ESTUDIO MMQ. Papel de la PET TAC en la valoración del riesgo de progresión a Mieloma Múltile activo en pacientes con Mieloma Quiescente.

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1 ESTUDIO MMQ Papel de la PET TAC en la valoración del riesgo de progresión a Mieloma Múltile activo en pacientes con Mieloma Fernando Solano Ramos. Versión 0.1: GEM

2 RESUMEN. El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas, que compromete la vida de todos los pacientes afectados y que está siempre precedida por estadios premalignos y asintomáticos como son la gammapatía monoclonal de significado incierto y el Mieloma Múltiple Quiescente (MMQ). Más del 50% de los pacientes con MMQ desarrollarán mieloma sintomático a lo largo de su vida. Se han desarrollado varios modelos predictivos de progresión con factores como la cuantía del pico monoclonal en suero y el porcentaje de células plasmáticas en M.O., que permiten distinguir dentro de los pacientes con MMQ aquellos con mayor riesgo de progresión pero que no permiten realizar hasta el momento un diagnóstico precoz de la enfermedad activa. Existen resultados preliminares en los que la detección de lesiones óseas por nuevas técnicas de imagen como la PET pueden ser diagnósticas de enfermedad activa en pacientes con MM asintomático. En este contexto parece razonable estudiar el valor predictivo de estas lesiones detectadas por PET en la progresión a Mieloma Múltiple Activo en pacientes con Mieloma Quiescente bien de forma aislada o dentro de un nuevo modelo predictivo multivariante. 2

3 INTRODUCCIÓN. 1. Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto y Mieloma Quiescente: Distintos tipos con distinto grado de progresión a Mieloma Múltiple Sintomático. El Mieloma Múltiple (MM) es una enfermedad tumoral de células plasmáticas caracterizada por la presencia de un componente monoclonal en suero superior a 3 gr/dl, una infiltración en la médula ósea de células plasmáticas clonales superior al 10%, y por la existencia de lesión orgánica definida por la presencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, lesiones osteolíticas e infecciones bacterianas recurrentes. La incidencia de mieloma múltiple en los países occidentales es de 4-5 casos por habitantes-año. (1) En el momento de iniciar tratamiento todos los pacientes se encuentran sintomáticos, con anemia, insuficiencia renal y más del 90% tienen lesiones osteolíticas, muchos de ellos con fractura patológica asociada, a lo largo de la evolución de la enfermedad. Dos estudios recientes han proporcionado evidencia de que, consistentemente todos los casos de MM están precedidos de estadios precursores de la enfermedad. Estos estadios se pueden agrupar en dos entidades diferentes: Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI) y Mieloma Múltiple Quiescente o Asintomático (MMQ). (2-4). El Mieloma Múltiple Quiescente (MMQ) se define por la existencia de un nivel de proteína monoclonal IgG o IgA igual o superior a 3/g/dl, y/o la existencia de más de 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea pero sin la evidencia de daño orgánico. Criterios Diagnósticos para Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto, Mieloma Múltiple Quiescente y Mieloma Múltiple. (1) Enfermedad Componente Monoclonal g/l % de Células plasmáticas clonales Criterios adicionales. GMSI <30 <10 No otros procesos linfoproliferativos B. Mieloma Quiescente >30 >10 No Daño Orgánico Mieloma Múltiple >30 >10 Afectación orgánica* *Hipercalcemia: Definida como >2.75 mmol/l; Insuficiencia renal: Creatinina Sérica >173 mmol/l; anemia: hemoglobina 2 gr/dl por debajo del límite normal. Lesiones líticas: Obtenidas por serie ósea (TAC o RMN pueden usarse para identificar lesiones soscepchosas); hiperviscosidad sintomática; amiloidosis; infecciones bacterianas recurrentes. El riesgo de progresión a MM activo en los pacientes con MM quiescente es alto: (8). En un estudio publicado en NEJM 2008 por Kyle et al, de un total de 276 casos de SMM, seguidos durante un periodo de 26 años el 59% de los pacientes acabaron progresando a MM activo o amiloidosis (9). Este riesgo es del 10% anual durante los 5 primeros años, posteriormente 3

