A; señale el enunciado falso: a) Individuos < 75 años que tengan ECVA clínica. b) Diabéticos entre años. c) Prevención secundaria, terapia moderada en intolerantes a terapia intensiva. d) Prevención primaria, edad 40 a 75 años con riesgo estimado a 10 años > 7.5%. e) Los individuos en prevención primaria mayores de 21 años con colesterol LDL > 190 mg/dl o triglicéridos mayor de 500 mgs/dl deben ser evaluados por causas secundarias de hiperlipidemia. R/e La respuesta correcta al inciso E es B (moderada). Las recomendaciones tipo A, se refieren a los 4 grupos escogidos para terapia con estatina, pudiendo ser la misma intensa o moderada según cada escenario clínico en particular. Nótese que para la intervención en hipertrigliceridemia, se menciona una tasa > 500 mg/dl. El optimizar los ajustes en el estilo de vida es prioritario en estas circunstancias PR 9

10 8) HIPERLIPIDEMIA. CAUSAS SECUNDARIAS. Es preciso descartar causas secundarias de hiperlipidemia en todo individuo con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta. Todas las siguientes condiciones son causa de dislipidemia; señale el enunciado falso: a) Nefrosis b) Estrógenos orales c) Omeprazol d) Hipotiroidismo e) Ingesta excesiva de alcohol R/c Diversas causas pueden contribuir a elevar el colesterol LDL o los triglicéridos; especialmente en condiciones en que las cifras están muy elevadas (LDL-C > 190 mgs/dl o triglicéridos > 500 mgs/dl). Las causas secundarias más frecuentes de dislipidemia en las clínicas de lípidos son: ingesta excesiva de alcohol, diabetes mellitus descompensada y proteinuria franca. En el siguiente cuadro se consignan las causas agrupándolas dependiendo de su efecto predominante. Causa Secundaria Elevación de LDL colesterol Elevación de triglicéridos Dieta Drogas Entidades nosológicas Grasa saturada o ácidos grasos trans, sobrepeso, anorexia Diuréticos, ciclosparina, esteroides, amiodarona Obstrucción biliar, nefrosis, hipotiroidismo, obesidad. Sobrepeso, ingesta elevada a carbohidratos refinados, dietas bajas en grasas. Estrógenos orales, esteroides, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de proteasa, ácido retinoico, anabólicos, sirolimus, raloxifeno, tamoxifeno, beta bloqueadores (no carvedilol), tiazidas. Nefrosis, insuficiencia renal crónica lipodistrofias, diabetes descompensada, hipotiroidismo, obesidad. Otras Embarazo* Embarazo* *Colesterol y triglicéridos se elevan progresivamente durante el embarazo; el tratamiento con estatinas, niacina y ezetimibe está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. 9) PREVENCIÓN SECUNDARIA. Numerosas evidencias han demostrado que la terapia intensiva con estatinas reduce la recurrencia en quienes han presentado los siguientes eventos ateroescleróticos; señale el enunciado falso: PR 10

11 a) Fibrilación auricular b) Infarto del miocardio c) Angina estable o inestable d) Ictus e) Isquemia cerebral transitoria R/a A los enunciados (b) al (e) debe agregarse historia de revascularización coronaria, enfermedad arterial periférica, aneurisma de aorta u otros procesos de revascularización. El principal riesgo para presentar un evento ateroesclerótico mayor, es haber presentado uno previo. La terapia intensiva con estatinas debe iniciarse en adultos, hombres y mujeres con historia de ECVA sintomática o la intensidad de la misma debe incrementarse para aquellos que la reciben en grado leve o moderado (ver pregunta nº 5). Las evidencias no apoyan el empleo de una estrategia basada en la meta del LDL colesterol. Es preciso señalar que atorvastatina a la dosis de 40 mg reduce el LDL colesterol en aproximadamente 50%; sin embargo, esta dosis se emplea solamente en un estudio aleatorizado para quienes no toleraban la dosis de 80 mgs diarios (7). El flujograma recomendado por las guías para el escenario de la prevención