4 el 3% anual durante los próximos 5 años y después del 2% anual durante los 10 años siguientes. La mediana de tiempo hasta la progresión es de 4.8 años. La presencia de Pico M superior a 3 gr/dl y la existencia de más de un 10% de células plasmáticas patológicas, la existencia de inmunoparesis (disminución de gammaglobulinas no involucradas) y el ratio de CP fenotípicamente anormales / CP totales en MO son los principales factores pronósticos con valor predictivo de progresión. Estos factores se han agrupado en dos modelos de uso clínico habitual el modelo del Grupo PETHEMA publicado por Perez Persona en Blood 2007 (6) y el modelo de la Clínica Mayo publicado por Kyle en 2007 y Dispenzieri en (8) Ambos modelos agrupan a los pacientes en alto riesgo de progresión, intermedio y bajo riesgo según la presencia de uno o más factores de riesgo p < Gr 1:TTP 1.9 y Gr 2: TTP: 5 y Probability of Progression (%) Gr 3: TTP 10 y No. of risk factors No. Rel risk ( ) ( ) Kyle RA. N Engl J Med Dispenzieri A. Blood El IMWG recomienda hacer en estos pacientes un seguimiento clínico con verificación de la actividad tumoral (pico Monoclonal, dosificación de inmunoglobulinas, calcio, hemoglobina, función renal) cada 3 meses durante el primer año y durante 6 meses el segundo año y posteriores. Parece razonable valorar en los pacientes con Mieloma Quiescente qué técnicas o qué parámetros pueden servir para hacer un diagnóstico precoz de progresión a Mieloma Múltiple activo. 2. Aplicación de nuevas técnicas de diagnóstico por imagen para el estudio de lesiones osteolíticas en pacientes con Mieloma Múltiple y Gammapatías Monoclonales. El Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma Múltiple (IMWG) define el daño orgánico a nivel óseo como la presencia de lesiones líticas, osteopenia severa o fracturas patológicas. (1;10). 4

5 Actualmente la serie ósea radiológica (SO) permanece como estándar en el diagnóstico y el seguimiento de las lesiones osteolíticas de los pacientes con Gammapatía monoclonal debido a su bajo coste, amplia disponibilidad en los centros hospitalarios y cobertura de todo el esqueleto (10;11). Sin embargo la serie ósea es muy poco sensible ya que debe desaparecer al menos un 30% de la masa ósea para que una lesión lítica sea observable por esta técnica, lo que produce muchos falsos negativos y por lo tanto retrasos en el tratamiento de pacientes infradiagnosticados. Es por otra parte poco reproducible, con gran variabilidad entre observadores, no se puede utilizar para valorar el grado de respuesta y es una técnica lenta y que provoca a veces molestias por las múltiples posiciones en las que hay que poner al paciente para realizarla. (12) Las nuevas técnicas disponibles, Resonancia Nuclear Magnética (RNM) y Tomografía con emisión de positrones fusionada con la tomografía computerizada (PET- TAC), permiten estudiar con precisión a los pacientes con gammapatía monoclonal con técnicas anatómicas y funcionales más sensibles y específicas que la serie ósea. Se ha demostrado el valor de la RM en la valoración de pacientes con MMQ. Entre los estudios realizados destaca el de Hillengass en 2010 con 250 pacientes estudiados con RM corporal total, de forma prospectiva donde se observó que el 28% de los pacientes tienen lesiones focales, casi la mitad de estas lesiones estaban fuera del esqueleto axial. En este estudio se demuestra que los pacientes que tienen más de una lesión focal en la RM tienen 3 veces más riesgo de tener mieloma múltiple activo que aquellos con una RM normal. La Tomografía con Emisión de Positrones (PET) ha demostrado su valor en el Mieloma Múltiple Activo. Está incluida como opción en el diagnóstico y monitorización de los pacientes con MM según las guías NCCN (National Comprehensive Cancer Network). En un estudio americano prospectivo donde se observó que en el 36% de los pacientes con MM analizados se cambió la estrategia terapéutica por información aportada por la PET. (16) Es una técnica que ha demostrado su validez en la monitorización del tratamiento de pacientes con mieloma no secretor, en pacientes que se encuentra en remisión completa con inmunofijación negativa y durante el tratamiento. La PET tiene una sensibilidad del 80% al 86%, y una especificidad del 92%, puede detectar lesiones óseas fuera del esqueleto axial, e incluso lesiones extraóseas (17). El tiempo de adquisición del paciente es menor que la RMN y la coordinación del estudio con TAC permite delimitar y localizar correctamente la lesión. Por lo tanto estas técnicas pueden detectar lesiones osteolíticas en pacientes etiquetados por otra parte como estadios asintomáticos de la enfermedad (22). Sin embargo, hasta el momento y a diferencia de lo que ocurre con la RM, no hay estudios prospectivos que valoren la sensibilidad y especificidad de la PET TAC en MMQ ni su valor como factor predictivo de progresión en estos pacientes. 5

6 Trascendencia Clínica. Existe una pequeña proporción de pacientes con gammapatía monoclonal que cursan de forma asintomática pero que sin embargo tiene un gran riesgo de desarrollar un Mieloma Múltiple activo a lo largo de su vida, son los pacientes con Mieloma Múltiple Hasta el momento actual los factores predictivos de progresión en estos pacientes, son la cuantía del pico monoclonal y el porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. En este grupo de pacientes creemos razonable investigar nuevos parámetros que puedan tener valor predictivo para seleccionar aún más aquellos pacientes que se encuentren en riesgo inminente de progresión y sobre los cuales se pueda hacer un seguimiento más estrecho o en su caso se puedan beneficiar de un tratamiento preventivo dentro de un ensayo clínico. Existe evidencia científica de que cada uno de los parámetros seleccionados está en relación con progresión de enfermedad en casos de pacientes con mieloma múltiple activo, pero hasta el momento no se han analizado estos parámetros de forma prospectiva en una cohorte de pacientes con Mieloma Múltiple Nuestro estudio pretende valorar que proporción de pacientes tiene lesiones definidas como patológicas en el PET así como su valor predictivo de progresión a mieloma múltiple activo. Por otro lado pretende valorar cuáles son las características biológicas de estos pacientes y compararlas con los pacientes que no tienen dichas lesiones. 6

7 Objetivo General: OBJETIVOS. Valorar la proporción de pacientes con MMQ tienen lesiones patológicas definidas en PET y comprobar si estas lesiones pueden comportarse como un factor predictivo de progresión a Mieloma Múltiple Activo. Objetivo Secundario. Estudiar las características biológicas de los pacientes que tengan lesiones patológicas definidas en PET TAC y compararlas con las de los pacientes con MMQ con PET normal. Estas características serán principalmente la valoración clínica y analítica estándar realizada como práctica clínica habitual en el seguimiento de los pacientes. Población de referencia: DISEÑO DEL ESTUDIO. Pacientes mayores de 18 años de todo el territorio nacional que sean valorados y diagnosticados de Gammapatía Monoclonal en los Servicios de Hematología. Población en estudio: La población de estudio dependerá de los criterios de inclusión y exclusión. Criterios de Inclusión: Edad mayor de 18 años. Pacientes que, en el momento del reclutamiento, cumplan los criterios diagnósticos de MMQ de la IMWG (1). Firma de los consentimientos informados de RMN, PET, extracción de muestras de sangre periférica y orina y participación en el estudio. Criterios de Exclusión. Pacientes menores de 18 años. Pacientes con Mieloma Múltiple Activo o con GMSI, amiloidosis u otras hemopatías malígnas. Pacientes con otras hemopatías. 7