secundaria se presenta a continuación: Inicio de terapia con estatinas Prevención secundaria Evaluación Inicial Evaluar y tratar: Panel de lípidos ALT * CK ** Descartar causas secundarias Edad < 75 años, sin contraindicaciones o interacciones de drogas potenciales ni antecedente de intolerancia a estatina. Iniciar o mantener terapia de alta intensidad con estatinas. Reforzar estilo de vida saludables Hipertrigliceridemia > 500 mgs/dl Descartar dislipidemia familiar Investigan si ALT elevada x 3 veces valor normal Edad > 75 años o ante circunstancias que influyen en la seguridad de las estatinas (antecedentes, interacciones, comorbilidad) Iniciar o mantener terapia moderada y reforzar estilos de vida saludables Monitoreo terapia con estatinas *ALT = alaninotransferasa **CK = creatin - cinasa Ver pregunta nº 15, PR 11

12 Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294: ) PREVENCIÓN PRIMARIA. Para individuos sin historia de eventos cardiovasculares mayores, diabetes mellitus y con un colesterol LDL < 190 mgs/dl, los autores de las guías desarrollaron una escala de riesgo. De acuerdo con la misma, cuál es el valor en riesgo absoluto de 10 años para intervenir con terapia moderada o intensiva con estatinas? a) > 5% b) > 7.5% c) > 10 d) > 15 e) > 20 R/c A pesar de disponer de varias escalas para estimar el riesgo absoluto a 10 años plazo, como Framingham, Reynolds, SCORE, entre otras, los autores decidieron implementar este nuevo conjunto de ecuaciones y diseñar un nuevo score. Las escalas previas están disponibles en este sitio y pueden accesarse por palabras claves (ver artículo de revisión nº 146). El objetivo de estas guías es tratar a todos los individuos con riesgo intermedio > 7.5%. Las ecuaciones están disponibles en and Fueron diseñadas para anglosajones y afroamericanos (no latinoamericanos o asiáticos). Al convalidarla en cohortes de riesgo ya conocido, autores de reconocido prestigio en el campo, estiman que las ecuaciones propuestas sobre - estiman el riesgo. Los autores incluyeron en el estimado de riesgo absoluto, los eventos cerebrovasculares, además de los coronarios, tomadas en consideración en las escalas previas. Se hace la aclaración de que en individuos seleccionados, se pueden considerar otros factores adicionales que afectan el riesgo cardiovascular para presentar un evento aterotrombótico, estos incluyen: LDL colesterol > 160 mgs/dl. Dislipidemias familiares. Historia familiar de enfermedad ateroesclerosa prematura (< 55 años en hombres; < 65 años en mujeres; familiares de primer grado). Proteína C reactiva > 2 mgs/l. Score coronario de calcio > 300 unidades Agatston (ver artículo de revisión nº 146). Índice tobillo/brazo < 0.9 (ABI s). En un editorial reciente Ridker y Cook comentan que será en el escenario de la prevención primaria donde las nuevas guías encuentren un ambiente controversial al aplicar el nuevo score o algoritmo de predicción de riesgo absoluto a 10 años plazo para la aparición de eventos aterotrombóticos; implicará que 45 millones de norteamericanos (1 de cada 3 adultos) sin enfermedad cardiovascular manifiesta, serían candidatos a la terapia con estatinas. Ellos señalan que en ningún ensayo empleando estatinas, se ha empleado un score de predicción de riesgo para decidir la implementación o no de la nueva estrategia. El terreno puede tornarse confuso, si los médicos no aplican la información con sentido común. Dos ejemplos, se prestan para ilustrar esta problemática PR 12

13 De acuerdo con las nuevas guías, aplicando el score en prevención primaria, un paciente de 55 años fumador, hipertenso (presión sistólica sin tratamiento) en 145 mm Hg, LDL colesterol 75 mgs/dl y HDL colesterol 50 mgs/dl, tendría un riesgo estimado a 10 años de 9.6% y calificaría para terapia con estatina, a pesar de la cifra de LDL colesterol. Por el contrario, una mujer de 60 años no fumadora, normotensa, HDL colesterol en 50 mgs/dl asociados con un LDL colesterol de 180 mgs/dl, tendría un riesgo estimado a 10 años de 3.8 % y no se le consideraría candidata a tratamiento con estatinas. Ridker P, Cook N. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013;382: ) PREVENCIÓN PRIMARIA. En este escenario clínico, y con un LDL colesterol > 190 mg/dl, las guías recomiendan terapia intensiva con estatinas, en sujetos mayores de cuál edad? Señale el enunciado verdadero: a) 15 años b) 18 años c) 21 años d) 25 años e) 30 años R/c Individuos con LDL colesterol > 190 mgs/dl mayores de 21 años presentan un riesgo elevado de presentar eventos mayores relacionados con ateroesclerosis. En ellos, ocurre una exposición (de por vida) a niveles elevados de LDL colesterol, secundaria a causas genéticas. Por lo tanto, a esta edad se inicia (o se mantiene si ya los recibían) terapia intensiva con estatinas. Las evidencias son concluyentes de que por cada 39 mg/dl de descenso del LDL - colesterol con estatina, se reduce el riesgo de ECVA en un 20%. Estos pacientes ameritan reducciones significativas del LDL colesterol y el enfoque intensivo de otros factores de riesgo. Por lo tanto, es razonable emplear terapia intensiva con estatinas para alcanzar una reducción de al menos 50% del LDL colesterol. La terapia intensiva puede no alcanzar esa meta; en ocasiones es preciso emplear otras familias de fármacos (vide infra). En estas circunstancias es necesario practicar un escrutinio meticuloso con todos los miembros del núcleo familiar y descartar causas de dislipidemia secundaria. No se dispone de datos concluyentes a través de estudios aleatorizados en menores de 21 años. 12) PREVENCIÓN PRIMARIA. En sujetos no diabéticos y con cifra de LDL colesterol entre mgs/dl, se recomienda terapia con estatina en cuál subgrupo; señale el enunciado verdadero: a) Solo en los hombres b) Solo en las mujeres c) Solo en individuos anglosajones d) Solo en individuos afroamericanos e) Aquellos en riesgo absoluto a 10 años > 7.5% PR 13

14 R/e En las circunstancias consignadas en el enunciado, la decisión para iniciar terapia con estatina se basa en el riesgo absoluto a 10 años para presentar ECVA sintomática o morir a consecuencia de la misma (ver escala en pregunta nº 10). Lo anterior es válido sin importar diferencias étnicas o de género. Para culminar con esta recomendación los autores revisaron 3 estudios aleatorizados; en ellos el LDL colesterol era < 190 mgs/dl y en la mayoría > 70 mgs/dl (8,9,10). De acuerdo con los hallazgos de estos estudios (incluyendo el estudio Júpiter), el riesgo absoluto estimado a 10 años plazo para presentar un evento aterotrombótico mayor se obtuvo de los grupos placebo. Las evidencias son concluyentes en el sentido de una reducción del riesgo de ECVA sintomática con el inicio de terapia moderada o intensiva con estatinas en quienes se estimó el riesgo > 7.5% a 10 años plazo. La reducción del riesgo claramente supera al potencial de efectos secundarios de la terapia médica. De acuerdo con el meta análisis del CTT, la reducción reactiva de eventos ocurrió en una magnitud similar a través de todo el espectro de LDL colesterol > 70 mgs/dl; ver figura nº 1. Figura nº 1 Tasa de muertes prevenidas por 1,000 tratados Riesgo a 5 años de eventos vasculares mayores Adaptada de 2 Reducción de LDL-C mmol/l con estatinas En vista de que la reducción del riesgo relativo es similar a través del espectro de LDL colesterol 70 a 189 mgs/dl el beneficio absoluto de la terapia con estatina en la prevención primaria está determinando por el riesgo global estimado utilizando todos los factores de riesgo y reflejados en las escalas o scores correspondientes PR 14