8 Tipo de Diseño. Estudio de cohortes prospectivo dinámico. Variables recogidas en el estudio: (Ver anexo III) 1. Variables recogidas de forma basal en el Momento del Reclutamiento. a. Parámetros relacionados con la situación biológica del paciente: Edad: Fecha de nacimiento, fecha de diagnóstico, fecha de inclusión en el estudio. Sexo. Indice ECOG. (Ver Anexo I) b. Parámetros relacionados con la actividad biológica del MMQ. (Nota: se recogerán los datos analíticos realizados previamente a la inclusión en el estudio). Hemograma: Leucocitos, Hemoglobina y Plaquetas. Bioquímica: PCR, Beta2 Microglobulina. Creatinina. LDH. Proteinograma: Pico Monoclonal. Inmunofijación Niveles de IgS. Cadenas ligeras libres en suero. Proteinuria Bence-Jones. Serie ósea. Médula ósea: % de células plasmáticas patológicas. Citogenética. 2. Variables Recogidas durante el Seguimiento de los pacientes. Variables Clínicas Relacionadas con la progresión de la enfermedad: Evidencia de dolor óseo. Presencia de clínica relacionada con amiloidosis. Infecciones recurrentes. Anemia, Clínica de Insuficiencia Renal. ECOG. Variables analíticas: Hemograma. Bioquímica. Proteinograma. Igual que al momento de inclusión en el estudio. Presencia de lesiones patológicas definidas en PET TAC. 8

9 Metodología PET: Metodología de adquisición de la imagen: A cada paciente se le hará un PET TAC en el momento de entrar en el estudio y posteriormente cada 6 meses durante 3 años o hasta que desarrolle enfermedad activa. Primero se adquiere el estudio de transmisión a bajo voltaje (120 Kv. 80 ma), con finalidad tanto localizadora como para corrección de atenuación de la imagen PET. Posteriormente se inicia la adquisición del estudio de emisión PET a 3 min/campo, 60 min después de la inyección de una dosis media de 370 MBq de 18F-FDG. El rango de exploración incluirá tercio proximal de extremidades y calota craneal. Un estudio será considerado patológico cuando al menos tenga una lesión con metabolismo superior a la actividad de fondo de referencia para lesiones subcentimétricas y superior a un SUV max de 2.5 para lesiones de mayor tamaño y no explicadas por fenómenos fisiológicos. Cada PET TAC se realizará en el centro de referencia correspondiente. La interpretación de la PET-TC se hará inicialmente por los Médicos de Medicina nuclear de cada centro. Posteriormente se realizará de forma centralizada por dos de estos especialistas de forma centralizada para evitar la variabilidad inter-observador. Reclutamiento de pacientes. El reclutamiento se hará entre la población de estudio, es decir entre aquellos pacientes con gammapatía monoclonal que cumplan los criterios de inclusión. En cada Hospital habrá un Hematólogo responsable de: Recoger adecuadamente la información clínica requerida y rellenar el cuaderno de recogida de datos. Este cuaderno estará en formato electrónico dentro de las aplicaciones del Grupo PETHEMA. Enviar a los pacientes para el estudio con PET al centro de referencia correspondiente por zona. Tamaño de la muestra. Son necesarios al menos 10 casos (pacientes con MMQ que desarrollen MM activo) por cada variable estudiada. La incidencia de mieloma quiescente no está claramente determinada en la literatura pero puede inferirse como el 10 15% de la 9