15 Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: Downs J, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPST/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279: Nakamura H, Arakawa K, Itakura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomized controlled trial. Lancet 2006;368: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359: ) PREVENCIÓN PRIMARIA. Efectos Secundarios de las Estatinas. Para analizar el beneficio versus riesgo de esta estrategia, es preciso evaluar los efectos secundarios de la terapia médica con estatinas. Con respecto a los mismos, todos los siguientes enunciados son falsos; señale el verdadero: a) Terapia moderada con estatinas se asocia a 0.1 exceso de casos de diabetes por 100 individuos tratados por año b) Terapia intensiva con estatinas se asocia a 0.5 exceso de casos de diabetes por 100 individuos tratados por año c) Terapia intensiva con estatinas se asocia a 1 exceso de casos de diabetes por 100 individuos tratados por año d) Terapia moderada con estatinas se asocia a 0.2 exceso de casos de miopatía por 100 individuos tratados por año e) Terapia intensiva con estatinas se asocia a 0.4 exceso de casos de miopatía por 100 individuos tratados por año R/a La tasa de eventos adversos de la terapia con estatinas se obtuvo a través del meta análisis de los estudios aleatorizados. Una cifra conservadora de eventos adversos estima el exceso de nuevos casos diagnosticados con diabetes mellitus entre 0.1 a 0.3 casos por 100 individuos tratados por año con estatinas (terapia modera e intensiva respectivamente). Los efectos a mediano y largo plazo de esta variedad de diabetes son desconocidos y no pueden compararse con el impacto de los eventos mayores y las muertes prevenidas con las estatinas. En relación con miopatía se menciona un exceso de 0.01 caso por 100 tratados por año (1 por cada 10,000) y una cifra similar para el exceso de ictus hemorrágico. Aunque el nivel de evidencia es similar para reducir eventos de ECVA, mediante terapia con estatinas en sujetos con un riesgo absoluto a 10 años entre 5 a < 7.5%, el efecto de los eventos adversos no permite recomendar terapia intensiva en este grupo. Sin embargo, la terapia moderada sí estaría justificada. La tasa de eventos adversos con estatinas depende de la intensidad de la terapia PR 15

16 14) PREVENCIÓN PRIMARIA. LA EDAD. Las guías identificaron 2 grupos para implementar la terapia con estatinas, en prevención primaria y con LDL colesterol < 190 mg/dl: los diabéticos tipo 1 y 2 y aquellos con un riesgo estimado > 7.5%. Estos 2 subgrupos están comprendidos entre qué edades; señale el enunciado correcto: a) años b) años c) años d) años e) años R/b No se dispone de estudios aleatorizados controlados en prevención primaria, en sujetos no diabéticos y con LDL colesterol < 190 mgs/dl entre años o mayores de 75 años. Algunos estudios demuestran que aquellos que alcanzan los 75 años tomando y tolerando las estatinas, las pueden mantener. En ellos, los datos respaldan la terapia de moderada intensidad. Es preciso recordar, que en individuos entre años con riesgo absoluto estimado a 10 años < 5%, el beneficio neto de la terapia es menor. Ya se mencionó en la pregunta nº 10, que factores adicionales pueden contribuir con la decisión de brindar o no terapia con estatinas: historia familiar de dislipidemias, antecedente de ECVA prematura en la familia, nivel de proteína C reactiva y score coronario de calcio. Quesada O. El score de calcio coronario evaluación del riesgo en ateroesclerosis subclínica. Artículo de Revisión nº 146; julio 2013, ampmd.com 15) SEGURIDAD CON ESTATINAS. Los siguientes factores predisponen a la aparición de efectos secundarios en pacientes que reciben estatinas; señale el enunciado verdadero: a) Edad < 20 años b) Mujeres postmenopaúsicas c) Diabéticos d) Edad > 60 años e) Edad > 75 años R/e Para maximizar la seguridad en el empleo con las estatinas, la selección de la droga y la dosis en hombres y mujeres no embarazadas, se basa en el nivel de riesgo cardiovascular absoluto y el potencial de efectos secundarios. La terapia de moderada intensidad debe emplearse en aquellos en quienes la modalidad intensiva los predisponga a la aparición de efectos secundarios. Los siguientes factores deben considerarse: Comorbilidades múltiples o serias, incluyendo disfunción renal o hepática. Historia de intolerancia a las estatinas o de miopatía. Elevación inexplicada de aminotransferasas > 3 veces el valor normal. Intervenciones potenciales con otros fármacos (por ejemplo, fibratos). Individuos > 75 años PR 16

17 16) SEGURIDAD ESTATINAS. En relación con la seguridad durante el empleo de las estatinas, todas las siguientes recomendaciones son verdaderas; señale el enunciado falso: a) Niveles de CK no deben medirse rutinariamente en individuos recibiendo estatinas (recomendación tipo A) b) Un nivel basal de CK es deseable en aquellos con riesgo mayor de presentar miopatías (E = opinión de expertos) c) En aquellos que desarrollan síntomas musculares es razonable medir el nivel de CK (E = opinión de expertos) d) Un nivel basal de aminotransferasas debe ser rutina, previo al inicio de la terapia con estatina (recomendación = A) e) Es razonable solicitar pruebas de función hepática en aquellos que desarrollan síntomas que sugieran hepatotoxicidad (recomendación E = opinión de expertos ) R/d Es conveniente evaluar un nivel sérico de CK, en todo paciente que iniciará terapia con estatinas y que presente factores de riesgo para desarrollar miopatía (ver pregunta previa). Durante la terapia, las manifestaciones que sugieren daño músculo esquelético incluyen: dolor difuso, rigidez, calambres, fatiga o debilidad. La respuesta correcta al inciso (d) es E (opinión de expertos). En relación con el inciso (e), las manifestaciones sugerentes de hepatotoxicidad incluyen entre otras: fatiga, hiporexia, dolor abdominal, coluria o ictericia. Disminuir la dosis de la estatina podría considerarse si 2 valores consecutivos de LDL colesterol son menores de 40 mg/dl (recomendación C = débil). Recomendación tipo B (moderada) reciben las siguientes alternativas: Iniciar con 80 mg diarios de simvastatina o incrementear la dosis de esa estatina a esa dosis. Es la misma recomendación que se ofrece en el sentido de evaluar por el debut de diabetes mellitus mediante el escrutinio vigente. Aquellos que presentan un debut de diabetes mellitus deben someterse a cambios en el estilo de vida (dieta, actividad física), suspender el tabaquismo y mantener la estatina para reducir el riesgo cardiovascular. Durante el empleo de las estatinas en individuos > 75 años, especialmente aquellos recibiendo múltiples fármacos, es razonable mantener una actitud de vigilancia cercana (recomendación: E). Si durante el curso de la terapia aparecen síntomas musculares moderados a severos, está justificado suspender temporalmente la estatina y evaluar el caso en detalle (nivel de CK, creatinina y mioglobinuria). Las siguientes condiciones predisponen al daño muscular esquelético: hipotiroidismo, disfunción renal o hepática, uso concomitante de esteroides, deficiencia de vitamina D, miopatía primaria o desorden reumatológico asociado (por ejemplo, polimialgia reumática). Si las manifestaciones musculares se resuelven, se puede intentar una dosis menor de la misma estatina y valorar al paciente de cerca para establecer si existió una relación causal y la tolerancia a la nueva dosis. Si los síntomas recurren, se suspende la estatina original y una vez asintomático se escoge una dosis baja de una estatina diferente PR 17