10 incidencia de Mieloma Activo, es decir, aproximadamente entre 1-2 casos por habitantes-año. Según esa incidencia es posible reclutar en un año entre 50 y 60 pacientes en la Comunidad Autónoma de Castilla la Mancha. El riesgo absoluto de desarrollar MM activo en los pacientes con MMQ es aproximadamente 40% durante los 5 primeros años por lo que es posible que a lo largo de 5 años de seguimiento obtengamos un número suficiente de pacientes con MMQ que desarrollen MM activo. Por la bibliografía consultada es previsible que todos los factores pronósticos entren dentro del modelo predictivo, especialmente la presencia de lesiones diagnosticadas como patológicas en el PET. El riesgo (R0) de los pacientes no expuestos puede ser del 12% a 20 años. Probablemente sea del 5% o inferior a 5 años. Los que tengan lesiones patólogicas definidas por PET (R1) pueden tener un riesgo mucho mayor (más del 30%). Por lo que la diferencia de riesgos será de 25% aproximadamente. Para un riesgo alfa de 5% y un beta del 15% el N puede quedar cerca de pacientes. Definición de factores de exposición. El principal factor de exposición será la presencia de lesiones definidas como patológicas tanto en el PET después de la valoración por los facultativos correspondientes tanto en el diagnóstico como en cualquiera de las evaluaciones regladas durante el seguimiento. Identificación de la cohorte de expuestos. Un individuo se considerará expuesto si tiene alterado alguno de los parámetros evaluados tanto al inicio. Definición de Caso - Evento. Cronograma: Se define como caso o evento la existencia de daño orgánico, según los criterios del IMWG, en cualquier momento del seguimiento después de la inclusión en el estudio del paciente. Es decir, la existencia de Lesión ósea medida por Serie ósea o TAC, Anemia (Hb< 10.0 gr/dl) Insuficiencia Renal (Cr>=2.0 gr/dl) o hipercalcemia (Ca>11.mg/dl). Periodo de reclutamiento. El periodo de reclutamiento será de 1 de enero de 2014 al 1 de diciembre de Durante este periodo se reclutarán los pacientes de nuevo diagnóstico y aquellos que lleven diagnosticados menos de dos años según los criterios del IMWG siempre 10

11 que se documente la inexistencia de daño orgánico en el momento de reclutamiento. Periodo de estudio: El periodo de estudio será de tres años desde el inicio del reclutamiento. Entre el 1 de enro de 2014 hasta el 1 de enero de Durante el periodo de estudio, con carácter semestral, se recogerán los datos clínicos y analíticos resultantes de la actividad clínica habitual y se harán las pruebas realizadas en el inicio del estudio, es decir (PET, Células plasmáticas circulantes y ratios de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas). Periodo de seguimiento. El periodo de seguimiento será de dos años adicionales al periodo de estudio. En estos años sólo se recogerán los datos clínicos asociados a la aparición de daño orgánico según los criterios de grupo internacional de mieloma (1) 11

12 CRONOGRAMA Resp. Centro: Persona responsable de recoger los datos clínicos y analíticos de cada centro. Centro Ref: Centro de Referencia de cada hospital para realizar PET. Lista de datos. BASAL 3 m 6 m 9 m AI 12 m 15 m 18 m 21 m AI 24 m 27 m 30 m 33 m AF PROPOSICIÓN ESTUDIO FIRMA CONSENTIMIENTOS INFORMADOS RECOGIDA DE DATOS CLINICOS Y ANALÍTICOS EN CRD ELECTRONICO (BASALES) RECOGIDA DE DATOS CLÍNICOS Y ANALÍTICOS DE SEGUIMIENTO. RECOGIDA DE DATOS RELACIONADOS CON SOSPECHA DE PROGRESIÓN. Resp. Centro Resp. Centro Resp. Centro Resp. Centro Resp. Centro x x x ANALISIS x x x x ANALISIS x x x x INTERMEDIO INTERMEDIO x x x x x x x x x x x ANALISIS FINAL PRUEBAS PET - TAC CENTRO REF. x x x x x Reference List (1) Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, Landgren O, Blade J, Merlini G, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010 Jun;24(6): (2) Rosinol L, Cibeira MT, Montoto S, Rozman M, Esteve J, Filella X, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: predictors of malignant transformation and recognition of an evolving type characterized by a progressive increase in M protein size. Mayo Clin Proc 2007 Apr;82(4): (3) Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, Katzmann JA, Caporaso NE, Hayes RB, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009 May 28;113(22): (4) Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, Katzmann JA, Caporaso NE, Hayes RB, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009 May 28;113(22): (5) Kyle RA, Buadi F, Rajkumar SV. Management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM). Oncology (Williston Park) 2011 Jun;25(7):

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