18 En caso de persistencia de los síntomas musculares o si la elevación de CK se mantiene > 2 meses, está justificado descartar otras causas de miopatía (vide supra). Existe controversia en cuanto a la relación del empleo de estatina y deterioro cognitivo. Las evidencias disponibles no son las ideales y apuntan a que no se puede afirmar que exista una relación causal (12). La historia de ictus hemorrágico o de ancestros de origen asiático, predisponen a los efectos secundarios de las estatinas. Richardson K, Schoen M, French B, et al. Statins and cognitive function. Ann Int Med 2013;159: ) TERAPIA COMBINADA O ALTERNATIVA A LAS ESTATINAS. Estas variantes pueden considerarse en las siguientes circunstancias, señale el enunciado verdadero: a) En todo paciente con mialgias b) Aquellos > 75 años c) Meta de LDL colesterol no óptima d) En prevención primaria e) Pacientes de alto riesgo con intolerancia clara a las estatinas R/e Los médicos deben verificar la adherencia a los cambios en el estilo de vida saludables y a la terapia con estatinas, previo a considerar una modalidad terapéutica combinada o alternativa. Los autores de las guías no encontraron evidencias, al revisar los estudios aleatorizados, que brindan respaldo al empleo rutinario de drogas no estatinas para reducir el riesgo de eventos por ECVA. Aquellos pacientes de alto riesgo que no toleran la dosis apropiada de estatina, pueden ser candidatos a terapia hipolipemiante con otros fármacos. Quedan incluídos aquellos en prevención secundaria, o con LDL colesterol > 190 mgs/dl o sujetos diabéticos entre años de edad. 18) NIACINA, FIBRATOS, OTROS. El empleo de estos fármacos de manera aislada o en combinación con estatinas amerita un monitoreo más intenso. En relación con las medidas de seguridad, los siguientes enunciados son verdaderos excepto; señale el enunciado falso: a) El empleo de niacina amerita la evaluación de aminotransferasas, glicemia y ácido úrico basal (indicación tipo B) b) La niacina no debe emplearse ante niveles de aminotransferasas > 3 veces el valor normal (indicación tipo A) c) La niacina debe iniciarse a dosis bajas y luego incrementar la dosis lentamente (opinión de expertos, tipo E) d) Genfibrozil no debe suministrarse con estatinas por el riesgo de rabdomiolisis (recomendación tipo B) e) Las resinas secuestradoras de ácidos biliares no deben emplearse si el nivel de triglicéridos es > 500 mg/dl PR 18

19 R/e Las indicaciones para el empleo de terapia combinada o alternativa (no estatina) se discutieron en la pregunta previa. La niacina no debe emplearse ante la presencia de hiperglicemia, exacerbación de gota articular o de úlcera péptica. La misma se ha asociado con debut de fibrilación atrial y con pérdida de peso inexplicable. Su empleo ha sido discutido en detalle en este sitio (buscarla por palabras claves). Las resinas secuestradoras de ácidos biliares se han empleado para reducir la hipercolesterolemia. Las mismas no deben emplearse si los niveles de triglicéridos > 300 mg/dl, ya que pueden inducir severa hipertrigliceridemia. Se pueden usar con precaución ante niveles de triglicéridos menores y vigilar el perfil lipídico periódicamente. Se recomienda obtener pruebas basales de función hepática cuando se considere emplear ezetimibe. Su coadministración con estatina amerita un control periódico y la suspensión si ocurre una elevación de aminotransferasas > 3 veces el límite superior. El fenofibrato puede incluirse en la terapia moderada a intensiva con estatina, siempre que los beneficios en la reducción del riesgo cardiovascular o la disminución de la hipertrigliceridemia (> 500 mgs/dl), sean mayores a los efectos adversos potenciales (recomendación tipo E, expertos) Debe monitorearse la función renal periódicamente y no emplear esta droga en casos de insuficiencia renal moderada o severa (filtración glomerular estimada < 30 ml/min). La dosis no debe exceder mg/diarios ante filtración glomerular de ml/min. En caso de emplear ácidos grasos Omega 3, (ácido eicosapentaenoico) o DHA (ácido docosahexanoico) para tratar la hipertrigliceridemia > 500 mgs/dl, se aconseja evaluar periódicamente al paciente por síntomas digestivos, trastornos cutáneos o sangrados. Chen Ku Ch. Abordaje práctico de dislipidemia asociada con resistencia a la insulina. Artículo de Revisión nº 147; agosto 2013, ampmd.com 19) LIMITACIONES DE LAS GUÍAS. Cuál de las siguientes condiciones representa una limitación en la aplicación de las nuevas guias? a) No son aplicables en mujeres diabéticas b) No son aplicables en afroamericanos c) No son aplicables en pacientes con historia de eventos cardiovasculares d) No son aplicables ante dislipidemia mixta e) La escala de evaluación de riesgo no ha sido convalidada en ciertos grupos étnicos (por ejemplo, hispanoamericanos) R/e Estas guías se basan en evidencias obtenidas de estudios aleatorizados controlados. Las mismas están diseñadas para contribuir con el juicio clínico y no para reemplazarlo. Se admite que existen varios grupos de pacientes con dislipidemia, con riesgo cardiovascular moderado alto, que no están representados en los estudios aleatorizados consultados (individuos con VIH, enfermedades inflamatorias o reumatológicas crónicas, insuficiencia cardiaca clase funcional II IV o sujetos en hemodiálisis). Tampoco están representados en un número apropiado pacientes < 40 años con riesgo cardiovasculares estimado bajo (< 10%), > 75 años o individuos trasplantados PR 19

20 Numerosos cuestionamientos han surgido en relación con la escala de riesgo cardiovascular recomendada. Como se mencionó numerosas autoridades en el campo opinan que el mismo sobre estima el riesgo en varios cohortes (adultos mayores, afroamericanos). Las guías enfatizan el empleo del juicio clínico ante circunstancias en las que no sea posible estimar la relación beneficio/riesgo. Ridker P, Cook N. How good is the new ACC/AHA risk calculator the heart org. Medscape. Nov Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: ) PERSPECTIVAS. Las nuevas guías señalan numerosos escenarios en la práctica clínica donde es imperiosa la necesidad de contar con información adicional; señale el enunciado correcto: a) Seguridad a corto plazo con las estatinas b) Eficacia en diabéticos c) Eficacia en hipertensos d) Empleo en prevención primaria en sujetos > 75 años e) Empleo en el escenario de los síndromes coronarios agudos R/d Después de una revisión minuciosa de la literatura (anglosajona), numerosas prioridades permanecen en espera de estudios apropiados que aclaren el valor de terapia intervencionista con estatinas. Entre otras, se aceptan las siguientes brechas: Evidencias de estudios aleatorizados en la prevención primaria de la ECVA en individuos > 75 años. Evaluación de terapias alternativas. Evaluación de estrategias que evalúan metas de lípidos versus intensidad de la terapia. Evaluación de terapia combinada. Curso natural de la diabetes inducida por estatinas. Estudios en pacientes en ICC estadíos II - IV y en nefrópatas en hemodiálisis. Convalidación de la escala de riesgo propuesta en diversas cohortes. Re evaluación del concepto de riesgo residual posterior al empleo de estatinas. Quesada O. Será la niacina la solución para disminuir el riesgo residual posterior al empleo de las estatinas? Artículo de Revisión nº 116; enero 2011, ampmd.com Palabras claves cardiología endocrinología guías hipercolesterolemia colesterol triglicéridos ATP 4 riesgo score prevención NHLB1 LDL estatina estatinas diabetes ECVA atorvastatina rosuvastatina simvastatina pitavastatina fluvastatina pravastatina hiperlipidemia proteína C reactiva score calcio ABI CTT miopatía CK aminotransferasas combinada niacina genfibrozil fenofibrato fibratos resinas omega 3 riesgo residual PR 20